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Publication number: BE565893A
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Description


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   La présente invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques à savoir les pipéridines substituées représentées par la formule générale plane suivante : 
 EMI1.1 
 dans laquelle R1 représente un radical alcoyle inférieur ou un radical   aralcoyle,   R2' R'2' R6' R'6 représentent chacun un radical alcoyle inférieur, R3 et R5 représentent chacun un atome -d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R4 représente un. 

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 atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou un radical aralcoyle, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides et leurs sels quaternaires. Par "radical   alcoyle   inférieur" il faut entendre un radical alcoyle ne contenant pas plus de quatre atomes de carbone. 



   Les composés selon la présente invention présentent une activité ganglioplégique importante et ont de ce fait des propriétés qui les rendent extrêmement intéressants pour le traite- ment de l'hypertension. 



   Les composés préférentiels de l'invention sont ceux pour lesquels dans la formule générale précédente R1 représente un radical méthyle, R2' R'2' R6 et R'6 représentent des radicaux méthyle ou éthyle, R3 et   R représentent   des atomes   d'hydrogéné   ou des radicaux méthyle et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieure en particulier, on peut citer la penta- 
 EMI2.1 
 méthyl-1,2,2,6,b pipéridine,l'hexanéthyl-1,2,2,4,b,6 pipéridine et l'éthyl:-4 pentaméthyl-1,2,2,6,,b pipéridine ainsi que leurs sels. Parmi ces composés c5est la pentanéthyl-1,2,2,6,6 pipéridine et ses sels d'addition avec les acides qui sont les plus actifs pour le traitement de l'hypertension. 



   Selon un mode de réalisation de l'invention ces nouveaux composés peuvent être préparés par traitement d'un composé de for- mule générale plane suivante : 
 EMI2.2 
 dans laquelle les différents symboles ont les significations indi- quées ci-dessus, par des méthodes connues d'alcoylation ou   daral-   coylation capables de transformer le radical amino secondaire      NH en le radical NR1 dans lequel R1 a la signification 

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 donnée ci-dessus.

   De telles méthodes comprennent : a) l'emploi d'un agent   d'alcoylation   tel qu'un ester réactif (iodure de méthyle ou paratoluène sulfonate de méthyle) en présence d'un agent de condensation. b) Lorsque R1 représente un radical méthyle la réaction avec l'acide formique et la formaldéhyde. c) Lorsque R1 représente un radical méthyle la conversion du radical NH en le radical NCHO ou le   radical    NCOOC 2 H 5   par des méthodes connues puis la conversion des radicaux NCHO ou 
NCOOC2H5 en le radical NCH3 par des méthodes connues, comme par exemple le traitement avec l'hydrure de lithium-aluminium dans un solvant convenable. d) Lorsque R1 représente un radical alcoyle (autre que méthyle) ou aralcoyle la conversion du   radical.);

   NE   en le radical 
NCRO dans lequel R est tel que   -CH2R   est identique à R1' par des méthodes connues, puis conversion du radical intermédiaire 
NCOR en le radical NCH2R par des méthodes connues. 



   Les composés de formule II peuvent être préparés à partir des composés de formule générale plane 
 EMI3.1 
 dans laquelle les différents symboles ont les significations   donnée   ci-dessus, par des méthodes connues pour la réduction du radical carbonyle C=0 de la pipéridine en le radical méthylène CH2 sans qu'il y ait ouverture du cycle. Par exemple la réduction peut être effectuée à   l'aide   de l'hydrazine- et   d'un   hydroxyde d'un métal alcalin dans un alcool à point d'ébullition élevé ou par transformation préalable du radical carbonyle en le radicalthiocétal,puis 

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 traitement de ce dernier avec un catalyseur d'hydrogénation tel que le nickel Raney pour réduire le radical thiocétal en un radical méthylène.

   De préférence la réduction est effectuée avec de l'hydrate d'hydrazine et de l'hydroxyde de potassium dans le diéthylène gly- col. 



   Les nouveaux composés de fonmule I peuvent également être préparés selon un autre mode de réalisation de l'invention à partir des composés de formule générale plane :' 
 EMI4.1 
 dans laquelle les différents symboles ont les valeurs indiquées ci- dessus par des méthodes connues pour effectuer la réduction d'une double liaison éthylénique, par exemple par l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique tel que le nickel Raney ou un métal noble ou un catalyseur à base d'un sel de métal noble. 



   Les nouveaux composés de formule   I,   dans la formule des- quels R'2= CH3 peuvent également être p réparés, selon un autre mode de réalisation de l'invention, à partir des composés de formule : 
 EMI4.2 
 dans laquelle les différents symboles ont les significations données ci-dessus,par les méthodes connues pour réaliser la fixation d'un radical méthyle sur un atome de carbone éthylénique activé par un radical amino tertiaire adjacent, par exemple par réaction   d'un   sel convenable d'un composé de formule V avec l'iodure de méthyle- 

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 magnésium au sein d'un solvant convenalbe. 



   Les nouveaux composés de formule I dans la formule desquels R2= CH3 peuvent aussi être préparés, selon un autre mode de réalisation de l'invention à partir des composés de formule : 
 EMI5.1 
 dans laquelle les différents symboles ont les significations données ci-dessus, par les méthodes connues.pour réaliser le'remplacement d'un radical   cyano-CN   par un radical méthyle -CH3, par exemple par réaction du dérivé cyano avec l'iodure de méthyle-magnésium dans un 'solvant convenable. 



   Les composés de formule VI sont eux-mêmes préparés par application de méthodes connues, par exemple réaction d'un sel convenable d'un composé de formule V avec un cyanure alcalin dans un solvant convenable. 



   Les nouveaux composés de formule I dans la formule des- quels R4 représente un atome d'hydrogène peuvent enfin être préparés selon un dernier mode de réalisation de l'invention à partir des composés de formule générale : 
 EMI5.2 
 dans laquelle X représente un atome d'halogène et les autres sym- boles ont les significations données ci-dessus, par des méthodes   connues   pour réaliser le remplacement d'un atome d'halogène par un atome d'hydrogène, par exemple par réaction avec le zinc et l'acide acétique. 

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   Par "méthodes connues" il faut entendre toute méthode préalablement utilisée ou décrite dans la littérature   chimique.   



   Lorsqu'on les utilise en thérapeutique, les bases de formule 1 sont employées sous forme de sels d'addition avec les acides ou de sels quaternaires, les anions ou les radicaux desdits sels étant relativement inoffensifs vis-à-vis de   l'organism&   animal aux doses thérapeutiques de sels utilisés, de sorte que les propriétés physiologiques de la base ne sont pas gênées par des effets secondaires de l'anion. Comme exemples de tels sels on peut citer les chlorhydrates,   bromhydrates,   iodhydrates, phosphates, nitrates, sulfates, maléates, fumarates, citrates, tartrates,   méthanesulfonates   et éthanedisulfonates. Actuellement les sels pré- férés sont le tartrate acide et le chlorhydrate. Les sels d'addition avec les acides et les sels quaternaires peuvent être préparés par des méthodes connues. 



   L'invention est illustrée mais non limitée par les exemples suivants : EXEMPLE 1. 



   On ajoute., en dessous de 30 , 30 g de tétraméthyl-   2,2,6,6   pipéridine préparés par la méthode de Léonard et Nommensen   (J.A.C.S.   (1949) 71.   2810)   à 25,2 g d'acide formique à   90%.   On chauffe le mélange à 67-70 C et on ajoute 22,6 g de formaldéhyde à   40%.   On chauffe le mélange à 95-100  pendant encore 17 heures 1/2. 



  On ajoute 145 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et on évapore la solu- , tion sous vide. On recristallise le résidu solide dans la méthyl- éthylcétone et on obtient 26,4 g de chlorhydrate de pentaméthyl-   1,2,2,6,b   pipéridine, fondant à 249-253  (déc.). 



   Par traitement du chlorhydrate ci-dessus avec   l'hydroxyd   de sodium aqueux on obtient la   pentaméthyl-1,2,2,b,b   pipéridine sous forme d'une huile incolore, bouillant à 55-56  sous 7 mm. 



  EXEMPLE   2.-   
692 g de pentaméthy1-1,2,2,6,6 pipéridine préparés comme l'exemple   1,   sont dissous dans une solution de 670 g d'acide 

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 d.tartrique dans   3,15   1 d'eau. On concentre la solution sous vide et on obtient 1361 g d'un solide blanc. On dissout ce solide dans 8,15 1   d'éthanol   pur bouillant, on filtre et on laisse refroidir: on obtient   1242   g de tartrate acide de pentaméthyl-1,2,2,6.6 pipéridine fondant à 162,5-165  sous forme de prismes incolores. 



    EXEMPLE 3.-      On   fait réagir 100 g de phorone avec de la   méthyl-   amine (Orthner, Ann. 456. 251) et ajoute la pentaméthyl-1,2,2,6,6   pipéridone-4   brute non distillée obtenue à 152 cm3 d'hydrate d'hydrazine à 600 g/1 et 600 cm3 de diéthylène glycol. On ajoute 102 g d'hydroxyde de potassium et on chauffe la solution à reflux à   120-125    (température interne) pendant 2 1 heures. On laisse alors la solution distiller, la température interne atteignant 220 . On sature le distillat aqueux avec de l'hydroxyde de potas- sium solide et l'huile qui précipite est extraite à l'éther et séchée sur sulfate de sodium.

   La solution éthérée séchée est filtrée, concentrée sous vide, elle résidu distillé :on obtient 26,5 g de pentaméthyl-1,2,2,6,6   pipéridine   sous forme d'une huile incolore, bouillant à   55-56 '   sous 7 mm, n21,5= 1,,462. 



    EXEMPLE 4.-    
On réduit ,76 g de pentaméthyl-1,2,2,2,6,6, tétrahydro- 1,2,2,3,6, pyridine, dans   l'éthanol,   par de   l'hydrogène   en présence de nickel Raney, à 97  et sous pression de 5 kg/cm2, pendant   4   heures   1/2.   On filtre le produit de réduction, concentre sous vide et distille : on obtient la pentaméthyl1-1,2,2,6,6 pipéridine sous forme d'une huile incolore. 



  EXEMPLE  5 . -   
On chauffe à reflux pendant une heure avec de l'anhydride acétique 30 g de tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine préparés par la méthode de Léonard et Nommensen (J.A.C.S.   (1949)   71,   2810).   La solution refroidie est versée sur de la glace (1 litre) et on la laisse reposer. Le mélange résultant est extrait à   l'éther.   La couche éthérée est neutralisée avec du carbonate de potassium anhydre, filtrée et séchée sur sulfate de magnésium. La solution 

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 éthérée est filtrée et concentrée sous vide et on obtient 45,6 g d'une huile jaune. Cette dernière est distillée sous vide et on obtient l'acétyl-1 tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine sous forme d'une huile jaune, bouillant à   115-117    sous 0,1 mm. 



   Un échantillon de 15,4 g du dérivé acétylé préparé ci-dessus,, en solution dans   l'éther,   est ajouté en 80 minutes à une suspension chauffée à reflux de 15,9 g d'hydrure de lithium- aluminium dans 350 cm3   d'éther.   La suspension est agitée et chauffée à reflux pendant encore 5 heures. La suspension refroidie est alors traitée avec précaution par   14,9   cm3 d'eau puis 14,9 cm3 d'hydroxyde de sodium à 15% et finalement par 33,8 cm3 d'eau. La solution est filtrée et le solide extrait plusieurs fois à   l'éther.   Les extraits éthérés réunis sont extraits avec de l'acide chlorhydrique 2N.

   Les extraits acides sont alcalinisés fortement avec de   l'hydroxyde   de sodium à 50% et la base précipitée extraite à   l'éther,   Les extraits éthérés sont séchés sur sulfate de sodium, filtrés et concentrés sous vide, on obtient un résidu pesant 12,3 g. 



  Ce résidu est   fr@tionné   sous vide et on obtient 1,87 g   d'éthyl-1     tétraméthyl-2,2,6,6   pipéridine bouillant à 88-88,5  sous 13   mm.   



  EXEMPLE 6.- 
En opérant comme décrit à l'exemple 5 on réduit 22,2 g de benzoyle-1   tétraméthyl-2,2,6,6   pipéridine préparés par la méthode de Léonard et Nommenson (loc. cit. ) et on obtient   8,5.g   de   benzyle-1   tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine bouillant à   152-155    sous 10 mm; n19 =   1,5159.   



  EXEMPLE 7.- 
On réduit 4,7 g   d'éthyl-4   pentaméthyl-1,2,2,6,6      tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 100 cm3 de méthanol par de l'hydrogène en présence de nickel Raney sous pression de 33 kg/cm3 et à   1240   pendant 3 heures de façon à obtenir 1,9 g   d'éthyl-4     pentaméthyl-1,2,     2,6,b   pipéridine bouillant à   79-80    sous 8 mm. 



     L'éthyl-4   pentaméthyol-1,2,2,6.6 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine de départ est préparée comme suit: on dissout 18 g d'éthyl-4 tétraméthyl-2,2,6,6   pipéridine-ol-4   (Clarke et Francis, Ber. 45, 

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 2060) dans 90 cm3 de formaldéhyde en solution aqueuse à   400   g/1 et on chauffe la solution à   95-1000   pendant 20 heures. La solution refroidie est fortement acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique concentré (16,7 cm3) et on la concentre sous vide au bain de vapeur. 



  Le résidu est dissout dans l'eau et fortement alcalinisé et la base qui précipite est extraite à l'éthers Les extraits éthérés sont séchés sur sulfate de sodium,filtrés et concentrés sous vide pour 
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 former 17,6 g d'iln solide blanc fondant à b6,5.-70 . Ce solide blanc est recristallisé dans l'éther de pétrole (r04ô0 ) et on obtient 13,5 g d'éhy1-lF penteméthyl-1,2,2,à,6 pipéridine-ol-4 fondant à 70-72 5. 



   15,4 g d'éthyl-4   pentaméthyl-1,2,2,6,6-pipéridine-ol-4   sont dissous dans 150 cm3 d'acide sulfurique à 500 g/1 et on chauffe la solution à reflux pendant 4 heures. La solution refroidie est alcalinisée avec de l'hydroxyde de sodium à 100 g/1 et la base précipitée est extraite à   l'éther.   L'extrait éthéré est séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré sous vide. On obtient ainsi 8 g d'une huile   brune.   Cette huile après distillation donne 3,4 g 
 EMI9.2 
 d'éthyl-4 pent.=.éthyl-1.2.2,6,,6 tétrahZPdro-1, 2, 3, 6 pyridine bouillant à 76-80  sous 7 mm. 



  EXEMPLE 8.- 
Comme décrit à l'exemple 7, on réduit 3,3 g d'hexaméthyl- 
 EMI9.3 
 1,2,2,4,6,6 tétrahydroI,2,39c pyridine et on obtient 1,4 g d'hexa- méthyl-1,2,2,4,6,6 pipéridine sous forme d'une huile incolore bouillant à 61-62  sous 7 mm. 



  L'hexa.éthyl-192,2,,-,bC tétrahydro--1,2,3,6 pyridine de départ est préparée à partir du penta.mëthyl-2,2,.,bp6 pipéridine- ol-4 par méthylation et déshydratation de l'hexa.méthyl-i,2,2,1s.96,b pipéridine-ol-4 d'une manière semblable à celle décriteà l'exemple 3 pour la préparation de l' éthyl-1f, pentaméthyl-1,292,6,6 tétrahydro-   1,2,3,6   pyridine. 



    EXEMPLE 9.-    
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 On ajoute 7 g de diéthyl-2,6 triméthyl--2,3,ü pipéridine 

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 à température inférieure à 30  à 4,15 g d'acide formique à   90%.   



  Le mélange est chauffé à   65-70    puis on ajoute   4,1   cm3 de formaldé- hyde à   40%.   La solution est chauffée à 95-100  pendant encore 17   nègres:   On ajoute 26,5 g d'acide chlorhydrique 2N et on concentre là   Solution   sous vide. On dissout le résidu dans 25 cm3 d'eau et on alcalinise fortement la solution avec de l'hydroxyde de sodium à   @     50%.   La base précipitée est extraite à   l' éther.   La solution éthérée est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est distillé pour donner finalement 6,2 g de diéthyl 2,6 tétraméthyl-1,2,3,6 pipéridine bouillant   à 130-133    sous 26 mm; n29,5 = 1.4717. 



   La diéthyl-2,6   triméthyl-2,3,b   pipéridine de départ est préparée comme   suit::   on ajoute successivement 16,3 g de diéthyl- 2,6 triméthyl-2,3,6 pipéridone-4 (Traube, Ber. 41,778,   1908)   et 17,3 cm3 d'une solution d'hydrate d'hydrazine à 600 g/1 à une mélange de 85 cm3 de diéthylène glycol et de   11,63   g d'hydroxyde de potassium en plaques et on chauffe le mélange à reflux pendant 20 heures. On commence à distiller lentement et on continue perdante heures, la température interne atteignant   2400.   Le résidu est distil- lé à la vapeur jusqu'à ce que le distillat ne soit plus basique. 



  Les distillats combinés sont acidifiés avec de l'acide acétique, extraits avec de l'éther, puis alcalinisés. L'extraction et   l'éli-   mination du solvant donnent une huile qui, après distillation fractionnée, permet d'obtenir 6,75 g de   diéthyl-2,b     triméthyl-'     2,3,b   pipéridine sous forme d'un liquide jaune bouillant à 105- 115  sous 20 mm. 



  EXEMPLE 10.- 
12,8 g de   pentaméthyl-1,2,2,6,6   pipéridine dans   25 cm3   de méthanol sont mis à réagir avec 15 cm3 d'iodure de méthyle, en tube scellé, à 100 , pendant 15 heures. Le produit brut   (24,b   g) obtenu est recristallisé dans l'éthanol et on obtient l'iodure d'jhexaméthyl-1,1,2,2,6,6 pipéridinium fondant à   210-211    sous forme de cristaux de couleur crème. 

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  EXEMPLE 11. - 
On dissout 151,88 g d'iodure dhexaméthyl-1,1,2,2,6,6 pipéridinium dans une solution de 38,3 g d'acide d. tartrique dans 2,5 litres d'eau. La solution est ajoutée en.agitant à une solution de 92,9 g de tartrate d'argent dans 50 cm3 d'eau distillée. La suspension résultant est filtrée et le filtrat con- centré sous vide jusqu'à un faible volume. Le concentrat est traité au reflux avec 500 cm3 d'acétone pendant une heure.

   Le solide blanc (131,5 g) qui précipite est filtré de la solution refroidie, séché et recristallisé dans l'éthanol, on obtient 91 g de tartrate acide d'hexaméthyl-1,1,2,2,6,6 pipéridinium sous forme d'un solide cris- tallin blanc fondant à 171-172  
On laisse le tartrate d'acide d'hexaméthyl-1,1,2,2,6,6 pipéridinium dans une atmosphère dont l'ahuimidité relative est égale à 66% et on obtient ainsi le tartrate sesquihydraté d'hexa- méthyl-1,1,2,   pipéridinium   fondant à   172-174,5 .

Claims

R E S U M E.

------------ La présente invention concerne 1 / A titre de produits industriels nouveaux a) les pipéridines substituées représentées par la formule générale plane suivante : EMI11.1 dans laquelle R1 représente un radical alcoyle inférieur ou un radical aralcoyle, R2' R'2, R6' R'6 représentent chacun un radical alcoyle inférieur., R3 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle infé- rieur ou un radical aralcoyle. <Desc/Clms Page number 12> b) les sels d'addition avec les acides et les qels qua- ternaires des dérivés selon 1 / a) .

2 / Un procédé pour la préparation des composés selon 1 / a) qui comporte l'alcoylation d'un composé de formule générale plane : EMI12.1 dans laquelle les différents symboles ont les significations données sous 1 la) par des méthodes connues d'alcoylation et d'aralcoylation permettant de transformer le radical amino secondaire NH en le radical NR, telles que a) alcoylation avec un ester réactif contenant le radi- cal R1 par exemple l'iodure de méthyle ou le paratoluènesulfonate de méthyle en présence d'un agent de condensation. b) alcoylation avec l'acide formique et la-formaldéhyde.

3 / Un procédé pour la préparation des composés selon 1 la) pour lesquels R4 est un atome d'hydrogène par réduction d'un composé de formule générale plane : EMI12.2 par les méthodes connues pour réduire le radical carbonyle C = 0 'de la pipéridone en le radical méthylène CH2' par exemple réduction par l'hydrate d'hydrazine et l'hydroxyde de potassium dans le diéthylène glycol.

4 / Un procédé pour la préparation des composés selon 1 la) qui comporte la réduction d'un composé de formule générale <Desc/Clms Page number 13> plane : EMI13.1 par les méthodes connues pour la réduction d'tue double liaison éthylénique par exemple réduction par l'hydrogène en présence de nickel Raney.

5 / Un procédé pour la préparation des composés selon 1 la) pour lesquels R'2 est un radical méthyle par fixation d'un radical méthyle sur un composé de formule générale plane EMI13.2 par des méthodes connues pour la fixation d'un radical méthyle sur un atome de carbone éthylénique activé par un radical amino tertiaire adjacent.

6 Un procédé pour la préparation de composés selon 1 la) pour lesquels R2 est un radical méthyle, à partir d'un composé de formule générale plane EMI13.3 qui comporte la transformation du radical cyano en radical méthyle par des méthodes connues. <Desc/Clms Page number 14>

7 / Un procédé pour la préparation des composés selon 1 la) pour lesquels R4 est un atome d'hydrogène à partir d'un composé de formule générale plane : EMI14.1 dans laquelle X représente un atome d'halogène qui comporte le remplacement par des méthodes connues de l'atome d'halogènever un atome d'hydrogène.