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La présente invention est relative à un procédé nouveau et avantageux de préparation d'halogéno-prégnènes de formule
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dans laquelle R1, R2 et R3 représentent de l'hydrogène ou un hydroxyle libre ou estérifié, R4 de l'hydrogène ou un groupe méthyle, X de l'hydrogène, un atome de chlore ou de fluor et Y représente deux atomes d'hydrogène, un groupe oxo ou un atome d'hydrogène et un groupe hydroxyle libre ou estérifié.
Le nouveau procédé est caractérisé par le fait qu'on traite les éthers 3-énoliques ou les 3-cétals de composés de formule
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dans laquelle R1, $2 et R3 représentent de l'hydrogène'ou un groupe hydroxyle libre ou estérifié, R4 de l'hydrogène ou un groupe méthyle, X de l'hydrogène, un atome de chlore ou de fluor, et Y deux atomes d'hydrogène, un groupe oxo ou de l'hydrogène et un hydroxyle libre ou estérifié et qui présentent en position 20 de l'hydrogène et un hydroxyle libre ou estérifié ou un groupe oxo libre ou cétalisé par des agents de chloration, qu'on transforme en groupes oxo les grou- pes oxo oétalisés en position 3 et/ou 20 ou des hydroxyles en 20, qu'on isomérise les #4-3-oxo-6ss-chloro-composés en combinaisons chlorées #4-3-oxo-6u-chloro- composés,
et qu'on hydrolyse des groupes hydroxyles estérifiés à un stade quel- conque de la réaction ou qu'on estérifié des groupes hydroxyles libres.
Conformément au procédé, on fait réagir les éthers 3-énoliques, no- tamment les éthers énolméthyliques et énoléthyliques des substances de départ sur de l'acide hypochloreux et notamment sur des agents pouvant libérer au cours de la réaction de l'acide hypochlôreux, tels par exemple des N-chloramides, des N-chlorimides ou des N-chloro-sulfonamides, des hypochlorites de métaux alcalins ou alcalino-terreux, ainsi que le iodosodichlorure de phényle. C'est ainsi, qu'on peut, par exemple, opérer avec le N-chlorosuccinimide ou le N-chloracétamide dans un solvant approprié tel l'acétone, le dioxane, etc. en présence d'acétate de so- dium et d'acide acétique glacial.
Les 3-cétals, par exemple les 3-éthylène-cétals sont amenés à réagir sur du chlore ou du iodosodichlorure de phényle, par exemple dans un hydrocarbure halogéné comme le tétrachlorure de carbone, ou le diméthylformamide, éventuelle- ment en présence d'un catalyseur comme le trichlorure d'antimpine. Les 5,6-dich- loro-3-cétals qui se forment alors comme produits intermédiaires sont, par trai- tement par de l'acide chlorhydrique, transformés en les # 4-3-oxo-6a-chloro- composés.
Pour l'isomérisation en 4-3-oxo-6u-chloro-composés des # 4-3- oxo-6ss-chloro-composés obtenus, on utilise des agents acides, par exemple des acides inorganiques ou organiques, en premier lieu de l'acide chlorhydrique dans de l'acide acétique glacial.
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Les 3-oxo-6a-ehloro-prégnênes obtenus comportant des hydroxyles estérifiés, par exemple en position 17 et/ou 21, peuvent être hydrolysés en hy- droxy-composés libres suivant des procédés connus, par exemple à l'aide d'alcoo- lates, d'hydroxydes ou de carbonates de métaux alcalins. De façon analogue, les dérivés éventuels formés en tant que produits intermédiaires et comportant un hydroxyle estérifié en position 20, peuvent être transformés en 20-hydroxy-com- posés.
La deshydrogénation éventuellement nécessaire des groupes 20-hydroxy en groupes 20-oxo a lieu d'une manière connue, par exemple par oxydation avec du tri- oxyde de chrome dans de l'acide acétique glacial ou de la pyridine. Si un groupe- ment 20-cétalique éventuellement présent n'était pas, dans les conditions indi- quées ci-dessus, scindé en groupe 20-oxo, ce résultat peut être obtenu ultérieu- rement par exemple par traitement par un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide p-toluène sulfonique.
Pour l'estérification des hydroxyles, par exemple en position 17 et/ ou 21, on fait réagir d'une manière usuelle sur des halogénures d'acide ou des anhydrides d'acide, avantageusement en présence de bases organiques tertiaires comme la pyridine, ou en présence de catalyseurs acides, par exemple d'acide p- toluène-sulfonique.
Les dérivés d'acide indiqués dérivent d'acides carboxyliques,
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thiocarboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycli ques, aromatiques, arali= phatiques ou hétérocycliques, par exemple des acides formique, acétique, propio- nique, des acides butyriques, d'acides valérianiques comme l'acide n-valérianique,
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ou de l'acide triméthylaoétique, des acides caproiques, comme l'acide (3-trimêt3gl- propionique, des acides oenanthique , caprylique, pélargonique, caprique, des acides undécyldques-., par exemple l'acide undécylénique proprement dit, des aci- des laurique, myristique, palmitique ou stéarique, par exemple de l'acide oléi- que, des acides cyclopentyl-cyclohexyl- ou phényl-acétiques ou--propioniques, de l'acide benzoïque, de phénoxy-alcane-oiques, comme l'acide phénoxy-acétique, l'a- cide p-chloro-phénoxy-acét-ique, l'acide 2,
Q.-dichloro-phênog acêtique, l'acide 4-tertio-butyl-phénoxy-acétique, l'acide 3-phénoxy-propionique, l'acide 4-phénoxy- butyrique, des acides furane-2-carboxylique, 5-tertio-butyl-furane-2-carboxyli- que, 5-bromo-furane-2-carboxylique,, de l'acide niootinique, ainsi que d'acides dicarboxyliques comme les acides oxalique, succinique, ou glutarique, d'acides
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carboxyliques substitués comme les acides (3-cétocarbogyliques, par exemple des acides acétylacétique, propionylacétique, butyrylacétique ou caprinoylacétique, d'acides aminés, etc...
Les éthers-3-énoliques et les 3-oétals utilisés comme substances de départ sont connus ou peuvent être préparés suivant des méthodes connues à partir des -3-oxo-composés correspondants.
Les produits du procédé se caractérisent par une activité biologique élevée dans le test glucogénique du foie ou dans le test-granulométrique. A l'en- contre de nombreux cortico-stéroidesnon chlorés en position 6 a, les 6a-chloro- cortico-stéroides ne présentent pas, ou seulement dans une très faible mesure, l'effet secondaire de rétention du sodium.
Le procédé faisant l'objet de la présente invention embrasse égale- ment les formes d'exécution dans lesquelles on n'effectue qu'une partie des me- sures du présent procédé ou dans les quelles on part d'un produit intermédiaire obtenu à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limita- tifs qui suivent dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centi- grades .
Exemple 1.
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On refoidit à 0 une suspension de 500 mg du 21-acétate deÂ3,5-3- éthoxy-grégnadiène-l7cx,21-diol-1120-dione dans un mélange de 10 em d'acétone, de 2 cm3 d'eau et de 200 mg d'acétate de sodium, et ajoute alors 190 mg (1,2 mol;
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de N-chloro-succinimide dans 0,2 em3 d'acide acétique. Après avoir agité pendant une heure, on verse dans de l'eau, essore, lave le résidu avec de l'eau et le re- cristallise dans de l'éther. Le 21-acétate de 6fi-ahloro-aortisone (300 mg) ainsi obtenu fond à 169-171 ; fcj T) = + 107 (dans le chloforme); absorption en ul- tra-violet : ma 236-8 bzz, log z:.. 4,13.
On met un gramme du produit ainsi obtenu en suspension dans 10 cm3 de méthanol absolu, refroidit à 0 et mélange en atmosphère d'azote avec une so- lution de 60 mg de sodium dans 5 cm3 de méthanol. On agite le mélange pendant une heure à 0 sous atmosphère d'azote et on le verse dans une solution saturée de chlorure de sodium'renfermant 0,3 cm3 d'acide acétique glacial= Le précipité est filtré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans un mélange d'acétone et
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d'hexane, ce qui fait qu'on obtient la 6(3-chlorocortisoneo
La substance de départ utilisée dans l'exemple ci-dessus peut, par exemple, être obtenue comme suit :
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Une suspension de 1,8 g de 21-acétate de cortisone dans 2 om3 d;'ortho- formiate d'éthyle,-0,1 em3 d'éthanol absolu'et 10 cm3 de dioxane absolu est mé- langée avec 0,5 cm3 de dioxane contenant 0,025 cm d'acide sulfurique concentré et agitée énergiquement pendant 5 minutes, ce qui fait qu'on obtient une solution homogène. On laisse reposer cette dernière pendant 20 minutes à 25 , y ajoute ensuite 1 cm de pyridine et évapore la solution sous vide. Le résidu sirupeux cristallise après addition de méthanol renfermant un peu d'eau.
Par cristallisa- tion dans le méthanol renfermant peu de pyridine, on obtient à l'état pur le 21-
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acétate de la 3,5¯3-éthoxy-prégnadiène-17a,21-diol-11,20-dioneo D'une manière analogue, on obtient, en partant du 21-acétate de 9aahloro-aontisone et du 21'-acétate de ga-fluoro-cortisone, les éthers 3-énoliques correspondants.
Si l'on remplace dans ce cas l'ortho-formiate d'éthyle par l'ortho- formiate de propyle, on obtient alors les éthers 3-propyl-énoliques correspon- dantso
Exemple 2.
Suivant les indications données dans l'exemple 1, on transforme 500
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mg du 2 acétate de la l, 3 5-3-éthogy-prêgnadiène-17ct' 21-diol-119 20-dione en , ''-3-ethoxy-pregnadiène-17cc 21-diol-11 20-dione qui, par traitement avec du N-chloro-succinimide, fournit la 6p-chloro-cortisone décrite dans l'exemple 10
Exemple 3.
D'une manière analogue aux indications données dans l'exemple 1, on
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obtient en partant des 21-acétates e la ' -3-êthogy-prégnadiène-9ot chloro- 17a,21-diol-11,20-dione et de la ' 5-3-éthogy-prégnad.3.ène-9a,-fluoro-'17a, 2i-diol- 11,20-dione, les 21-acétates et les 21-hydroxy-composés de la. 63 9a dichloro- cortisone et de la 6(3-cloro-9a.-fluoro-cortisone.
Dans les exemples ci-dessus, on peut, à la place de léther 3-éthyl- énolique, partir d'un autre éther 3-alcoyl-énolique, et remplacer le N-chloro-
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suocinimide par du N-chloracétamide.
Exemple 4.
On laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante un mé-
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lange de 500 mg de 6p-ohloro-cortisone, de 5 cm3 de pyridine et de 0,5 om3 d'an- hyd:ride propionique, dilue ensuite avec de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec une solution à 5% de carbonate de sodium et à nouveau à l'eau, sèche sur du sulfate de sodium et éva- pore. Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, le résidu
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fournit le 21-propionate de la 6fl-ahloro-aortisoneo Si l'on remplace, dans l'exemple ci-dessus, l'anhydride propionique
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par un autre anhydride, par exemple par un anhydride d'un acide comportant de 3 à 12 atomes de carbone, on obtient alors les 21-esters correspondants de la
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6(-chloro-cortisone.
On prépare d'une manière analogue les 21-esters de la 6p, 9a.-dichloro-cortisone et de la 6j3-ohloro-9a-fluoro-oortisone.
Exemple 5*
A une température inférieure à 18 , on fait passer lentement un cou- rant de gaz chlorhydrique sec dans une solution d'un gramme du 21-acétate de 6p- chloro-cortisone dans 50 cm3 d'acide acétique glacial. Après deux heures, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau, essore, lave le précipité à l'eau, le sèche et le cristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane, ce qui fait qu'on'ob- tient le 21-acétate de la 6a-chloro-cortisone.
D'une manière analogue, on transforme par is omérisation les 21-acéta-
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tes de la 6p,9a-àiahloro-aortisone et de la 6p-chloro-9a-fluoro-cortisone en les 6a chloro-composés correspondants.
Exemple 6.
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On dissout 2,5 g de d 5-320-bis-éthylènedioy-prégnène-11(3'17c21- triol dans 50 cm3 de chloroforme contenant 20 mg de trichlorure d'antimoine, re- froidit la solution à -20 et ajoute goutte à goutte à cette température une so- lution de chlore dans le chloroforme jusqu'à ce que la solution conserve sa co- loration. Le mélange réactionnel est lavé successivement avec une solution à 5% de carbonate de sodium avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec de l'eau, puis évaporé à sec. La cristallisation du résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle
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et du méthanol fournit le 5a,6j3-dichloro-3,20-bis-éthylène-dioxy-prégnane-11p, 17a-21-triol.
On mélange une solution de 2 g de ce composé dans 350 cm3 d'éthanol avec 50 cm3 d'acide sulfurique à 8% en volume et fait bouillir pendant 40 minutes au bain de vapeur. Après refroidissement, on neutralise le mélange avec du bi- carbonate de sodium solide, filtre et évapore sous vide. Le résidu est extrait à l'acétate d'éthyle, l'acétate d'éthyle est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé à sec sous vide. La cristallisation dans un mélange d'acé-
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tone et d'hexane fournit la 5c,t6i-dichloro-prégnane-1 i(3' l7ai 21-triol-3920-dione.
On dissout 2 g de ce composé dans 50 cm3 d'acétone anhydre, ajoute de l'acétate de potassium fraîchement deshydraté et fait bouillir pendant une heure. La solution est ensuite filtrée, la majeure partie de l'acétone est éva- porée sous vide et le résidu est dilué à l'eau et extrait avec de l'acétate d'é- thyleo L'extrait est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé sous vide. Après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, le résidu
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fournit la 6(3-chloro-hydro-cortisone.
-On dissout 1 g de 63-ahloro-hydro-oortisone dans 10 cm3 de pyridine, ajoute 1 cm d'anhydride acétique et laisse reposer pendant une nuit à la tempé- rature ambiante. On verse ensuite le mélange dans de l'eau, chauffe une demi- heure au bain de vapeur, refroidit, sépare le précipité par filtration, le lave à l'eau et le sèche. Par cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane,
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on obtient le 21-acétate de la 6(3-chloro-hydro-cortisone.
On fait passer lentement, à une température inférieure à 18 , un courant de gaz chlorhydrique sec dans une solution de 500 mg de 21-acétate de
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6µ-ohloio-hydro-coitisone dans 20 cmj d'acide acétique glacial. Après deux heures,. on verse la solution réactionnelle dans de l'eau, sépare le précipité par esso- rage, le lave à l'eau et le cristallise après séchage dans un mélange d'acétone
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et d'hexane, ce qui fait qu'on obtient le 21-acétate de la 6a-chloro-hydrocor- tisone.
Exem-ple 7.
D'une manière analogue aux indications données dans l'exemple 6, on
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obtient, en partant du !, 5-9a-fluoro-3,20-bis-éthylène-dioxy-prëgnène-11(317a,21- triol, le 21-acétate de la 6a-chloro-9a.-fluoro-hydrocortïsone en passant par les stades intermédiaires que constituent le 5a,6fi-dichloro-9a-fluoro-3,20-bis-éthyl- ène-dioxy-prégnane-11(3,17a,21-triol, la 5a,6i-dichloro-9a-fluoro-prégnane-11i9 17a,21-triol-3,20-dione, la 6fi-chloro-9a-fluoro-hydrocortisone et son 21-acétate.
Exemple 8.
La 6fi-chloro-hydrocortisone et la 6fi-chloro-9a-fluoro-hydrocortisone peuvent, suivant les indications de l'exemple 4, être transformées en leurs 21- esters, par exemple en les 21-propionates et les esters d'acides comportant de 3 à 12 atomes de carbone.
Exemple 9.
On refroidit à 0 un mélange de 2 g du 21-acétate de la 3,5-3- éthoxyprégnadiène-17a,21-diol-20-one, de 40 cm3 d'acétone, de 8 cm3 d'eau et de 800 mg d'acétate de sodium, le traite d'abord par 800 mg de N-chloro-sucoinimide, puis par 0,8 cm3 d'acide acétique glacial. On agite le mélange pendant une heure à 0 , le verse dans de l'eau, sépare le précipité par essorage, le sèche et le cristallise dans l'éther, ce qui fait qu'on obtient le 21-aoétate de la 4-6ss-
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chloro-prégnène-17ae2l-diol-3,20-dione qui, après une autre cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à 193-194 ; [41, D = + 41,13 (dans le chloroforme; m: : 240 me, log : 4,15.
A la place du 3-éthoxy-dérivé, on peut également utiliser comme sub- stance de départ un autre 3-alcoxy-dérivé, par exemple le 3-méthoxy-dérivé, et
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faire réagir celui-ci sur du N-chloracétamide à la place de N-chlorosuccînimide.
Suivant les indications de l'exemple 5, le 21-acétate de '-6(3- chloro-prégnène-17a, 21-diol-3,20-dione peut être, à l'aide d'acide chlorhydrique, isomérisé en 21-acétate de ,a4-6 chloro-prégnène-l7CC,21-diol-3,20-dione qui, après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à 185-186 ; foj -n = + 99,5 (dans le chloroforme): )\max: 238 mali, log :4,17<.
L'hydrolyse du 21-acétate ci-dessus à l'aide de méthylate de sodium
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suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 fournit à l'état libre lazy4-6a-chlo= ro-prégnène-17ay21-diol-3,20-dione ou la -6p-chloro-prégnëne-17o.,21-diol-3,20- dione.
Suivant les indications de l'exemple 4, on obtient, en partant des
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21-ols ci-dessus les 21-esters de la64-6a-chloro-prégnène-17a,21-diol-3,20-dione et de la 4-6-chloro-prégnène-17a,21-diol-3,20-dione, par exemple les 21-acé- tates, les 21-propionates ou les 21-esters d'acides comportant de 4 à 12 atomes de carbone.
Exemple 10.
On refroidit à 0 une suspension d'un gramme du 21-acétate de' la 11 5- 3-éthylène-dioxy-prégnène-17a,21-diol-11,20-dione dans 5 cm de diméthylformamide, ajoute 650 mg de dichlorure de iodoso-phényle, agite pendant une heure 0 et verse alors dans de l'eau glacée contenant un cm3 de pyridine. Le produit réacti-
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onnel est extrait au chlorure de méthyjàje, l'extrait est lavé à l'eau, puis éva- poré sous vide à la température ambiante. Le résidu est traité par 10 cm3 d'eau et 10 cm 3 d'hexane; la partie solidifiée est essorée et séchée. Le produit obte-
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nu est constitué par le 21-acétate de la 5oc,6(3-dichloro-3-éthylène-dioxy-prégnane- 17a,21-diol-11,20-dione qu'on peut purifier par cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane.
On met un gramme du composé ci-dessus en suspension dans 15 cm3 d'a- cide acétique glacial et fait passer, à une température inférieure à 18 , pendant 2 heures, un courant de gaz chlorhydrique sec. On verse ensuite dans de l'eau glacée contenant 2 g d'acétate de sodium, essore, lave le précipité et le cris- tallise après séchage, ce qui fait qu'on obtient le 21-acétate de la 6a-chloro-
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cortisone.
Exemple 11.
On refroidit à 0 une suspension de 300 mg de la substance de départ de l'exemple 10 dans 5 cm3 de diméthyl-formamide et ajoute 0,8 cm3 d'une solution de chlore dans le tétrachlorure de carbone (0,062 g de chlore par cm3), agite une heure à 0 puis ajoute alors 20 cm3 d'eaucontenant quelques gouttes de pyri- dine. On extrait le produit réactionnel.au chlorure de méthylène, lave l'extrait à l'eau et évapore sous vide à la température ambiante. Après traitement avec un mélange d'acide chlorhydrique et d'acide acétique glacial et cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, le résidu fournit le 21-acétate de la 6a-chlo- ro-cortisone.
Exemple 12.
Suivant les indications données dans les exemples 10 et 11, on peut, en passant par les produits intermédiaires correspondants, transformer les 21-
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acétates de 1a Ô -9a-ohloro- et de la à -90E-fluoro-3-éthylèneàioxy-prégnène- 17a,21-dïol-1120-dione en les 21-acétates de 6a.,9a-diohloro-oortisone et de la 6a-ohloro-9a-fluoro-oortisone.
Exemple 13.
Si on part dans les exemples 10 et 11, à la place de la substance de départ utilisée dans ces exemples, du 21-acétate de la ' -3-éthoxy-prégnadi- ène-17a,21-diol-11,20-dione, on obtient alors comme produit réactionnel un mélan-
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ge des 21-acétates de la 6a- et de la 6p-chloro-cortisone, mélange, qui, par trai- tement avec du gaz chlorhydrique, donne le 21-acétate de la 6c1.-chloro-cortisone.
D'une manière analogue, en partant des 21-acétates de la A 3,5-9a- chloro-3-éthogy-prégnadiène-17c 2ldiol-11 20-dione et de la L 3 5-9a fluoro-3- êthoxy-prégnadiëne-17a21-diol-320-dione on obtient comme substances finales les 21-acétates de la 6a9a dïchloro-cort3.sone et de la 6a-chloro-9c fluoro-cor- tisone ou les 6i-chloro.-composés correspondants.
Exemple 14.
Une3suspension de 6 g de 21-acétate de 2a-méthyl-cortisone dans un mélange de 7 cm3 d'ortho-formiate d'éthyle, de 0,4 cm3 d'éthanol absolu et de 30 cm- de dioxane absolu est traitée par 0,5 cm3 de dioxane contenant 0,075 cm d'acide sulfurique concentré ; agite vigoureusement le mélange pendant 5 minu-
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tes et on le laisse reposer pendant 20 minutes à 2 i ^ - - . , ¯ .-"'h+ On ajoute ensuite 3 cm 3 de pyridine et évapore à sec sous vide.
Le résidu cristallise après addition de 5 cm de méthanol renfermant quelques gouttes d'eau. Par recristallisation dans du méthanol renfermant peu de pyridine,
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on obtient le 21-acétate de 1a -3'S¯2a.-mêthi-3-éthogy prégnadiène-17a21-diol- 11 20-di one .
A 5 g d'éther énolique ci-dessus, on ajoute 100 cm3 d'acétone, 20 cm3 d'eau et 2 g d'acétate de sodium, refroidit à 0 et traite par 1,8 g de N- chloro-succinimide et 2 cm3 d'acide acétique glacial. Après avoir agité pendant une heure à 0 , on verse dans de l'eau, essore le précipité, le lave à l'eau, le sèche et cristallise dans de l'éther, ce qui fait qu'on obtient le 21-acétate
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de la 2a-méthyl-6p-chloio-oortisoneo
A une température inférieure à 18 , on fait passer lentement un cou- rant de gaz chlorhydrique sec dans une solution de 3 g du composé ci-dessus dans 150 cm3 d'acide acétique glacial.
Au bout de deux heures, on verse dans de l'eau, filtre, lave le résidu à l'eau, et le cristallise dans un mélange d'acétone et
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d'hexane, ce qui fait qu'on obtient le 21-acétate de la 2cc-méthyl-6a chloro-eor- tisone.
D'une manière analogue et en passant par le 21-acétate de la # 3,5
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9cx-fluoro-2cc-méthrl-3-éthozy-prégnadiène-l7oc' 21-diol-11 20-dione on transforme le 21-acétate de la 9a-fluoro-2a-méthyl-cortisone en les 21-acétates de la 6a- et de la 6(3-chloro-2a.-méthyl-9a-fluoro-cortisone.
Exemple 15.
3 A un gramme de 21-acétate de 6a-chloro-2a-méthyl-cortisone, on ajoute
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10 cm de méthanol absolu, refroidit à 0 , et ajoute goutte à goutte, squà-atmosphèr d'azote, une solution froide de 70 mg de sodium dans 50 cm 3 de méthanol absolu, et agite pendant une demi-heure. On verse alors le tout dans une solution saturée froide de chlorure de sodium contenant 0,5 cm3 d'acide acétique glacial. Le pré- cipité est filtrée, lavé à l'eau, séché et cristallisé dans un mélange d'acétone
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et d'hexane, ce qui fait qu'on obtient la 6a-chloro-2a-méthyl-cortisoneo
D'une manière analogue, on peut par hydrolyse transformer les 21-acé- tates de la 6a- et de la 6p-chloro-2a-méthyl-9a-fluoro-cortisone en les 21-hydro- xy-composés correspondants.
Exemple 16.
D'une manière analogue aux indications données dans les exemples 14 et 15, le 21-acétate de la 3,5-2a-méthyl-3- éthoxy-prégnadiène-17a,21-diol-
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3,20-dione obtenu à partir du 21-acétate de la 4 2a-méthyl-prégnène-l7ct21- diol-3,20-dione est transformé en les 21-acétates de la à 4-6p-chloro-2a-méthyl- prégnène-17ü,9 21-diol-39 20-dione et de la A °-6Q-chloro-2cc-méthyl-prégnène-17ü' 21-diol-3,20-dione, en les 21-hydroxy-composés correspondants et en les 21-esters de la 4 6(3-chloro-2a mëthyl-prégnène-17ü 21-diol-3' 20-dione et de la - - 6a-chloro-2a-méthyl-prégnène-17a,21-diol-3,20-dione.
Exemple 17.
A une solution de 5 g du 21-acétate de désoxy-corticostérone dans 35 cm3 de dioxane absolu et 5 cm3 d'ortho-formiate d'éthyle, on ajoute 150 mg
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d'acide p-toluène-sulonique et agite pendant 35 minutes à la température ambi- ante. On ajoute ensuite 5 cm de pyridine et la quantité d'eau nécessaire pour obtenir la précipitation du produit réactionnel.
Le précipité est séparé par es- sorage, lavé à l'eau, séché et-.recristallisé dans le méthanol, ce qui fait qu'on obtient le 21-acétate de la # 3, -3-éthoxy-prégnadiène-21-ol-20-one qui fond à
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136-138 ; la] D = 0 (dans le chloroforme); A Max: 240 - 242 mu, 10g:4,33o
On agite pendant une heure à 0-5 , un mélange de 4 g de l'éther éno- lique ci-dessus, de 125 cm3 d'acétone, de 16 cm 3 d'eau, de 1,6 g d'acétate de sodium, de 1,9 g de N-chloro-succinimide et de 1,6 cm3 d'acide acétique glacial, puis verse alors le tout dans de l'eau.
Le précipité est essoré, lavé à l'eau, séché et cristallisé dans
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l'acétone, ce qui fait qu'on obtient le 21-acétate de la 6i-chloro-désoxrcorticostérone fondant à 164-166 ; la] D = + 65 (dans le chloroforme); 240 mu, log # 4,18. Par traitement au gaz chlorhydrique dans de l'acide acétique glacial suivant les exemples précédents, on obtient à partir de ce composé le 21acétate de la 6a-ohloro-désoxycorticostérone qui fond vers 162-164 ; (a) D =
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+ 127 (dans le chloroforme); : 236 m11, r log t.. :4,19.
Si l'on part d'un autre 21-ester, par exemple du 21-benzoate ou du 21-oenanthate de désoxycorticostérone, on obtient les 21-esters de 6a- et de 6p- chloro-désoxycorticostérone correspondants.
A partir des 21-esters ci-dessus, on obtient par hydrolyse suivant les indications de l'exemple 1 la 6a- et la 6p-chloro-désoxycorticostérone qui peuvent à leur tour être estérifiées en position 21.
Exemple 18.
On refroidit à une température de 0-5 un mélange de 5 g de l'éther 3-éthyl-énolique de la progestérone, obtenu en mélangeant de la-progestérone avec
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de l'ortho-formiate d'éthyle de l'acide p-toluène-sulfonique en solution dioxa- nique, de 2 g d'acétate anhydre de sodium, de 100 cm3 d'acétone et de 20 cm3 d'eau, y ajoute 3,9 . g de N-chloro-succinimide et 20 cm 3 d'acide acétique glacial puis agite le mélange pendant une demi-heure à 0-5 . On dilue alors avec 250 cm3 d'eau et laisse reposer pendant une nuit en glacière.
Le précipité est séparé par esso- rage, lavé à l'eau, séché sous vide et cristallisé dans de l'acétone, ce qui fait
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qu'on obtient la 63-chloro-progestérone d'un point de fusion de 185-1870-
Dans une suspension de 3 g de 6p-chloro-progestérone dans 50 cm3 d'acide acétique glacial, on fait passer, à une température comprise entre 10 et 15 , un lent courant de gaz chlorhydrique. Au bout d'une heure, on verse le mé- lange dans de l'eau, sépare le précipité par essorage, le lave à l'eau, le sèche et le cristallise dans l'éther, ce qui fait qu'on obtient la 6a-chloro-progesté- rone qui fond à 130-132 ; (a)D = + 130 (dans le chloroforme); #max : 236-238 mu, log #4,19.
Exemple 19.
Si l'éther 3-éthylénolique de la 17a-acétoxy-progestérone, obtenu à partir de la 17a-acétoxy-progestérone d'après les indications des exemples pré- cédents, est amené à réagir sur du N-chloro-succinimide suivant le procédé décrit
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dans l'exemple 18, on obtient alors la 6p-chloro-17a-aoétoxy-progestérone qui, après cristallisation dans l'acétone, fond à 220-222 ; (a) D = + 11 (dans le chloroforme); ..{ : 240 mu; log # :4,20. Par traitement avec un mélange d'acide chlorhydrique et d'acide acétique glacial, ce composé est isomérisé en 6a-
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chloro-17a-acétbxy-progestérone, qui, après cristallisation dans un mélange d'a- cétone et d'hexane, f ond à 180-181 ; (a) D = + 37 (dans le chloroforme); 3 236 mu, log : 4,20.
Si l'on part d'autres 17a-esters, on obtient alors les 17a-esters
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correspondants de la 6 - et de la 6(3-chloro-17a-hydroxy-progestéroneo
Exemple 20.
On refroidit à 0 un mélange de 4 g du 21-acétate de la 3,5-9a-
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fluoio-3-éthoxy-prégnaàiène-11 @,1 7a, 21-triol-20-one, de 2,1 g d'acétate anhydre de sodium et de 120 cm3 d'acétone, puis ajoute 3,7 g de N-chloro-succinimide et 2 cm3 d'acide acétique glacial. On agite le mélange pendant 3 heures à 0-5 et on y ajoute ensuite de l'eau glacée. Après avoir laissé reposer pendant une nuit à 0 environ, on essore, lave à l'eau, évapore sous vide et recristallise dans un mélange d'éther et d'acétons renfermant peu de pyridine, ce qui fait qu'on ob-
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tient le 21-acétate de la 6(3-chloro-9oc-fluoro-hydrocortisone: m: 238 mon, log :4 17; [eT D = + 40 (dans le chloroforme) .
A un mélange de 33g du composé ci-dessus et de 120 cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute 4 cm d'acide chlorhydrique concentré, laisse reposer le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, dilue à l'eau et sépare le précipité par essorage, le sèche et le cristallise dans un mélange d'acétone
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et d'hexane, ce qui fait qu'on obtient le 21-acétate de la 6a-chloro-9a.-fluorohydrooortisone, max : 235 my.; log ° 12; [a] D = + 92 (dans le ch10r- forme).
3,5 D'une manière analogue, on obtient en partant du 21-acétate de la
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' S-oc-chloro-3-éthoxy-prégnatüène-11 i 17a 21-triol-20-one le 21-acétate de la 6(39cx-dichloro-.ydxocortisone et de la 6a9ct-dichloro-hydrocortisoneo
A la place des 3-éthoxy-dérivés ci-dessus, on peut également utiliser comme substances de départ d'autres 3-alcoxy-dérivés, comme le 3-propoxy-dérivé.
On peut remplacer le N-chloro-succinimide par le N-chloracétamide ou un hypochlorite d'un métal alcalin ou alcalino-terreux.
La substance de départ de cet exemple peut, par exemple, être prépa- rée comme suit:
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On agite pendant 35 minutes un mélange de 5 g de 21-acétate de 9a- fluoro-hydrocortisone, de 35 cm de dioxane, de 5 cm 3 d'orthoformiate d'éthyle et de 150 mg d'acide p-toluène-sulfonique, puis ajoute alors 5 cm3 de pyridine et suffisamment d'eau pour que le produit réactionnel soit complètement précipité.
Le précipité est séparé par essorage, lavé à l'eau et-recristallisé dans le méthanol, ce qui fait qu'on obtient le 21-acétate de la -9a-fluoro-3-éthoxy-prég- nadiènen-11ss, 17a, 21-triol-20-one, d'un point de fusion de 158-162 , #max : 240 mu, log #:4,31.
Exemple 21.
On refroidit à 0 un mélange de 4 g du 16,17-diacétate de 6 395¯3- éthoxy-prégnadiène-16a,1èa-diol-20-one, de 2,1 g d'acétate anhydre de sodium et de 120 cm3 d'acétone, ajoute ensuite 3,7 g de N-chloro-succinimide et 2 cm3 d'acide acétique glacial, puis poursuit le traitement comme indiqué dans l'exemple 20, ce qui fait qu'on obtient le 16,17-diacétate de la # -6ss-chloro-prégnène- 16a,17a-diol-3,20-dione,, qu'on peut, à l'aide d'acide chlorhydrique, isomériser en 16,17-diaoétate de la -6a-chloro-prégnène-16a,17a-diol-3,20-dioneo D'une manière analogue, en partant du 16,17,21-triacétate de la #3,5-3-éthoxy-prégnadiène-16a, 17a,21-triol-20-one, on obtient le 16,17,21-triacétate de la #4-6ss- et de la #4-6a-chloro-prégnène-16a, 17a,21-triol-3,20- dione.
A la place des 16,17-diacétates ci-dessus et des 16,17,21-triacéta- tes, on peut également partir de 16,17-diesters ou de 16,17,21-triesters supé- rieurs, ce qui fait qu'on obtient les 16,17-diesters et 16;17,21-triesters cor- respondants, des substances finales ci-dessus.
Exemple 22.
On agite pendant 18 heures à la température ambiante un mélange d 2 g de 21-acétate d'hydro-cortisone, de 12 cm3 de dioxane absolu et de 4,8 cm3 d'anhydride trifluoracétique et le verse ensuite dans de l'eau glacée. Le pro- duit réactionnel est extrait avec 4 portions de chlorure de méthylène, l'extrait est lavé à l'eau jusqu'à neutralité, séché sur du sulfate de sodium et évaporé sous video En traitant le résidu avec de l'éther, on obtient à l'état brut le 11-trifluoraoétate-21-acétate d'hydrocortisone qui, après chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium et cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à 206-207 , (a) D = + 165,7 (dans le chloroforme); #max : 238-240 mu, log #4,17.
On agite à la température ambiante un mélange de 2 g du diester cidessus, de 24 cm de dioxane absolu, de 2 cm 3 d'ortho-formiate d'éthyle et de 80 mg d'acide p-toluène-sulfonique jusqu'à ce que tout soit passé en solution, puis laisse reposer encore pendant une demi-heure. On verse ensuite dans de l'eau, refroidit et extrait au chlorure de méthylène. L'extrait est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé sous vide. Le résidu huileux est con-, stitué par le 11-trifluoracétate-21-acétate de la # -3-éthoxy-prégnadiène-11ss, 17a,21-triol-20-one, (a) D = + 0 (dans le chloroforme); # max : 240-242 mu, log 4,15- Le produit peu être purifié par cristallisation mx dans un mélange d'acétone et d'hexane, mais peut également être utilisé sans purification pour le stade suivant.
On mélange le produit brut obtenu ci-dessus avec 68 cm3 d'acétone, 0,9 g d'acétate anhydre de sodium, 9 cm3 d'eau et 1,42 g de N-chloro-sucoinimide, puis traite le tout par 0,9 cm3 d'acide acétique glacial. On agite le mélange pendant une demi-heure à 0 , ajoute alors une solution de chlorure de sodium et on agite encore pendant une demi-heure à 0 . Le produit réactionnel est ex- trait au chlorure de méthylène, l'extrait est lavé avec une solution de carbona- te de sodium et à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé sous vide.
Le résidu huileux est constitué par le 11-trifluoracétate-21-acétate de 6a- chlo-
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ro-hydrocortisone qui peut être purifié par cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane.
On traite à 0 un gramme de l'ester ci-dessus par 10 cm3 de méthanol contenant 100 mg d'hydroxyde de potassium, puis agite pendant 2 heures sous at- mosphère d'azote. On neutralise ensuite à l'acide acétique glacial, dilue à l'eau jusqu'à ce que le produit réactionnel ait complètement précipité, essore, lave le résidu à l'eau, le sèche et le recristallise dans du chlorure de méthylène, ce qui fait qu'on obtient la 6a-chloro-hydrocortisone.
REVENDICATIONS.
Un procédé de préparation de nouveaux halogéno-prégnènes, caractérisé par le fait qu'on traite .par. un agent de chloration des éthers 3-énoliques ou des 3-cétals de composés répondant à la formule
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@ dans laquelle R1, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un hydroxyle li- bre ou estérifié, R de l'hydrogène ou un groupe méthyle, X de l'hydrogène, un atome de chlore ou de fluor, Y deux atomes d'hydrogène, un groupe oxo ou de l'hy- drogène et un hydroxyle libre ou estérifié, et présentant en position 20 de l'hy- drogène et un hydroxyle libre ou estérifié, ou un groupe oxo libre ou cétalisé, qu'on transforme en groupes oxo des groupes oxo cétalisés en position 3 et/ou 20 ou des groupes 20-hydroxy,
que l'on isomèrise les A 4-3-oxo-6p-chloro-composés obtenus en # 4-3-oxo-6a-chloro-composes et que l'on hydrolyse des hydroxyles estérifiés à un stade quelconque de la réaction ou qu'on estérifié des hydroxyles libres.
Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points sui- vants:
1) On effectue la chloration à l'aide de N-ohlorc-sucoinimide ou de N-chlor oacétamide.
2) On effectue la chloration à l'aide de chlore ou de iodosodichlo- rure de phényle.
3) On effectue l'isomérisation des 4-3-oxo-6ss-chloro-prégnènes en #4-3-oxo-6a-chloro-préguènens à l'aide d'un acide fort, par exemple avec de l'a- cide chlorhydrique.
4) On n'efectue qu'une partie des mesures du procédé ci-dessus, ou bien l'on part d'un produit intermédiaire obtenu à un stade quelconque du procé- dé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé
5) On utilise comme substance de départ un éther 3-énolique de l'a- cétate de cortisone.
6) On utilise comme substance de départ un.éther 3-énolique de l'a- cétate de 9a-chloro-cortisone.
7) On utilise comme substance de départ un éther 3-énolique de l'a- cétate de 9a-fluoro-cortisone.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.