CH635590A5 - Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent. - Google Patents
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Description
Le présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'isoquinoléine de formule générale:
N-A
à l'état de base ou de sels d'addition avec les acides, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Dans la formule générale (I), le symbole A représente un radical pyridyl-3, isoquinolyl-5 ou alcoyl-3 isoquinolyl-5 dont la partie alcoyle contient 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
La présente invention concerne les formes (R) et (S) des produits de formule générale (I) ainsi que leurs mélanges.
Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par cyclisation d'une tétra-hydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale:
'OH
dans laquelle A est défini comme précédemment.
La cyclisation peut s'effectuer soit directement par chauffage en milieu acide, et l'on opère avantageusement à une température comprise entre 90 et 100°C dans un acide minéral en solution aqueuse, par exemple dans l'acide chlo-rhydrique, soit par action du chlorure de méthanesulfonyle ou du chlorure de tosyle dans un solvant organique tel que la Pyridine à une température voisine de 20°C suivie du chauf5
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fage, à une température comprise entre 60 et 120°C dans le diméthylformamide, du produit intermédiair formé.
La tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale (II) peut être obtenue par action d'un isothiocyanate de formule générale:
S = C = N-A
(III)
dans laquelle A est défini comme précédemment, sur l'( hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine.
Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, en opérant à une température comprise entre 20 et 60°C.
L'isothiocyanato-3 pyridine peut être obtenue selon la méthode décrite par J.C.Jochims, Chem. Ber. 101,1746 (1968).
L'isothiocyanato-5 isoquinoléine peut être préparée à partir de l'amino-5 isoquinoléine selon la méthode décrite dans la demande de brevet Fr 2 320 098.
L'isothiocyanate de formule générale (III) dans laquelle A est un radical alcoyle-3 isoquinolyl-5 dont la partie alcoyle contient 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée peut être obtenu par action du sulfure de carbone sur une amino-5 isoquinoléine de formule générale:
(IV)
(V)
dans laquelle R est défini comme précédemment, par application de la méthode de N.P. Buu-Hoï et coll., J. Chem. Soc., 3924(1964).
L'isoquinoléine de formule générale (V) peut être obtenue selon la méthode décrite par J. Murakoshi et coll., Yakugaku Zasshi, 79,1578 (1959), ou selon la méthode décrite par F. Damerow, Ber. 27,2232 (1894).
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine peut être préparée à partir de l'hydroxyméthyl-3 tétrahydro* 1,2,3,4 isoquinoléine selon la méthode décrite par T.A. Crabb et coll., J.C.S. Perkin II, 370 (1977).
L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine peut être préparée à partir de la phénylalanine selon la méthode décrite par S. YamadaetT. Kunieda, Chem. Pharm. Bull., 15, 490(1967).
Lorsque l'on utilise la L-phénylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (S).
Lorsque l'on utilise la D-phénylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (R).
: Lorsque l'on utilise la D,L-phénylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (R, S).
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent également être obtenus par action d'une amine de formule générale:
A-NHÎ
(VI)
dans laquelle A est défini comme précédemment, sur un sel de formule générale:
20
©
(VII)
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dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 35 atomes de carbone, suivie de l'addition de dicyclohexylcar-bodiimide.
La condensation s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, par exemple la trié-thylamine. On opère avantageusement dans un solvant orga- 40 nique tel que la pyridine à une température comprise entre -10 et 25°C.
L'amino-5 isoquinoléine de formule générale (IV), dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone, peut être obtenue à partir d'une alcoyl-3 45 isoquinoléine de formule générale:
dans laquelle Ri représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou benzylthio, et Ai® représente un anion.
Lorsque Ri représente un atome de chlore, Ai® représente un ion chlorure et la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'acétonitrile en présence d'un agent alcalin de condensation tel que la triéthylamine, à une température voisine de 20°C.
Lorsque Ri représente un radical alcoylthio (de préférence méthylthio) ou benzylthio, Ai® représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate et la réaction s'effectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine à une température comprise entre 30 et 50°C.
Le sel de formule générale (VII) dans laquelle Ri représente un atome de chlore et Ai® représente un ion chlorure, peut être obtenue par action d'un agent de chloruration tel que le phosgène, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle sur la tétrahydro* 1,6,11,11 a [thiazino-1,3][3,4-b] isoquinoléine thione-4 de formule:
(VITI)
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Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques tel que le mélange toluène tétrahydrofuranne à une température com-55 prise entre 0 et 70°C.
Le sel de formule générale (VII) dans laquelle Ri représente un radical alcoylthio ou benzylthio et Ai® représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate peut être obtenu par action d'un ester réactif de formule générale:
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R'i-AI
(IX)
dans laquelle R' 1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle, et Ai représente un reste 65 d'ester réactif tel qu'un atome d'iode ou un radical alcoyloxy-sulfonyloxy, ou par action de tétrafluoroborate de triéthy-loxonium ou de fluorosulfonate de méthyle sur le produit de formule (VIII).
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Généralement la réaction s'effectue en présence ou non d'un solvant organique tel que le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichloréthane à une température voisine de 20°C.
La tétrahydro-1,6,11,11 a [thiazino-1,3][3,4-b] isoquinoléi-nethione-4 peut être préparée par réaction de l'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine avec, successivement, le sulfure de carbone en présence de triéthylamine puis le chlorure de méthanesulfonyle ou le chlorure de tosyle, suivie de la cyclisation du produit intermédiaire obtenu.
La réaction du sulfure de carbone s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine.
L'action successive du sulfure de carbone, puis du chlorure de méthanesulfonyle ou du chlorure de tosyle s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel que la pyridine à une température comprise entre -10 et 20°C.
La cyclisation s'effectue généralement par chauffage dans un solvant organique tel que le diméthylformamide ou dans un mélange de solvants organiques (diméthylformamide-pyridine), à une température comprise entre 50 et 100°C. Il n'est pas nécessaire d'isoler le produit intermédiaire pour pratiquer cette cyclisation.
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des produits sur des acides dans des solvants appropriés; comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par fil-tration ou décantation.
Les nouveaux produits de formule générale (I) selon la présente invention et/ou leurs sels peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la Chromatographie.
Les nouveaux produits selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques remarquables comme agents analgésiques, anti-inflammatoires et anti-thermiques.
L'activité analgésique se manifeste chez la souris à des doses comprises entre 0,25 et 100 mg/kg par voie orale dans la technique de Siegmund et coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95,729(1957).
L'activité anti-inflammatoire se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 0,25 et 100 mg/kg par voie orale dans la technique de K.F. Benitz et L.M. Hall, Arch. Int. Pharma-codyn., 144,185(1963).
L'activité antipyrétique se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 0,25 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de J.J. Loux et coll., Toxicol. Appi. Pharmacol., 22,674 (1972).
Par ailleurs, les produits selon l'addition se montrent très peu toxiques. Leur toxicité aiguë chez la souris est comprise entre 500 et 5000 mg/kg par voie orale.
D'un intérêt particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle le symbole A représente un radical isoquinolyl-5 ou alcoyl-3 isoquinolyl-5 dont la partie alcoyle contient 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite, et parmi ces produits plus spécialement actifs sont les produits pour lesquels A représente un radical isoquinolyl-5 ou méthyl-3 isoquinolyl-5 et notamment:
- l'(isoquinolyl-5 imino)-4 tétrahydro-1,6,11,11 a [thiazino- 1,3][3,4-b] isoquinoléine-(R,S)
- la [(méthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro- 1,6,11,11a [thiazino-1,3][3,4-b] isoquinoléine-(R,S)
Pour l'emploi médicinal il est fait usage des nouveaux produits soit à l'état de base, soit à l'état de sels pharmaceutique-ment acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.
Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1
On chauffe pendant 30 minutes à 100°C 4,7 g (hydroxy-2 éthyl)-3 N-(pyridyl-3) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbo-thioamide-2-(RS) dans 50 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N. Après refroidissement la solution est alcalinisée par addition de 33 cm3 de soude 10N; puis on extrait trois fois avec 50 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 50 cm3 d'eau puis séchés sur sulfate de magnésium. Après filtration, on évapore le filtrat à sec à 40°C sous pression réduite (40 mm de mercure). Le résidu huileux est soumis à une Chromatographie sur 40 g de gel de silice contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en éluant successivement avec 1000 cm3 de chlorure de méthylène et 2500 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (98-2), en recueillant des fractions d'éluat de 100 cm3. Les fractions 10 à 35 sont réunis et évaporées à sec sous pression réduite (0,5 mm de mercure) à 80°C.
On obtient ainsi 3,8 g de (pyridyl-3 imino)-4 tétra-hydro-1,6,11,1 la [thiazino-1,3] [3,4-b] isoquinoléine-(RS), sous forme d'une huile. On la dissout dans 18 cm3 d'éthanol absolu, on y ajoute 1,7 g d'acide fumarique et on porte au reflux jusqu'à dissolution. Par refroidissement, il se dépose des cristaux blancs, qui sont isolés par filtration, et recristallisés dans 40 cm3 d'éthanol.
On obtient ainsi 2,7 g de (pyridyl-3 imino)-4 tétrahydro-1,6,1 1,1 la [thiazino-l,3][3,4-b] isoquinoléine-(RS)
sous forme de fumarate neutre fondant à 150°C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(pyridyl-3) tétrahydro-1,2,3,4 iso-quinoléinecarbothioamide-2-(RS) peut être préparé de la façon suivante:
A une solution de 3,3 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétra-hydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) dans 40 cm3 d'éthanol, on ajoute 2,6 g d'isothiocyanato-3 pyridine. Il se forme après 5 heures un précipité blanc; on poursuit l'agitation pendant 12 heures à une température voisine de 20°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés avec deux fois 5 cm3 d'éther.
On obtient ainsi 4,7 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(pyridyl-3) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2-(RS) fondant à 174°C.
L'isothiocanato-3 pyridine peut être préparée selon la méthode décrite par J.C. Jochims, Chem. Ber., 101,1746 (1968).
Exemple 2
En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 9,8 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2-(RS) dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N, on obtient 6,3 g d'(isoquinolyl-5 imino)-4 tétrahydro-1,6,11,1 la [thiazino-l,3][3,4-b] isoquinoIéine-(RS) fondant à 151°C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2-(RS)[P.F. : 185°C] peut être préparé à partir de l'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahy dro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) et de l'isothiocyanato-5 isoquinoléine en opérant dans les conditions décrites à l'exemple 1.
L'isothiocyanato-5 isoquinoléine peut être préparée à partir de l'amino-5 isoquinoléine selon la méthode décrite dans la demande de brevet FR 2 320 098.
Exemple 3
A une solution de 0,42 g d'amino-5 isoquinoléine dans 20 cm3 de pyridine, on ajoute 0,67 g d'iodure de méthylthio-4 tétrahydro-1,6,11,11 a [thiazino-1,3][3,4-b] isoquinoléi-nium-(RS), puis on chauffe à 40°C pendant 48 heures. On s
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évapore à sec sous pression réduite (25 mm de mercure) à 50°C. Le résidu est dissous dans un mélange de 50 cm3 de chlorure de méthylène et de 20 cm3 de soude 2 N. La phase organique est décantée, lavée avec deux fois 30 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (40 mm der mercure) à 30°C. Le résidu est soumis à une Chromatographie sur 6 g de gel de silice contenus dans une colonne de 0,7 cm de diamètre en éluant avec du chlorure de méthylène et en recueillant des fractions d'éluat de 30 cm3. Les fractions 3 à 5 sont réunies et évaporées à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 30CC. On obtient ainsi 0,14 g d'(isoquinolyl-5 imino)-4 tétrahydro- 1,6,11,11 a [thiazino-1,3][3,4-b] isoquinoléine-(RS)
sous forme de cristaux blancs fondant à 150°C.
L'iodure de méthylthio-4 tétrahydro-1,6,11,11 a [thiazino* 1,3][3,4-b] isoquinoléinium-(RS) peut être préparé de la façon suivante:
OndissoutO,67gde tétrahydro- 1,6,11,11a [thiazino-l,3][3,4-b] isoquinoléinethione-4-(RS) dans 20 cm3 d'io-dure de méthyle. Après 15 heures à une température voisine de 20°C, on concentre sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C.
On obtient ainsi 1,05 g d'iodure de méthylthio-4 tétrahydro* 1,6,11,11 a [thiazino-1,3][3,4-b] isoquinoléinium-(RS).
La tétrahydro- 1,6,11,11a [thiazino-1,3][3,4-b] isoquinoléi-nethione-4-(RS) peut être préparée de la façon suivante:
A une solution de 5,3 cm3 de triéthylamine et de 3 cm3 de sulfure de carbone dans 10 cm3 de pyridine, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et à une température voisine de -10°C, une solution de 3,1 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) dans 15 cm3 de pyridine; on maintient le mélange réactionnel à cette température pendant 17 heures; puis on ajoute goutte à goutte une solution de 1,35 cm3 de chlorure de méthanesulfonyle dans 10 cm3 de pyridine et on laisse le mélange réactionnel évoluer pendant 2 heures jusqu'à une température voisine de 20°C. Au mélange réactionnel, on ajoute 100 cm3 de diméthylformamide puis on évapore à sec à 80°C, sous pression réduite (20 mm de mercure).
Le résidu est soumis à une Chromatographie sur 60 g de gel de silice contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec du chlorure de méthylène et en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 2 à 5 sont réunies et évaporées à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 30°C. On obtient ainsi 0,68 g de tétrahydro-1,6,11,11 a [thiazino- 1,3][3,4-b] isoquinoléinethione-4-(RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 162°C.
Exemple 4
On chauffe, pendant 30 minutes à 100°C, 16,5 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(méthyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2-(RS) dans 165 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N. Après refroidissement, la solution obtenue est alcalinisée par adition de 100 cm3 de soude 10 N, puis on extrait avec trois fois 200 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 200 cm3 d'eau puis séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec 40°C sous pression réduite (25 mm de mercure). Le résidu cristallise au refroidissement; il est recristallisé dans un mélange de 250 cm3 d'oxyde d'isopropyle et de 130 cm3 d'acétonitrile.
On obtient ainsi 9,0 g de [(méthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro-1,6,11,11 a [thiazino-1,3][3,4-b] isoquinoléine-(RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 158°C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(méthyI-3 isoquinolyl-5) tétra-hydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2-(RS) peut être préparé de la façon suivante:
A une solution de 7,8 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) dans 150 cm3 d'éthanol, on ajoute 8,8 g d'isothiocyanato-5 méthyl-3 isoquinoléine. Il se forme rapidement un précipité blanc. Après 17 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, on évapore à sec à s 40°C sous pression réduite (30 mm de mercure). On obtient ainsi 16,5 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(méthyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2-(RS) sous forme de cristaux jaune pâle.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahy dro-1,2,3,4 isoquino-îo léine-(RS) (P.F. = 63-65°C) peut être préparée à partir de l'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) selon la méthode décrite par T.A. Crabb et coll., J.C.S. Perkin 11,370(1977).
L'isothiocyanato-5 méthyl-3 isoquinoléine peut être pré-îs parée de la façon suivante:
A une solution de 14,0 g de triéthylamine et de 600 cm3 de sulfure de carbone dans 50 cm3 de pyridine, on ajoute, goutte à goutte, sous agitation et à une température voisine de - 10°C, une solution de 20,0 g d'amino-5 méthyl-3 isoquino-20 léine dans 300 cm3 de pyridine. On maintient le mélange réactionnel à — 10°C pendant 17 heures, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 28,6 g de N,N'-dicyclohexylcarbodii-mide dans 50 cm3 de pyridine. L'agitation est poursuivie pendant 2 heures en maintenant la température à - 10°C, puis, 25 pendant 15 heures à une température évoluant de - 10°C à 20°C. Le mélange réactionnel est évaporé à sec à 60°C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu solide est repris avec 350 cm3 de chlorure de méthylène; l'insoluble est séparé par filtration, et le filtrat est évaporé à sec à 40°C sous 30 pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu foncé obtenu est mis en suspension, sous agitation pendant 15 minutes, dans 500 cm3 d'oxyde d'isopropyle; l'insoluble est séparé par filtration et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C.
35 Ce résidu est soumis à une Chromatographie sur 250 g de gel de silice contenus dans une colonne de 5,5 cm de diamètre, en éluant successivement avec 2000 cm3 de chlorure de méthylène, 1000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène -méthanol (982), 500 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène 40 - méthanol (95-5) et en recueillant des fractions d'éluat de 100 cm3. Les fractions 12 à 34 sont réunies et évaporées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C. Le résidu cristallise au refroidissement; on lave les cristaux avec 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 21,1g d'isothiocya-45 nato-5 méthyl-3 isoquinoléine fondant à 92°C.
Exemple 5
En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 4,3 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(propyl-3 isoquinolyl-5) tétra-50 hydro-l,2,3,4isoquinoléinecarbothioamide-2-(RS) dans 50 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N, on obtient 2,9 g de [(propyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro-1,6,11,11 a [thiazino-1,3][3,4-b] isoquinoléine-(RS) sous forme amorphe. On la dissout dans environ 10 cm3 d'éthanol absolu et on 55 ajoute 0,8 g d'acide fumarique. Les cristaux blancs apparus sont isolés par filtration et lavés à l'éther.
On obtient ainsi 3,2 g de [(propyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro-1,6,11,11 a [thiazino-1,3][3,4-b] isoquinoléine-(RS) à l'état de fumarate neutre fondant à 145°C.
60 L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(propyl-3 isoquinolyl-5) tétra-hydro-1,2,3,4 isoquinoléine-carbothioamide-2-(RS) peut être préparé de la façon suivante:
A une solution de 3,5 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) dans 35 cm3 d'éthanol 65 absolu, on ajoute 4,5 g d'isothiocyanato-5 propyl-3 isoquinoléine. Après 20 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, les cristaux apparus sont filtrés puis lavés avec deux fois 2 cm3 d'éthanol.
635590
On obtient ainsi 5,7 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(propyI-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine carbothioa-mide-2-(RS) qui après recristallisation dans 50 cm3 de pro-panol fond à 175°C.
L'isothiocyanato-5 propyl-3 isoquinoléine peut être préparée à partir de l'amino-5 propyl-3 isoquinoléine selon la méthode décrite dans la demande de brevet Fr 2 320 098.
Exemple 6
En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 23,8 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(octyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2-(RS) dans 250 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N, on obtient 9,5 g d'[(octyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro-1,6,11,11a [thiazino-1,3][3,4-b] isoquinoléine-(RS) sous forme d'une huile. On la dissout dans 50 cm3 d'éthanol absolu et on ajoute une solution chaude de 1,2 g d'acide fumarique dans 100 cm3 d'éthanol. Après refroidissement, les cristaux apparus sont isolés par filtration, on obtient ainsi une première fraction. Les liqueurs mères sont évaporées à sec à 60°C sous pression réduite (20 mm de mercure), le résidu est repris par 80 cm3 d'isopropanol chaud. Après refroidissement à environ 20°C, des cristaux apparaissent et sont isolés par filtration: on obtient ainsi une deuxième fraction, que l'on réunit à la première.
Après recristallisation dans 100 cm3 d'isopropanol, on obtient 5,0 g d'[(octyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro- 1,6,11,11 a [thiazino-1,3][3,4-b] isoquinoléine-(RS) à l'état de fumarate acide sous forme de cristaux jaunes fondant à 144°C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(octyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2(RS) peut être préparé de la façon suivante:
A une solution de 8,9 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétra-hydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) dans 200 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 14,9 g d'isothiocyanato-5 octyl-3 isoquinoléine. Après 30 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, on évapore à sec à 40°C sous pression réduite (20 mm de mercure).
On obtient ainsi 23,8 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(octyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioa-mide-2-(RS) sous forme d'une huile.
L'isothiocyanato-5 octyl-3 isoquinoléine peut être préparée à partir de l'amino-5 octyl-3 isoquinoléine selon la méthode décrite dans la demande de brevet FR 2 320 098.
Les médicaments constitués par un dérivé de formule général (I) selon la présente invention et/ou ses sels à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables, constituent un autre objet de la présente invention. Les compositions peuvent être employées par voie orale, rectale, parentérale ou en pommades.
Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisés des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylène-glycol, les huiles végétales en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des exi-pients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.
Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine pour leur action anti-inflam-matoire, analgésique et antipyrétique. Elles sont particulièrement indiquées pour le traitement des maladies inflammatoires (spondylarthrite ankylosante, rhumatisme articulaire aigu, arthrose), des douleurs aiguës et chroniques, des algies rhumatismales et traumatiques, des douleurs dentaires, neurologiques et viscérales, des algies diverses (douleurs des cancéreux), des états fébriles et des affections thrombosantes et emboligènes médicales, chirurgicales et obstétricales.
En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 100 et 1500 mg par jour pour un adulte.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous autres facteurs propres au sujet à traiter.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
Exemple
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 100 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- [(méthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro-1,6,11,11 a
[thiazino-1,3][3,4-b] isoquinoléine-(RS) 0,100 g
- amidon 0,110 g
- silice précipitée 0,035 g
- stéarate de magnésium 0,005 g
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
B
Claims (7)
- 635 590
- 2. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on cyclise une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale:crr^-,v nv/\cs-nh-a dans laquelle A est défini selon la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide.2REVENDICATIONS 1. Dérivé de l'isoquinoléine de formule générale:N-Adans laquelle A représente un radical pyridyl-3, isoquinolyl-5 ou alcoyl-3 isoquinolyl-5 dont la partie alcoyle contient 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée sous ses formes (R) et (S) ainsi que leurs mélanges, à l'état de base ou de sel d'addition avec un acide.
- 3. Procédé de préparation selon la revendication 2 caractérisé en ce que la cyclisation s'effectue par chauffage en milieu acide.
- 4. Procédé de préparation selon la revendication 2 caractérisé en ce que la cyclisation s'effectue par action du chlorure de méthanesulfonyle ou du chlorure de tosyle suivie du chauffage du produit intermédiaire formé.
- 5. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale:A-NH2dans laquelle A est défini selon la revendication 1, sur un sel de formule générale:dans laquelle Ri représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou benzylthio, et Ai® représente un anion puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide.
- 6. Procédé de préparation selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale: A-NH2dans laquelle A est défini selon la revendication 1, sur un sel de formule générale:Rdans laquelle Ri représente un atome de chlore et Ai® représente un ion chlorure, ou bien Ri représente un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou benzylthio et Ai® représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide.
- 7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, et/ou un de ses sels, en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
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