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Publication number: BE566395A
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Description


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   L'invention concerne un procédé pour la préparation de nouveaux dérivés hétérocycliques de l'hydrazine et de leurs sels, caractérisé par le fait que le produit de la formule générale 
R1-NH-NH-R2 I dans laquelle R2 représente le radical picolinyle ou nicotinoyle, et   R   un radical aralcoyle, ainsi que ses sels, est obtenu 

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 soit par condensation d'acide picolinique ou nicotinique avec une hydrazine substituée de la formule générale 
H2N-NH-R2 II dans laquelle R2 a la même signification que ci-dessus en présence d'un carbodiimide et, le cas échéant, par trans- formation en un sel, soit selon des méthodes connues. 



   Dans la formule générale I ci-dessus, les groupe- ments aralcoyles représenté par R2 peuvent être des groupe- ments monoaryles et diaryles, en particulier: phényl-alcoyle inférieur, diphényl-alcoyle inférieur, alcoyle inférieur-   phényl-alcoyle   inférieur,. tels que benzyle, phényl-isopropyle, tolyl-isopropyle, etc., P-phényl-isopropyle et benzyle étant préférés. 



   L'invention a trait , d'une part, à un nouveau procédé pour la préparation des dérivés hétérocycliques de 1'hydrazine. Selon ce nouveau procédé, l'acide picolinique ou nicotinique est condensée en présence d'un carbodiimide, avec une hydrazine substituée par un groupement aralcoyle. 



  Pour la condensation, on peut utiliser directement les acides 

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 ou leurs sels. Une transformation en composés plus réactifs, tels que les esters, halogénures, amides, etc., est super- flue. Les carbodiimides N,N'-disubstitués utilisés pour la condensation peuvent être obtenus par exemple en traitant de l'urée disubstituée avec du chlorure d'acide p-toluène- -sulfonique dans de la pyridine. Les dérivés de l'urée utilisés comme substance de départ peuvent être récupérés après la réaction. Par l'utilisation des carbodiimides sub- stitués appropriés, on obtient comme produits secondaires des dérivés de l'urée pouvant facilement être séparés des. produits de réaction.

   La réaction peut être mise en oeuvre par exemple à une température située entre 0 et 50 , de préférence à la température ambiante ou à une température légèrement surélevée. Il est avantageux d'utiliser un sol-- vant. On peut utiliser aussi bien un solvant organique, tel que par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, la diméthylformamide ou l'acétonitrile, que de l'eau. 



     D'un   côté, l'invention a, trait à la préparation de dérivés hétérocycliques de l'hydrazine selon des méthodes connues en soi. Par exemple des dérivés réactifs d'acide nicotinique ou d'acide picolinique, tels que par exemple les esters alcooliques inférieurs, les halogénures ou les amides, peuvent être mis en réaction avec une hydrazine 

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 substituée par un groupement aralcoyle. 



    @   On peut également faire réagir une   hydrazine   de l'acide nicotinique ou de l'acide picolinique avec un com- posé de carbonyle substitué par un groupement aralcoyle et hydrogéner simultanément ou successivement les hydrazones du composé de carbonyle. L'hydrogénation se fait de pré- férence en présence de catalyseurs, tels que par exemple l'oxyde de platine, le charbon palladié, etc., et dans un solvant inerte. Selon une variante de cette dernière réac- tion, on peut également faire réagir l'hydrazone formée avec un composé de Grignard et hydrolyser le composé d'addition ainsi obtenu.

   Selon le procédé de l'invention, on peut ob- tenir par exemple les dérivés suivants:   1-nicotinoyl-2-benzyl-hydrazine,   1-nicotinoyl-2-(2-phényl- isopropyl)-hydrazine,   l-nicotinoyl-2-diphénylméthyl-hydrazine,     l-picolinoyl-2-benzyl-hydrazine,   -picolinoyl-2-(2-phényl- isopropyl)-hydrazine, 1-picolinoyl-2-diphénylméthyl-hydra- zine, etc. 



   Les dérivés hétérocycliques de l'hydrazine obtenus suivant l'invention forment des sels bien définis avec les acides inorganiques et organiques, par exemple avec les acides halogène-hydriques, tels que l'acide chlorhydrique l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique; avec d'autres 

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 acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique; et avec des acides organiques, tels que l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide camphre-   sulfonique,   l'acide   étha-nesulfonique,   l'acide salicylique, l'acide ascorbique, l'acide maléique, l'acide mandélique, etc. Les sels préférés sont les halogènehydrates, en parti- culier les chlorhydrates.

   Les sels d'addition d'acide sont préparés avantageusement dans un solvant inerte par traite- ment du dérivé de l'hydrazine avec l'acide correspondant en excès. 



   Les produits obtenus suivant le procédé de l'in- vention et leurs sels exercent une activité inhibitrice sur la monoaminoxydase; quelques uns d'entre eux se distinguent par leur nette activité antidépressive et provoquent une augmentation de poids lors de la cachéxie. Ils représentént donc des médicaments précieux. 



   Exemple 
14 g d'hydrazide d'acide nicotinique et 14 g de   p-mé-thyl-phényl-acétone   sont chauffés au reflux pendant 4 heures dans du benzène. Après refroidissement, on isole la   1-nicotinoyl-2-[2-(p-méthyl-phényl)-isopropylidène]-hydra-   zine cristallisée et on la recristallise dans du benzène; 

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 point de fusion 108-110 . 



   5 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans 180 cc d'alcool et, après addition de 0,2 g d'oxyde de platine, hydrogénés sous une pression d'env. 35 atmosphères jusqu'à l'absorption de la quantité calculée d'hydrogène. Le cata- lyseur est ensuite éliminé par filtration et le filtrat est concentré à cissicté Le résidu est recristallisé dans du méthanol ; on obtient ainsi de la 1-nicotinoyl-2-[2-(p-   méthyl-phényl)-isopropyl]-hydrazine   fondant à 146 . 



   Exemple 2 
14 g d'hydrazide d'acide nicotinique et 30 g de   hénylacétone   sont chauffés au reflux pendant 15 heures dans 200 ce de benzène. Après refroidissement, on sépare la 
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 1-nicotinoyl-2-(2-phényl-isopropyliàène)-hyàrazine cri- stallisée; point de fusion 123-124    @   
24 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans 200 cc d'alcool et, après addition de 0,2 g d'oxyde de platine, hydrogénés à une pression d'env. 35 atmosphères jusqu'à l'absorption de la quantité calculée d'hydrogène. 



  Le catalyseur est séparé par filtration, le filtrat est concentré et l'huile visqueuse obtenue est dissoute dans 60 cc d'alcool. La solution obtenue est traitée avec de 

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 l'acide chlorhydrique alcoolique jusqu'à réaction acide distincte au congo, puis diluée avec à peu près le même volume d'acétone. Dans le froid, on note une lente sépara- 
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 tion de 1-nicotinoyl-2-(2-phényl-iopopy.l-hydrine 4al fond à' 2200 apés¯ recrstalLisa,tionrtans'-4nr,élahevcTt.n#1 et d'acétone. 



   Exemple 3 
14 g d'hydrazide d'acide nicotinique et 20 g de benzophénone sont chauffés au reflux pendant 20 heures dans 
200 cc de xylène. Après refroidissement, on filtre le pro- duit de réaction et on le concentre, puis on dissout l'huile visqueuse ainsi obtenue dans de l'alcool et on dilue avec de l'éther de pétrole. En laissant la solution obtenue au repos, on note une séparation de l-nicotinoyl-2-diphényl méthylène-hydrazine du point de fusion 97-99  
10 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans 
180 cc d'alcool et, après addition de 0,2 g d'oxyde de pla- tine, hydrogénés à une pression d'env. 35 atmosphères et à 40  jusqu'à l'absorption de la quantité calculée d'hydro- gène. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le filtrat est concentré à siccité.

   Par recristallisation dans du benzène, on obtient la   1-nicotinoyl-2-diphénylméthyl-   hydrazine fondant à 113-1150. 

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   Exemple 4 
14 g d'hydrazide d'acide nicotinique et 22 g de 1,1-diphényl-acétone sont chauffés au reflux pendant 7 heures dans 400 cc de benzène et 1 cc d'acide acétique glacial. Lorsqu'on laisse refroidir, la 1-nicotinoyl-2-   (2,2-diphényl-isoropylidène-hydrazine se sépare ; fond   à 182  après recristallisation dans de l'alcool. 



   10 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans 180 cc d'alcool et, après addition de 0,2 g d'oxyde de platine, hydrogénés à   30-40    et sous une pression d'env. 25-35 atmosphères jusqu'à l'absorption de la quantité calculée d'hydrogène. Le catalyseur estit ensuite éliminé par fil- tration et le filest concentré Le résidu est re- cristallisé dans de l'alcool. 



   Exemple 
1000 g d'hydrazide d'acide picolinique et 730 g de   benzaldéhydé   sont chauffés à ébullition pendant 15 minutes dans 4000 cc d'alcool. La   1-picolinoyl-2-benzylidène-hydra-   zine se sépare lors du refroidissement et fond à 192-194  après recristallisation 'dans de l'alcool. 



   22,5 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans 175 cc d'éthanol et, après addition de 0,2 g d'oxyde de 

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 platine,hydrogénés sous une pression d'env. 3-4 atmosphères et à une température initiale de 70 , température qui est ramenée à 25  une fois la réaction est mise en train. Après l'absorption de la quantité calculée d'hydrogène, on élimine le catalyseur. La 1-picolinoyl-2-benzyl-hydrazine ainsi obtenue est recristallisée dans de l'éthanol. Point de fusion 193-194 . 



   Exemple   6   
942 g de la   1-picolinoyl-2-benzylidène-hydrazine   obtenue suivant l'exemple 5 sont dissous dans 5000 cc d'éthanol et, après addition de 150 g de charbon palladié à 10%, hydrogénés sous une pression de 35 atmosphères et à une température de 25  La température monte à   50 pendant   la réaction. On continue l'hydrogénation jusqu'à ce qu'un excès de 20% d'hydrogène soit absorbé. 



   Après l'hydrogénation, on élimine le catalyseur ' par filtration et on concentre les eaux-mères restantes à 
2000 cc. Le produit d'hydrogénation cristallise partielle- ment lors du refroidissement; il est séparé par filtration. 



   En concentrant le filtrat, on obtient encore un peu de sub- stance. Les substances réunies sont recristallisées dans 
1800 cc d'alcool bouillant. On obtient ainsi la 1-picolinoyl- 
2-benzyl-hydrazine sous la forme .de cristaux; incolore fondant à 87-80  

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Les sels de ces composés peuvent être obtenus de la manière suivante: 
3 g de 1-picolinoyl-2-benzyl-hydrazine sont dissous dans 10 cc   d'hydrobromure     éthanolique.  A l'addition d'éther, le bromhydrate de l-picolinoyl-2-benzyl-hydrazine cristallise. 



  Point de fusion   163-1640   après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. 



   3 g de 1-picolinoyl-2-benzyl-hydrazine sont versés dans 100 cc d'éthanol et 5 cc d'acide phosphorique à   85%.   



  A l'addition d'éther, le phosphate de l-picoloinoy1-2-benzyl hydrazine se sépare sous forme de sirop ne cristallisant pas. 



   3 g de l-picolinoy1-2-benzylinhdyrzine sont versés dans 100 cc d'éthanol et 5 cc d'acide tartrique. A l'addition d'éther, le tartrate de 1-picolinoyl-2-benzyl-hydrazine se sépare sous forme amorphe ne cristallisant pas. 



   10 cc d'acide chlorhydrique   éthanolique   à 20% sont ajoutés à 10 g de 1-picolinoyl-2-benzyl-hydrazine dans de   l'éthanol.   A l'addition d'éther, le chlorhydrate de 1picolinoyl-2-benzyl-hydrazine cristallise.

Claims

Revendications 1) Procédé pour la préparation de dérivés hétéro- cycliques d'hydrazine, caractérisé par le fait que le pro- duit de la formule générale R1-NH-NH-R2 dans laquelle R1 représente le radical picolinoyle ou nicotinoyle, et R2 un radical aralcoyle, ainsi que ses sels, est obtenu soit par condensation d'acide picolinique ou nicotinique avec une hydrazine substituée de la formule générale H2N-NH-R2 dans laquelle R2 a la même signification que ci-dessus, en présence d'un carbodiimide et, le cas échéant, par trans- formation en un sel, soit selon des méthodes connues.

2) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on condense de l'acide picolinique ou nicotinique avec une hydrazine substituée de la formule générale H2N-NH-R2 dans laquelle R2 a la même signification que dans la revendication 1 ci-dessus, <Desc/Clms Page number 12> éventuellement dans un solvant, à une température située entre 15 et 30 et en présence d'un carbodiimide.

3) Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que la condensation est effectuée en présence de dicyclohexyl-carbodiimide.

4) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un dérivé réactif d'acide picolinique ou nicotinique avec une hydrazine substituée par un groupement aralcoyle.

5) Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un ester, un halogénure ou l'amide d'acide picolinique ou:nicotinique avec une hydrazine substituée par un groupement aralcoyle.

6) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on condense l'hydrazide d'acide picoli- nique ou nicotinique avec un composé carbonylique substitué par un groupement aralcoyle, et que l'hydrazone ainsi formée est hydrogénée simultanément ou successivement.

7) Procédé suivant la revendication 6, caractérisé par le fait que l'hydrazone est hydrogénée catalytiquement, <Desc/Clms Page number 13> par exemple en présence d'onde de platine ou de charbon palladié.

8) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on condense l'hydrazide d'acide picolinique ou nicotinique avec un composé carbonylique substitué par un groupement aralcoyle, et que l'hydrazone ainsi formée est traitée avec un composé de Grignard et que le composé d'addition ainsei obtenu est hydrolysé.

9) Procédé suivant les revendications 1-8, carac- térisé par le fait que l'on produit un composé de la formule générale: EMI13.1 dans laquelle R1 représente le radical pico- linoyle ou nicotinoyle, ainsi que les sels de ces composés.

10) Les produits obtenus suivant les procédés des revendications 1-9.

11) Les composés de la formule générale: R1-NH-NH-R2 dans laquelle R1 représente le radicla picolinyle ou nicotinoyle et R2 un groupement aralcoyle, et les sels de ces composés. <Desc/Clms Page number 14>

12) La 1-picolinoyl-2-benzyl-hydrazine et ses sels.

13)La 1-nicotinoyl-2-benzyl-hydrazine et ses sels.

14) Utilisation des composés de la formule générale R1-NH-NH0R2 dans laquelle R1 représente le radical picolinoyle ou nicotinoyle et R2 un groupement aralcoyle, ainsi que les sels de ces composés, comme agents anti- dépressifs.