BE559248A

BE559248A -

Info

Publication number: BE559248A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  La présente invention conoërné la préparation de l-isopopl-pyazolo[3-dpyriidine de formule 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 dans laquelle R 1 représente un groupe am1nogène ou morcapto libre ou substitue, un hydroxyle   substitué   ou un atome d'ha. 
 EMI2.2 
 logène, et R2 a la m3ma signification ou représente de l'hydrogène, et de leurs sels. 



  Les groupes amînôgènen substitues sont notanment mono- ou di-substitu6A par un ou deux restes hydrocarbor-és qui peuvent aussi être interrompus par des hêtdro-etomes tels que de 1'oxygène, de l'azote ou du soufre. Il y a lieu de mentionner -nome exemples notassient des groupes mono... ou dialooyiaminogenee ltifdrlelirs comme le groupe méthylaminosène, tUméthylam1nogène, 6thyleminogëtie ou (H.th1aminosène. ainsi que le groupe furfuruleminogêne. 



     'Un   groupe   mercapto   ou hydroxy substitué est., no-      
 EMI2.3 
 tamment" un groupe alcoylF.1eroapto ou un groupe alcoxy, come le groupe méthylmercapto ou le groupe méthoxy. Des atomes d'halogène sont sotassaet des a-tomes de chlore.., de brome ou   d'iode.   



   Les nouveaux compsés ont une   Importance   en tant 
 EMI2.4 
 qu'antim4tabolïques des purines. Ils présentent de précieux effets pharmacologiqueas ils exercent surtout un effet d'inhibition sur la croissance des tumeurs, dilatent les artères coronaires et ont un effet diurétique. Ils   peuvent,   par suite, être   utilises   comme médicaments.

   On peut aussi les employer comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres produits précieux 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 Il y a lieu do retenir notamment les 1-loopropYlpyrazolo[3,4d]pytmidinea non-substituées en position 3,5, 6 et 7 et poeoddant en position 4 l'un des Èubatltuantz in- 1qués cî-desous, d2 préférence un groupe aminogéne, et ' surtout la 1--isoproi>yi--4-aaino-pyz%axoio[3,4-d]py>rimiàine àe formula 
 EMI3.2 
 et ses   sels.   



   On obtient   les   nouveaux composés en faisant réa- 
 EMI3.3 
 Sir mutuellement de l'acide 2-isopyopyl-3-smiMopyyasole"4-' carboxylique et des acides earboxyllquos ne comportant; qu'un seul atome de carbonoe sous la foiine de leurs dérivés fonc-   tlonnels   ou sous la forme des acides libres, avec cette mesure que dans les partenaires de la réaction l'un au moins des deux groupes carboxyliques renferme un groupe aminogène non   substituât   puis en substituant les hydroxyles libres liés 
 EMI3.4 
 au noyau dans les pyrasolo-pyrimidines obtenues ou en les . remplaçante directement ou en plusieurs stades, par des groupes aminogènes ou mercapto libres ou   substituée,   ou par des atomes d'halogène. 



   Pour la réaction sur les aminopyrazoles, on utilise 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 en premier lieu des   dérives     fonctionnels   de l'acide formique ou de l'acide carbonique, comme par exemple le formamide,   l'urée,   la thiourée, la guanidine ou, pour autant qu'un groupe aminogène non-substitué soit   présent   dans le groupe carboxylique fonctionnellement modifie du composé pyrazolique, comme par exemple dans le groupement amide,   thloamide   ou   amidine,   un ester d'un   acide   halogénoforique ou un   dlhalo-     génure   de l'acide carbonique, par exemple le chloroformaite   d'éthyle   ou le phosgène.

   Des dérivés fonctionnels de l'acide aminopyrazole-4-carboxylique sont, par   exemple$   les esters, les amides, les thioaides les   amldines   ou le nitrile. 



   La condensation des aminopyrazoles en pyrazolo- pyrimidines a lieu, de   préférence,   à des   températures   supéd rieures à 100  le cas   échéant   en présence   d'agents   de di- lution et/ou d'agents de condensation, à   l'air   libre ou en vase clos. 



   La transformation, conforme au procédé, des hydro- xyles liés au noyau a lieu   d'une   manière usuelle, de préférence par halogénation, par exemple avec des   halognurea   de l'aci- de phosphorique, comme l'oxychlorure de phosphore ou le   pentachlorure   de phosphore, ou avec les bromures correspon dants   et,*   le cas   échéant,   avec échange ultérieur des atomes d'halogène contre des groupes aminogènes ou mercapto libres ou   substitues,   ou contre des hydroxyles substitués,

   de préférence par traitement avec de   'ammoniac   ou de l'hydro- 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 se-ne sulfuras ou avec les ainineat mercaptans ou alcools correspondatit2e l'hydrogène sulfure ou les alcools et merceptans étant avantageusement utilisas sous la forma de leurs composés métallifères ou en pr4se'noe d'agents da condensation. Au lieu ë<hydrogène sulfuré, on peut avantageusement utiliser de la thioure ou <3'autres agents capables de céder 
 EMI5.2 
 de l'hydrogène sulfuré. Des hydroxyles libres liés au noyau 
 EMI5.3 
 peuvent aussi être remplaces direct@ment par deo groupes inercapter par exemple par traitement avae des ?gents sulfurants comme le pentasulfure de phosphore. 



  Suivant lea substitustnts pr4sentq dans las prou-glus du prooddd, on peut préparer différents sels. S'ils posâëëent 
 EMI5.4 
 des groupes mercapto libres, on peut alors obtenir des sels 
 EMI5.5 
 métalliféren, par exemple par Ctissolution dans des lessives alcalines. Les composés de caractère bazlque, tels ceux coùiportant des subotîtuante basiques, forment <3ea sels avec 
 EMI5.6 
 les acides Inorganiques ou organiques.

   Corne acides capables 
 EMI5.7 
 de for.n1r des telse on envisage par exemple : 1M hydracides halogénést les acides aulfurique, phosphorique, nitrique, perchlorique;, des acîdes carboxyliques ou sulgonïques aliphatiques, al1cyoliquês, aromatiques ou hêtdroeyelîques comme les acides formique, acétîque, propionîque, oxalique, succinîque, glycol1qv.s lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique,t bydrotymalêtqu3 dîh7dro,.nnualélque ou pjruvîque les acides phénylacétique, benzoique, p-amînoberzoïquü, 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 anthranilique, p-hydroxybensoique., salicylique ou p-aminosa11cy11quéj les acides méthane-uulfoniquee éthqne-sulfoniquae hySroxythane-sulfoniquej, éthylène-sulfonIqLieû les acidss toluéne-aulfoniques, naphtalène-aulfoniques ou l'acide oul- fanilique
Dans le procédé ci-dessus,

   on part de   préférence   de substances de départ telles qu'on obtienne les   pyrazolo-     pyrimidines   qui ont été caractérisées ci-dessus comme étant 
 EMI6.2 
 partleullèrement intéressantes. 



   Le   procédé   décrit embrasse aussi les   formas   d'exé cution dans lesquelles on part d'un produit intermédiaire pouvant être obtenu à un stade quelconque du procédé puis effectue les phases encore manquantes dudit   procédé$   ou      interrompt le procéd à un stade quelconque. 
 EMI6.3 
 



  Les 2-Isopropyl-3-amLno-pyrazoles non-substitués en position 5 et présentant en position 4 un groupe carboxy-é 
 EMI6.4 
 lique libre ou fonct1onnellement modifié que l'on utilise comme substances de départ; peuvent$ par exoiùple, @tre obtenus en faisant réagir de llaelde a-cyano-a-formylacétique ou ses dérivés fonctionnels, par exemple ses esters;,   amidines,   amides ou le nitrile et/ou ses éthers enoliques, acétals ou 
 EMI6.5 
 mercaptalz, sur de Illoopropylhydrazîne.

   Comme dérivés fonctionnels de l'acide a-cyano-a-formylaoétique on utilise, de préférence, des éthers ënollouet de l'a-cyano-a-formylacétate d'éthyle, comme par exemple l'thoxyEaëthylène-cyanacétste 

 <Desc/Clms Page number 7> 

   d'éthyle.   La condensation en   pyrazoles   se déroule dans des conditions dopuces en partie à la température ambiante, et de façon   exothermique.   On peut aussi travailler à une température plus élevée et en présence d'agents de condensation, par exemple en présence d'acides.

   On fait avantageusement réagir les participants de la réaction en présence d'un agent de dilution, tel qu'un alcool, le toluène ou le chloroforme. 
 EMI7.1 
 Dans les 3-aminooopyrazolea obtenue le groupe carboxylique libre ou fonctionnellement modifia peut. d'une manière 
 EMI7.2 
 usuelle, subir d'autre transfor.mat1ons. 



  Les pyrazolo-pyrimidinea décrites ci-dessus, leurs sels ou des mélanges correspondants peuvent être utilisés, par exempletous la forme de   préparations   pharmaceutiques. Ces dernières renferment les   composas   indiqués en mélange avec un ou plusieurs excipients, organiques ou inorganiques,   appropries   pour une application entérale, parentérale ou topique .

   Comme excipients, on envisage les substances ne 
 EMI7.3 
 réagissant pas sur les compooda déérita, eorme par exemple l'eua la gélatine, le lactose, la   vaseline,     l'amidon,   le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des 
 EMI7.4 
 alcools bonzylîques, des goinmes, des polyalcoylène-glycols, la cholestérine ou d'autres excipients   connus.   Les prépara- tions pharmaceutiques peuvent, par exemple, se présenter sous la forme de comprimés, de dragées, ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou   d'émulsions.   Le 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 cas échéant, elles sont stérilisées   et/ou   renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants. 



  Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres   substances   thérapeutiquement précieuses. Les   préparations   sont obtenues suivant les méthodes usuelles. 



   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels   le,%   températures sont   indiquées   en   Degrés   centigrades. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



   Exemple 1 Dans un bain à   200-210 ,   on chauffe pendant   4   heu- 
 EMI9.1 
 res 19,7 g de 2-iBopropyl-4-carbéthoxy-5-amino-pyrazole avec 50 g de formamide. Après refroidissement, on reprend le mélange réactionnel dans une solution   binormale   d'hydroxyde de sodium, traite avec du noir animal et précipite en ajustant à un pH de 3 à l'aide d'acide ohlorhydrique binormal. On 
 EMI9.2 
 obtient ainsi la 1-isopropyl--hycroacy-pyrazolo[3,-dpyr3.rn.- dine de formule 
 EMI9.3 
 sous la forme de cristaux fondant à   197-198 .   



   On chauffe pendant 5 heures à l'ébullition 73, g 
 EMI9.4 
 de l-isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo[3t4-d]pyrlmidine avec 40 am3 d'oxychlorure de phosphore. On évapore l'oxychlorure de phos- phore, verse le résidu dans un mélange de glace et d'eau, ajuste à un   pH   de 8 à l'aide d'une solution binormale d'hy- droxyde de sodium, puis extrait à l'éther.

   On   recristalllse     dans   de l'éther de pétrole le résidu obtenu par évaporation 
 EMI9.5 
 de l'éther$ on obtient ainsi la l-iaopropyl-4-chloropyrazolo [5,Y-d]pyrimidine de formule 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
   sous   la forme de cristaux blancs fondant à 53 
Le 2-isporopyl-4-carbéthoxy-3-amino-pyrazole uti   lise   comme substance de départ peut être obtenu comme   suit :  
Dans une solution de 16,9 g d'éthoxyméthylène-   cyanacétate   d'éthyle dans 100 cm3   d'alcool,   on introduit 8,2 g d'isopropylhydrazine puis chauffe pendant 12 heures à l'é bullition. On évapore alors à sec sous vide et distille le   résidu   sous vide.

   Le 2-isopropyl-3-amino-4-carbéthoxy-pyra zole de formule 
 EMI10.2 
 passe à 164-166  sous une pression de 10 mm et se solidifie dans l'allonge sous   forme   cristalline Les cristaux incolores ainsi obtenus fondent à   46-48 .   

 <Desc/Clms Page number 11> 

 



   Exemple 2      Dans un tube ocellé, on chauffe pendant 5   heures,,.   
 EMI11.1 
 à 1000,.g g de 1-180propyl-4-chloz>o-pyrazolo[5,4-d]pyrimidino et 50 cm' d'ammoniac   liquida.   Apres avoir évaporé   l'ammo-   niao liquide, il reste un produit blanc que l'on extrait au chlorure de   Méthylène.   On recristallise dans le   cyclohexane   le   résidu   obtenu par évaporation du chlorure de méthylène. 
 EMI11.2 
 



  La l-1BOpropyl-4-amino-pyrazolo[',4-d]Pyrimidine ainsi ob- tenue, de formule 
 EMI11.3 
   forme   des cristaux blancs fondant à 152-153    Exemple   3      
 EMI11.4 
 A une solution de 10 g de 1-loopropyl-4-ehloropyrazolo[3,4-d]pyrimid1nè dans 250 am3 de toluène, on ajoute 
10 g de furfurylamine, puis chauffe pendant 10 heures à l'ébullition. On évapore à see ajoute au résidu 100 cm3      
 EMI11.5 
 d'une solution normale c'hydro-xyds do sodium, puis extrait au chloroforme la suspension alcaline.

   On   recristallise   dans beaucoup d'éther de pétrole le résidu obtenu par évaporation 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 du chloroforme. on obtient ainsi la l-isoproPYl-4furrurylaino-prao4ta-d39rid3 dé formule 
 EMI12.2 
 sous la forme de cristaux blancs fondant à   140-141 .   En recristallisant directement dans une solution alcoolique d'acide chlorhydrique, le résidu obtenu par évaporation du chloroforme, on obtient le chlorhydrate du composé ci-dessus sous la forme de cristaux blancs fondant à 183-184  
Exemple 4 
Dans un tube scella on chauffe pendant 5 heures, 
 EMI12.3 
 à 90-1000P 10 g de i-isopropùl-4-ahloro-pyrazoio[3,4-d] pyrimidine et 50 em3 de méthylamine liquide.

   Après avoir évaporé la méthylamine liquide, on reprend le résidu blanc dans du chlorure de méthylène et on le débarrasse par filtration des fractions non dissoutes. On évapore le filtrat et cristallise le résidu dans beaucoup d'éther de   pétrole.   On obtient ainsi 
 EMI12.4 
 la l-isoproPYl-4-méthYlamino-pyazolo[3/4-d]pyrim1d1ne de formule 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 la forme de cristaux blancs fondant à 96-97  
Exemple 5
Dans une solution; préparée à partir de 1,2 g de sodium et de 200 cm3 de méthanol, on introduit 9 g de 1isoproyl-4-chloro-pyrazolo(3,4-d) pyrimidine On fait bouillir pendant 3 heures, sépare par filtration le chlorure de sodium   précipite   après refroidissmeent et évapore à aec sous vide. 



  On   recristallise   le   résidu   dans de l'éther de pétrole. On obtient   ainsi   la l-isopropyl-4-méthoxy-pyrazolo(3,4-d)pyri-   midine   de formule 
 EMI13.2 
 sous la forme de cris baux blancs fondant à 65-66 . 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 



  Exemple 6      
 EMI14.1 
 On mélange bien 10 g de 2-isoprcp?l-3-amino-4-' carbmyl-pyrazole et 20 g deurdeg puis chauffe le tout pon- dant une heure dans un bain à 200  On verse ensuite la masse fondue chaude dans 150 cm3 d'une solution normale d'hydroxyde de sodium, traite par du noir   animal   et essore. On ajuste le filtrat à un pH   de 3 à   l'aida d'acide chlorhydrique, 
 EMI14.2 
 après quoi il te sépare des cristaux blancs. En roorlotallisant ce précipité dans de l'eau, on obtient la 1-1S0PlOPY1.. 



  4,6.d1hydroX-Pyrazolo[394-d]pyrimid1ne de formule 
 EMI14.3 
 sous la forme de cristaux blancs qui fondent à   286-287    en se décomposant. 



   Dans un tube acellé on chauffe pendant 15 heures, 
 EMI14.4 
 à 160 , 10 g de l-isopropYl-4;6-dihydroxy-pyrazolo[3,4-d] pyrimidine et 140 cm d'oxychlorure de phosphore. On sépare par essorage le peu de matière non dissoute On évapore l'oxychlorure de phosphore sous vide, extrait le résidu au chloroforme, lave la solution   ohloroformique   à   l'eau   et cristal,. lise dans très peu   d'éther   de pétrole le résidu obtenu par 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 évaporation du chloroforme. On obtient: ainsi la l-isopropyl 
 EMI15.1 
 ,6diahlororzoloL31min de formule 
 EMI15.2 
 sous la forme de cristaux   Jaunâtres   fondant à   67-68 .   



   Pour préparer la matière de départe on procède comme   suit :   
 EMI15.3 
 , A une solution de 48,8 g dthoxym'thylnQ-malo nitrile dans 500 cm3   dialcool,   on ajoute 30 g d'isopropylhydrazine On chauffe alors pendant 10 heures à   l'ébullitions   évapore à sec sous vide et cristallise le résidu dans 
 EMI15.4 
 beaucoup d'éther Isopropylique. On obtient ainsi le 2-loopropyl-3-amino-4-oyano-pyras!ole sous la forme de cristaux blancs fondant à   94-95 .   A 10 g du composé ainsi   préparé,   on ajoute 200 cme   d'une   solution binormale d'hydroxyde de sodium et 100 cm3   d'aloool;   puis chauffe la solution pendant 3 heures à l'ébullition On évapore l'alcool sous vide, laisse refroidir et sépare par essorage le précipité formé.

   On recriatallise ce dernier dans de l'alcool. On obtient ainsi le 2-iso 
 EMI15.5 
 propyl-3-amino-4-oarbamyl-pyrazole de formule 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 sous la forme de cristaux blanos fondant à   215-2160.   'Exemple 7 
 EMI16.2 
 Dans une solutlonp px'#paxe à partir de 23 g de sod1t1m et de 200 cm de méthanol, on introduit 7,1 g de 1- 1SopropYl-4,6-d1chloo-pyrazolor';4-d1pyrimidine. On fait      bouillir   pendant 6   herure,s sépare par filtration le chlorure 
 EMI16.3 
 de sodium précipite après refPoiàiosement, et évapore à sec sous vide.

   En recristailisant le résidu dans de l'éther de pétrole, on obtient la l-isoproPYl-46-d1mthoxy-pyrazolo [5,4-à]pyrimidine de formule 
 EMI16.4 
 sous la forme de cristaux blancs fondant à 73-75  

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
Exemple 8 Dans un tube   scellée   on chauffe pendant 6 heures, 
 EMI17.1 
 à 100 , 10 g de .-isoproyl-4,6-diohloro-pyrazolo[3,4-dlprimidine et 70 OM3 d'aEsaoniae liquide. Après avoir évapora l'ammoniac liquida, il este un produit solide que l'on agite avec 150 em3 a,eau pour séparer le chlorure d eiia Eiell5.ü Le produit, d1ft1cilomnt soluble dans l'eau, peut être racr13'tal11sé dans le chlorure de md,&vliy2êno. On obtient ainsi la l-isopropyl-4-aBno-6-chloro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine de formule 
 EMI17.2 
 
 EMI17.3 
 sous la forme de orj,staw!: blancs fondant à 26o-e6io. 



  Exemple 9 -4It¯.............-tlûDans un tube scellé, on chauffe pendant 5 heuresp à .00 , .0 g de 1-.iap:opy.-,6-d3oa.oro-ptraoio[3,-pr1mldine et 70 cm3 de dlméthylamine liquide. Après avoir évaporé la diméthylamine liquide, il reste un produit que l'on recristallise dans de l'éther de pétrole.   On   obtient 
 EMI17.4 
 ainsi la -.soprop.-,6-bï.-d.mâthïari.na-prxaolo[ 3p''md 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 pyrimidine de formule 
 EMI18.1 
 sous la tonne de   cristaux   blancs fondant à 135-135  Le composé forme un chlorhydrate fondant à 206-207  
Exemple 10     
On chauffe pendant 12 heures à l'ébullition une 
 EMI18.2 
 solution de 9 g de 1-Isopropyl-4-ohloro-pyrazolo[3.4-dlpyri- midine et de 8,5 g de   thioure   dans 150 cm3 d'alcool.

   On évapore ensuite sous vide jusqu'à avoir 70 cm3 et laisse re- 
 EMI18.3 
 froidir. La 1-isopropyl-4-meroapto-pyrazolo[5,4-d]pyrimidine de formule 
 EMI18.4 
 Précipite assez vite sous la forme de cristaux jaunes fondant 207-208  

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
Exemple 11 Dans un tube scellé on chauffe pendant 5   heures,   
 EMI19.1 
 à 100 , 15g5 s de l-isopropYl-4-chloro-Pyrazolo[3s4-d]pyrimi dîne et 50 cm de diméthylamine liquide. Après avoir évaporé la diméthylamine on dissout le résidu dans de l'eau, ajuste à un pH de 9 à l'aide d'une solution normale d'hydroxyde de sodium et extrait au chloroforme. Après évaporation du chloro- 
 EMI19.2 
 forme, la i-J,Jopropyi-4-diwétltyiaiaino-pYrazoio[5,4-d]pyrimi- dine de formule 
 EMI19.3 
 cristallise sous la forme de cristaux blancs fondant à 69-70 .

   Son chlorhydrate fond à 239-241  
Exemple 12     
Dans un tube scellée on chauffe pendant 5 heures, 
 EMI19.4 
 à 90-100 , 18 g de 1-isopropyl-Î+-chloro-pyr;zolo[5,4-d]pyrimidine et 50 cm' de dlëthy lamine liquide. Apres avoir évapol"4 la diéthylamine, on reprend le résidu dans de   1?eau   et extrait la solution aqueuse à l'éther Le résidu obtenu par évaporation de l'éther est une huile incolore On reprend 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 cette dernière dans une solution alcoolique d'acide chlorhydrique.

   En évaporant la solution, on fait cristalliser sous la forme de cristaux blancs fondant à   165-167 ,   le chlor- 
 EMI20.1 
 hydrate de la 1-isopropyl-4-diéthylamino-pyrazolo[5,4-dlpy- rimidine de formule 
 EMI20.2 
 
Exemple 13   ------------  
Dans un tube scella on chauffe pendant 5 heures, 
 EMI20.3 
 à 1009, 10 g de 1-1sopropyl-4b6-d1chloro-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine et 70 em3 de monométhylam1ne liquide. Api-èt3 avoir évaporé la monométhyleraine liquide; 11 reste dans le tube un ré- sidu huileux que   l'on   reprend dans le benzène. On   recristal-   lise   clans   une solution alcoolique d'acide chlorhydrique le résidu obtenu par   évaporation   du benzène.

   On obtient ainsi, sous la forme de cristaux blancs fondant à   227-229 ,   le 
 EMI20.4 
 chlor%,iydrate de la l-isopropYl-4,6-bis-monométhylamlnopyrazolo[3;4-d]pyrimidine de formule 
 EMI20.5 
 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 Exemple 14 
 EMI21.1 
 mrwww.aw-w.wr.w On fait bouillir à reflux, pendant 3 heures, la $ de ,-3opropyl-,6-d,ahoro-prazolo( 3,-dpyrim.dina et 70 em3 de -dithYlam1no-éthylalnine. On élimine alors sous vide par distillation la p-diéthylamino-éthy lamine en excès, re- prend le résidu dans   100   cm3   d'eau,   ajuste à un pH de 9 a l'aide d'une solution binormale d'hydroxyde   de   sodium et extrait au chloroforme.

   Le résidu obtenu par évaporation du chloroforme distille à   210-225    sous une pression de 0,2 mm de   mercure.   On obtient ainsi, sous la forme d'une huile 
 EMI21.2 
 visqueuse, la 1-isopropyl-4,6-bis-(Q-diéthylamino-éthylamino)pyrazo.ot 3, -dl p9'im3.dine de formule      
 EMI21.3

Claims

Revendications Un procédé de préparation de nouvelles pyrazolo- pyrimidines, caractérisé par le fait qu'on fait réagir mu- EMI22.1 tuellement de l'acide 2-isopropyl-3-aNino-pyrasol@-4-carbo2yl- ique et des aeides carboxyliques ne comportant qu'un seul atome de carbone, sous la ferme de leurs dérivés fonctionnels ou sous la forme des acides libres, avec cette mesure que dans les participante de la réaction l'un au moins des deux groupes carboxyliques renferme un groupe aminogène nonsubstitué, puis qu'on substitue les hydroxyles libres liés EMI22.2 au noyau dans les pyrazolo-Pyrimidines obtenues ou qu'on les remplace par des groupes aminozénes ou mercapto libres ou substitués, ou par des atomes d'halogne et,

Si on le désirequ'on transforme les composés libres obtenus en leurs sels ou qu'on transforme les sels obtenus en les composés libres.

Le présent procédé peut encore être caractérisa par les points suivants : 1) On utilise comme substance de départ le 2-iso EMI22.3 . prOPYl-3-amino-4-oarbéthoxy-pyrazola ou le 2-îooproPYI-3- amino-4-carbamyl-pyrazole.

2) On effectue la réaction avec un dérivé fonctionnel de l'acide formique ou de l'acide carbonique. <Desc/Clms Page number 23> 3) On choisit des substances de départ telles qu'on EMI23.1 obtienne d'abord de la .-ieapropy.--llrdroL3p-dpYrirnid.ne.

4) Dans la 1-isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo[5,4-d]py- rimidine obtenueon échange l'hydroxyle contre un atome d'halogène. EMI23.2 5) Dans la 1-isopropY.n-îdracy-pyrazo.o[ 3,,-d py- rimidine obtenue, on échange l'hydroxyle contre un atome de chlore. EMI23.3 6) Dans une .-ieoaropy. r-na.agna.-pyraolo[3,-d1 pyrimidine obtenue, on échange l'atome d'halogène contre un groupe aminogène libre ou substitué.

7) On procède de manière à obtenir la l-isopropyl- EMI23.4 amino-pyra o.oC , -d.1 p9r.'id:ne .

8) On procède de manière à obtenir la 1 .isopropyl- -furFvrylem.no-py aolo[ 3, , r-d pyr.xu3.t.ne .

9) On procède de manière à obtenir la 1-itopropylmthy.a23.rao-.pyrazolo[ 3, -d pyr.mid.ne .

10) Dans une l-i8opropyl-4-haiogëno-pyrasolo3,4-dj pyrimidine, on échange l'atome d'halogène contre un hydroxyle éthdrifid. EMI23.5 11) Dans une j-isopropyi-4-haqogéno-pyrazoiols,4-di pyrimidine, on échange l'atome d'halogène contre le groupe méthoxy.

12) On choisit des substances de départ telles qu'on EMI23.6 obtienne d'abord la 1-isopropyi-4,6-dihyàrozy[5,4-d]pyrimidine. <Desc/Clms Page number 24> EMI24.1 13) Dans la 13propri-s6-dihydrok3s-dpyr.m9.l.r.e obtenue on échange les hydroxyles contre des atomes d'halo- gène. EMI24.2

14) Dans les ...3.eoprop3,-x-dihaogno-pyrao.o [>,94-dlpyrimidines obtenues; on échange les atomes d'haloGène oontre des hydroXYles éthérifiés ou des groupes aminogènes libres ou substitués.

15) On part d'un composé pouvant être obtenu comme produit Intermédiaire à un stade quelconque du procédé puis effectua les phases encore manquantes dudit procédé ii A titre de produits industriels nouveaux : 16) Les composé obtenus par la mise en oeuvre du procède défini sous I. EMI24.3

17) Les 1-isopropyi-pyrazolols,%-d]pyrimidines de formule EMI24.4 dans laquelle R1 représente un groupe aminogène ou mercapto libre ou substitué, un hydroxyle substitué ou un atome d'ha- EMI24.5 ,ogénë et Rg a la mimé signification ou représente de 1 tog$rie, ainsi que leurs sels.

18) Les 1-iorol-.lat.ogromPyoloE3a-d3àr <Desc/Clms Page number 25> EMI25.1 ,d1ns non substituées en position 5,5,6 et 7. ainsi que leurs 8e10.

19) Les l-l80propyl-4-ataino-pyrazolo[3t4-d3pyrimidineB non subatitudeà en position 3t5e6 et 7 ainsi que leurs sels.

20) Les l*i8opropyl-pyrasolo!3t4-d3pyrii!iiûines nonsubttltudee en position 3,5,6 et 7 et portant en position 4 EMI25.2 un hydroxyle éthérifié, ainsi que leurs sels. EMI25.3

21) Les l-isoprÓPYl-4,6-dihalono-Pyrazolo[3R4d1 pyrimidinet non subatitu6es en position 3e5e et 70 et leurs EMI25.4 sels. EMI25.5

22) Les l-isoprO yl-pyrazolor',4-d]pyr1midin0S non substituées en position 3t5 et 7 et portant en position 4 et 6 des hydroxyles éthérifiés, êt leurs sels.

23) Les l-isoproPY1-pyrazolo['4-d]pyr1m1d1ns8 nondubotltuêee en position 3 et 5 et portant en position 4 et 6 des groupes aminogènes libres ou substituer et leurs sels, 24) La l-iaoproPYl-4-ohloropyrazolo[,,4-d]pyr1m1dine.

25) La l-isop?opyl-'4-aB!ino-pyrazolot3?4-<3pyrlmidine.

26) La l-iaopoPYl-4-furfurylam1no-Pyrazolo[3g4-d1 EMI25.6 pyrimidine. EMI25.7

27) La 1-isopropyi-4-méthylamino-pyrazoio[3>4-di pyrimîdine.

28) La l-ieopropyl-4-méthoXYdpyrazolo[3,4.Ó]pyrim1dlne.

29) La 1-isopropyl-4,6-diahloro-pYrazolo[5,4-d]pYriinidine. <Desc/Clms Page number 26> EMI26.1

30) La 1-isopropy,6-d9.méthoxy-pyraxo.oL,-89py- EMI26.2 rimidine... EMI26.3

31) La i-isopropyi-4,6-bis-diméthyiamino-pyrazoio [5,4-d]pyrimidine.

32) Les nouveaux composée ddorits dans les exeple8.

33) Les pr4parat1ons pharmaceutiques contenant des composés du genre de ceux définis sou6 17) et des excipient$%