BE566176A - - Google Patents

Description

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  La présente invention a trait à la synthèse de 5-hydroxy- 
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 'L méthyl-s.txiazol(4,3-e-pyrimidines substituées de différen- tes façons dans la position 3 de la molécule. 



   Les substances formant l'objet de la présente invention ont la formule générale   @   
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 où R représente :H alcoyle carboxyalooyle aryle   oarboxyarylo   
SH 
Les substances formant l'objet de la présente invention n'étaient pas connues jusqu'à présent dans la littérature; 
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 elles sont obtenues à partir de la 2..hydroxy-4-méthyl...6-hyd:ra- zino-pyrmidine 
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Le procédé formant l'objet de la présente invention con- siste à faire réagir la substance "A" avec   un acide,   ou aveo un chlorure d'un acide, ou avec un anhydride acide en présente ou non d'une base, à des températures variables entre +20  et + 120 C. 

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  On obtient ainsi le 2 ydroxy ...méthyl..&.-àa. hydrazino- pyrimidines intermédiaires pour la synthèse des substances in-   diquées   dans le titre. Ainsi, par exemple, en chauffant la substance "A" avec   l'aoido   formique on obtient le dérivé for- 
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 mylique; par traitement de la substance "A" avec J..1anhydride acétique dans ltacide acétique, on prépare le dérivé acétylai- que; avec l'anhydride succinique et la pyridine, le succinate; avec le chlorure de   benzoßle   en suspension de   NaOH/N'   le benzoate. 
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  Pour effectuer la synthèse des 5--hydroxy-7-méthyl-s.trïa- zol(4,3-c) pyrimidines formant l'objet de la présente   inven-   tion, on cyclise les dérivés acyliques par chauffage à des températures comprises entre   200-300 C   en l'absence de sol- 
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 vants. Ainsi par exemple, pour préparer la 5 hydroxy.7wméthyl.. s*triazol-(4,3-c)pyrimidine (R=H) on chauffe le dérivé formy- lique à 220-230 0 pendant 1 heure en courant de C02; d'une façon analogue on obtient la 5-hydroxy-5,7-àiméthyl-s.triazôl (4,5.c)-pyrimidine (R=CH 3) en chauffant le dérivé acétylique pendant 5-10 minutes à 280 0. 



   Par chauffage du   suocinate   pendant quelques minutes à 
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 280 0, on obtient l'acide 3- 5-hydroxy. 7.méthyl s.triazol (4,5-o)-PYrimidine] . # propionique (R= GH2ûH2000H) . Le chauffage pendant 2-3 heures du benzoate à 270-275 0 fournit la 3-phényl-5-hydroxY-7méthyl-s.triazol(4t3-c)pyrimidine. 



   Les substances formant l'objet de la présente invention peuvent être obtenues directement à partir de la substance "A" sans isoler les dérivés acyliques intermédiaires. En ef- fet, par ébullition de la substance "A" avec de l'anhydride phtalique dans la pyridine pendant 20 minutes on obtient 
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 l'acide 3- 5-hydroxy-7-méthyl..s.triazol( 4, 3-c) .pyrimidine o.benzoique (R=O6H4COOH, ortho), ou bien, en faisant réagir la substance   "A"   avec du sulfure de carbone dans la pyridine 

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 à l'ébullition, on obtient la 3-meroapto-5-hydroxy-7-méthyl- s .triazoi(4,3-c)-pyrimidine (R=SH). 



   Les substances formant l'objet de la présente invention exercent une activité sur la circulation du sang et abaissent la pression artérielle   systémique,   En outre, les mêmes sub-      stances peuvent être employées comme stabilisateurs d'émulsions photographiques. Les exemples suivants sont donnés pour illus- trer la présente invention sans toutefois en limiter le domai-   ne.   



  Exemple 1 
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 2-hydroxy-4-méthyl6 hydraz.nopyximidine . 



  2 g de 2-hydroxy-4-méthylthiopyrimidine (obtenus d'après R.L# WHEELBR, D.]1. Mc MANDE Am.Chem. J., 42, 431(1909)et 2 g d'hydrate d'hydrazine à 50% sont chauffés pendant 1 heure sur un bain d'huile maintenu à la température de   115 0.   



   A la température de   80 0   un vif dégagement de   méthyl-     meroaptane   se produit, et la masse semi-fluide se solidifie. 



   On laisse refroidir et on délaie la masse blanche solide avec 10 om3 d'eau. La partie solide est filtrée et lavée deux fois à l'eau. 



   Le produit brutaprès séchage, pèse 1,75 g. Après deux cristallisations de l'eau et décoloration avec du charbon, 
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 le produit 2-hydroxy-4-méthyl-6-hydrazino-pyrimidino se pré- sente sous forme de petites aiguilles blanches aplaties bril- lantes de p. f.   265-266 Q   (avec décomposition et effervescence) (Fisher-John). 



   On fait bouillir à reflux pendant 4 heures 0,310 g de 
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 2-hydroxY-4-mêthyl-6-hydrazino-pyrimidine avec 20 cm3 d'acé- tone . 



   Après 12 heures de repos à température ambiante on filtre le précipité, on lave à l'acétone et on sèche. Le produit brut pèse 0,320 g. Après cristallisation de l'acétone, le 

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 produit, la 2-hydroxy-4-méthyl-6(21-isopropylidéne-hydrazino)- pyrimidine, se présente sous forme de petits cristaux blancs de   p.f .   227-228 C   (F.J.).   



  Exemple 2 
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 5-hydroxy..7méthyl-.s . tria zol ( 4, 3-c } pyrimid .ne . 



   On fait bouillie à reflux 1 g de 2-hydroxy-4-méthyl-6-   hydrazinopyrimidine   pendant 2-heures   .avec   10 cm3 d'acide for-   tnique   à 98-100 c. la solution jaune est évaporée à sec sous vide et le résidu (1,1 g) est chauffé à 220-230  pendant 1 heure, en courant de CO2. 



   Le produit solide est finement pulvérisé et sublimé sous vide (230 C;0,1 mmHg). 



   Le sublimé est cristallisé du méthylcellosolve et décoloré avec du   charbon.   On obtient le produit   5-hydroxy-7-méthyl-s.   
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 trÏazol(4,3-c)-pyrimidine en petits cristaux brillants de p.f. 



    270-271 0.   (F.J.)   Exemple   3 
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 5-hydboxy-3, 7-diméthyl-s,triazol.(4,3-c)pyrimidine. On dissout 1 g da 2-hydroxy-4-méthyl-6-hydrazino-pynmi- dine dans 10 cm3 d'acide acétique glacial, contenant 0,760 g d'anhydride acétique. On chauffe légèrement sur un   bain-.marie   tiède, afin de dissoudre complètement la partie solide. 



   On laisse reposer 12 h à température ambiante. 



   On évapore à sec. Le résidu huileux traité avec un peu d'alcool éthylique et d'éther éthylique se transforme en un solide blanc. On filtre, on lave à l'éther et on sèche. On obtient 1,150 g de produit blanc pulvérulent. 
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  La substance 2-hydroxy-4-méthyl-6(2 !-aoétylhydrazino) '- pyrimidine fond presque complètement à 230 C environ, elle recristallise après quelques degrés et elle fond de nouveau définitivement à proximité de   275 C.   
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  0,5 g de 2-hydroxy-4-wéthyl-6-(2t-aaétyl-hydrazino)- 

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 pyrimidine, obtenus de cette façon sont chauffés pendant   5-10   minutes à la température de fusion (environ   280 C) .   



   La masse fondue,   resolidifiée   par refroidissement, est moulue finement et sublimée sous vide   (240 C;   13 mmHg). On 
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 obtient ainsi un produit blano, la 5-hydroxy3,7diméthy.-s. triazol(4,5-o)pyrimidine de p.f. 275-27600. (F.J.) Exemple 4 Acide 3- 1:ShYdox;Y"'!7...méthylstriazol(4,3...o)pyrimidine J(5 propionique, 
On fait bouillir à reflux 1 g de   2-hydroxy-4-méthyl-6-   
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 hydrazino-pyrîmïdine pendant 15 minutes avec 0,8 g d'anhydride succinique et 25 om3 de pyridine anhydre. 



   Après 12 heures on filtre le précipité, qui après séchage 
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 pèse 1,520 g. Le produit 2"hydroxy-4-méthyl-6(21-sucoînyl- hydrazino)pyrimidine fond avec une légère effervescence à 230-231 C environ, il redevient tout de suite solide et fond de nouveau définitivement à environ 264 C. 
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  0,5 g de 2-hydroxy-4-méthylool-6-(21-snacinyl-hydrazino) pyrimidine sont chauffés pendant quelques minutes à   270-280 0.   



   Par refroidissement, le produit fondu, devient de nouveau solide. 
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  Après trois cristallisations de méthylcl7.osolve, l'acide 3- C5 hydroxyr7..mêthyl-s.triazol(4,3-o)pyrimidina .-propio- nique, qui est un produit blanc pulvérulent, présente un   p.f.   de   280-282 C   (fusion huileuse) (F.J.). 



  Exemple 5 
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 3-phényl..5..hydroxy-7-méthyl.-s . tri a z ol ( ., 3-c ) ..pyrimid ine . 3 gode 2-hydroxy-4-méthyl-6-hydrazino-pyrimidino sont mis en suspension dans 75 cm3 de NaOH/N. On ajoute 6 cm3 de chlo- rure de benzoyle et on agite à température ambiante pendant 2 h. 



   Après une demi-heure de repos on filtre la précipité qui, après séchage, pèse 4,65 g. 

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  Après cristallisation de   l'acide   acétique dilué, on ob- 
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 tient la 2-hydroxy-4-méthyl-6(2'-benzoyl-hydrazino)-pyrimidine en cristaux blancs qui fondent à   293-294 C   et deviennent de nouveau solides à 295 0. 



   On chauffe 1 g du produit ainsi obtenu à sec pendant 2-3 h      à 270-275 0 et 15 mmHg. Le résidu est purifié par cristallisa- tion de l'acide acétique. On obtient 0,400 g de 3-phényl-5- 
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 hydroxy-7 méthyl.s.triazol(43-cjpyrimidine en cristaux blancs qui ne fondent pas jusqu'à   300 C.   



  Exemple 6 
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 Acide 3 [5-hydroxy-7-méthyl-s,triazol(4,3-c)pyrimidine Z o.ben- zoique, On fait bouillir à reflux 1 g de 2hydroxy-4-méthyl-.6- hydrazino-pyrimidine pendant 20 minutes avec 1,05 g d'anhydride phtalique et 25 cm3 de pyridine anhydre 
Après 12 h de repos à température ambiante on filtre le précipité qui, après séchage', pèse 1,530 g. 



   Le produit est purifié par cristallisation de la diméthyl- 
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 formamide, On obtient ainsi l'acide 3- (5-hYdrOXY-7MméthYl-s. triazol(4,3..c}pyrimidin o.ben zoique sous forme de poudre blanche de   p.f .   supérieur à   300 0     (F.J),   Exemple 7 
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 3 mercapto.-5hydroxy-7.-méthyl s.triazol(43-c)-pyrimi.dine. On fait bouillir à reflux 1 g de 2 hydroxy-4-méthyl 6.. 



    .hydrazino-pyrimidine   pendant 8 heures avec 34 cm3 de pyridine anhydre et 7 om3 de sulfure de   carbone--.   



     Pendant   le reflux on note un dégagement d'hydrogène sul- furé ; en même temps un nouveau produit cristallin brillant se   forme.   



   Après 12 heures de repos à température ambiante on filtre le précipité qui, après séchage, pèse 1,250 g à l'état brut. 
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  Le produit, la 3-meroapto..5-hydroxy-7-méthyl-s.triazol 

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Claims (1)

1. (4,3...0)pyrimidine est purifié par cristallisati@ du méthyl.cellosolve. Les petites aiguilles blanches brillantes présentent un p.f.de 267-268 C (F.J.) R E S U M E L'invention vise : 1) Un procédé pour la préparation de 5-hydroxy-7-méthyls.triazol(4,3-c) pyrimidines représentées par la formule générale de structure EMI7.1 (où R = H alcoyle oarboxyalcoyle aryle carboxyaryle SH) caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-hydroxy-4-méthyl- 6-hydrazino-pyrimidine ayant la formule EMI7.2 avec un acide carboxyliquo, ou avec un chlorure d'un acide, ou avec un anhydride acide en présence ou non d'une base,

   à <Desc/Clms Page number 8> des températures variables entre +20 et +120 C et la 2-hydroxy- EMI8.1 4-méthyl-6-aoyl-hydrazino-pyrimidine,qui s'est formée comme in- termédiaire, est cyclisée par chauffage à des températures com- prises entre 200-300 C en l'absence de solvants, ou même en présence de pyridine à la température d'ébullition.

   Ce procédé peut, en outre,comporter les caractéristiques suivantes, pri- ses séparément ou en combinaisons: a) Comme acide carboxylique, ou chlorure d'un acide, ou anhydride acide, on emploie: l'acide formique, l'anhydride acé- tique, l'anhydride succinique, le chlorure de benzoyle, l'anhy- dride phtalique, le sulfure de carbone.

   EMI8.2 b) La 5-hydroxy..7.méthyl s triazol ( 4, 3-c )..pyrimidine (R=H) est obtenue par chauffage de la substance "A" avec l'aci- de formique, évaporation à sec sous vide et chauffage du rési- du à 220-230 C pendant 1 heure en courant de CO2 EMI8.3 c) La 5-hydroxy-5,7-diméthyi-s.triazol(4,5-o)-pyrimidine (R=CH3) est obtenue par synthèse en faisant réagir la substance "A" avec des quantités équimoléculaires d'anhydride acéti- que dans l'acide acétique à température ambiante par évapora- tion du solvant et par chauffage du résidu à 280 C environ.

   EMI8.4 d) L'acide 3 5-hydroxy-7-méthyl-s.triazol(43-e).pyri- midin6]Jµy -PrOPiOniqu6 (R=CH2CH2COOH) est obtenu à partir de la substance "A" par traitement avec l'anhydride succinique dans la pyridine à l'ébullition pendant 15 minutes, filtration du précipité et chauffage de celui-ci pendant quelques minutes à 280 C. EMI8.5 e) La 5-phényl-5-hydroxy-7-méthyl-s.trîazol(4,5- o)-pyri- midine (R=C6H5) est obtenue en faisant réagir la substance "A" avec du chlorure de benzoyle en suspension de NaOH/N, filtra- tion du précipité et chauffage de celui-ci pendant 2-3 heures à 270-275 C.

   EMI8.6 f) L'acide 3- r5-hydroxy-7-méthyls.triazol(4,3-c)-PyrÏ- midine ] o.benzoïque-- (R=C2H4-COOH,ortho) est préparé à partir <Desc/Clms Page number 9> de la substance "A" par ébullition avec l'anhydride phtalique dans la pyridine pendant 20 minutes. EMI9.1 g) La 3-mercapto-5-hydroxy..7-méthyl..s.tr.azol(4,3-c) pyrimidine (R=SH) est formée à partir de la substance "A" par chauffage avec du sulfure de carbone dans la pyridine pendant 8 heures.

   2) Les composés correspondant à la formule générale: EMI9.2 EMI9.3 où R=H, alcoyle, carboxyalcoylee aryle, carboxyaryle,, SH, 3) ,Comme nouvelles substances, préparées selon le procé- dé ci-dessus, les substances suivantes: EMI9.4 a) -5-hydroxy-7méthy.s.tr.azol(4,3-c)pyrimidino b) -5-hydroxy-3,7diréthyl,s.triazol(4,3-c)pyrimidine 0) -acide 3- r5-hydroxy-7méthyl-s.triazol(4,3-o)pyrimidine -propionique d) -3-phényl5<-hydroxy-7-méthyl'.a .'triazol(4,3-'c)pyrimidino e ) -acide 3- (?-hYdrOXY-7méthYls.triaZol(4,3-c)pyrimidine] o.bonzoluo f) -3-mercap'to-5-hydroxy-7-méthyl-s.'triazol(4,3"c)pyrimidin.9.

   4) Application des substances sus-indiquées sous 3) en thérapeutique comme préparés hypotensifs.

   5) Application des substances sus-indiquées sous 3) comme stabilisateurs des émulsions photogrphiques.