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Il est connu d'obtenir des composés de la pyridazone- (3) en faisant réagir des acides Ó - céto-carboxyliques saturés ou non-saturés avec des hydrazines et en oxydant le cas échéant les pyridazinones formées. Ce procédé peut être illustré par le schéma suivant, où R désigne un atome d'hydrogène ou par exemple un alcoyle :
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La présente invention a notamment pour objet un procédé nouveau et avantageux de préparation de tels composés.
Ce procédé est caractérisé par le fait que l'on condense, directement ou par étapes, des hydrazines portant au moins trois atomes d'hydrogène sur les atomes d'azote, avec deux composants, à savoir : a) des composés organiques Ó -dicarbonylés ou leurs dérivés fonctionnel carbonylés réactifs et b) des acides organiques carboxyliques dont le groupement carboné en position Ó est un groupe méthylénique réactif, ou leurs dérivés fonctionnels d'acide réactifs, la cyclisation étant opérée en présence d' agents de condensation basiques.
Le nouveau procédé est remarquable par le fait qu'il permet d'édifier le noyau pyridazinique à partir de trois fragments simples, d'où la possibilité d'innombrables variantes en ce qui concerne les substituants D'autre part, les rendements sont le plus souvent très bons. Ce procédé peut être par exemple caractérisé par le schéma suivant :
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Comme hydrazines, on utilise notamment l'hydrazine proprement dite ou par exemple des mono-alcoylhydrazines, comme la méthylhydrazine, des monoarylhydrazines, comme la phénylhydrazine ou des mono-hétérocyclylhydrazines comme les pyridylhydrazines, le cas échéant sous la forme de leurs sels.
Parmi les composés organiquesÓ -dicarbonylés, on peut citer lesÓ -dicétones, comme le diacétyle, les benziles ou les pyridiles, les et -céto-aldéhydes, comme les alcoyl- ou aryl-glyoxals, par exemple le méthylou le phényl-glyoxal, ou le glyoxal proprement dit. Les dérivés fonctionnel s carbonylés réactifs sont par exemple les acétals, les thio-acétals, les cétals, les thiocétals, les dérivés acylés, les dérivés bisulfitiques et les oximes.
On fait réagir les acides organiques carboxyliques de préférence sous la forme de leurs dérivés fonctionnels réactifs, en particulier sous la forme des esters d'alcanols inférieurs. On utilise avantageusement les esters
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dans lesquels le groupe Ó -méthylénique est activé par un groupe carbonylique, carboxylique, carbalcoxylique ou un groupe -CN, par exemple les esters d'acides acylacétiques, comme les esters des acides acétyl- ou ben- zoyl-acétïques, les esters de l'acide cyanacétique ou les'esters de l'acide malonique.
On peut aussi utiliser les esters d'acides aryl- ou hétérocyclyl-acétiques, comme les esters de l'acide phénylacétique ou les esters de l'acide pyridylacétique, les esters de l'acide glycolique ou les esters d'acides acylamino-acétiques, comme les esters de l'acide hippurique.
Les réactions sont effectuées en l'absence, cependant de préférence en présence de solvants, à la température ambiante ou à température élevée, à l'air libre ou en vase clos sous pression. Comme agents de condensation basiques, on utilise en particulier des composés alcalins, comme les hydroxydes, les alcoolates, les hydrures, les amides ou des composés d'hydrocarbures, des métaux alcalins ou alcalino-terreux, par exemple ceux du sodium ou du potassium, ou des bases organiques fortes comme les amines cycliques tertiaires ou les hydroxydes d'ammonium quaternaires, par exemple la triéthylamine ou l'hydroxyde de triméthyl-benzyl-ammonium.
Une forme d'exécution par étapes du procédé consiste à conden-. ser d'abord en monohydrazones les hydrazines avec des composés organiques Ó-dicarbonylés ou avec leurs dérivés. Dans un deuxième stade, on fait réagir celles-ci avec les acides carboxyliques ou leurs dérivés, en présence d'agents de condensation, de façon à obtenir un composé de la pyridazone- (3), l'agent de condensation pouvant être utilisé aussitôt ou seulement après la formation des acylhydrazones correspondantes.
Dans une autre forme d'exécution par étapes du procédé, on prépare tout d'abord des hydrazides d'acides carboxyliques à partir d'acides carboxyliques organiques du genre indiqué et d'hydrazines; puis dans un deuxième stade, on condense celles-ci avec les composés dicarbonylés ou leurs dérivés en composés de la pyridazone-(3), en présence d'agents de condensation basiques. Là également, l'agent de condensation peut n'être utilisé qu'après formation des acylhydrazones.
Une troisième possibilité consiste à entreprendre la réaction en la présence simultanée des trois composants réactionnels et d'agents de condensation basiques. On peut ainsi, par exemple, pour obtenir la 4-cyano- 5,6-diphényl-pyridazone-(3), faire agir directement de l'hydrazine àvec de l'ester cyanacétique et du benzile, en présence d'un agent de condensation alcalin.
Si l'on obtient, selon l'invention, des composés avec un groupe carboxylique fonctionnellement modifié, tels ceux avec un groupe -CN, ou un groupe carboxylique estérifié, on peut alors transformer par hydrolyse, de manière connue, ledit groupe en groupe carboxylique libre. Si on le désire on peut, suivant des méthodes connues, par exemple par chauffage, décarboxyler un acide carboxylique libre.
En outre, il est possible, dans les pyridazones formées, et à un stade quelconque du procédé, de remplacer un atome d'hydrogène sur l'azote cyclique, par un reste organique, en particulier un alcoyle, de préférence par réaction avec des esters réactifs d'alcools, comme les sulfates de dialcoyle ou les halogénures d'alcoyle.
Si les composés obtenus suivant le procédé ci-dessus renferment des groupes basiques ou acides, on peut en obtenir des sels, à la manière usuelle, à l'aide d'acides ou de bases.
Les substances de départ sont connues ou peuven être obtenues suivant des procédés connus.
L'invention s'étend également à toutes les variantes du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu à l'état de produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé décrit, puis exécute les phases manquantes du procédé.
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Les composés de la pyridazone-(3) qui portent un groupe -ON en position 4, possèdent de précieuses propriété pharmacologiques. Ces composés ont une action analgésique. Ainsi, les composés de formule :
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où R1 désigne un atome d'hydrogène, un reste phénylique ou un reste alcoylique inférieur, R2 et R des restes phényliques ou alcoyliques inférieurs, sont tout particulièrement précieux.
On peut citer en premier lieu, à cause de leur action analgésique, les 2,5,6-trialcoyl-4-cyano-pyridazones- (3) avec des alcoyles inférieurs, et tout spécialement la 2,5,6-triméthyl- 4-cyano-pyridazone-(3). Les composés de la pyridazone-(3) répondant à la formule :
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où R1 désigne un atome d'hydrogène, un reste phénylique ou un reste alcoylique inférieur, R2 un groupe carboxylique libre ou estérifié ou un groupe acétyliqae et où R3 et R désignent des restes phényliques ou des restes alcoyliques inférieurs ou R3 un reste alcoylique inférieur ou un atome d'hy- drogène et R4 un atome d'hydroène, peuvent être utilisés comme produits intermédiaires pour la préparation des nitriles mentionnés ci-dessus, les substituants en position 4 pouvant, suivant des méthodes connues, par exemple par transformation en groupe carbamylique et séparation d'eau subséquente, être transformés en groupe -ON. Les composés de cette formule peuvent aussi être transformés, suivant des méthodes connues, en composés de la 4-amino- pyridazone-(3)
correspondante, parmi lesquels se trouvent des analgésiques, des anasthésiques et des agents chimio-thérapeutiques.
Les composés de formule :
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ou IL désigne un reste phénylique ou un reste alcoylique inférieur, les symboles Ph des restes phényliques, se caractérisent en outre par des propriétés solubilisantes. C'est ainsi que ce sont des tiers solvants remarquables, par exemple pour les médicaments de la série pyrazoloniques diffici-
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lement solubles ou insolubles dans l'eau, comme la 1-phényl-2,,3-diméihyl-4 -d1méthylamino-pyrazolone. Il y a lieu de citer à ce sujet la 2-méthyl-4carboxy-5,6-diphényl-pyridazone--(3).
La 4,5,6-triphényl-pyridazone-(3), la 4-benzoyl-5,6-diphényl- pyridazone-(3), ainsi que les composés de la pyridazone- (3) qui répondent à la formule :
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ou IL , R2 et R désignent des restes phényliques ou des restes alcoyliques inférieurs, possèdent enfin des propriétés antibactérielles et peuvent être utilisés comme médicaments ou comme désinfectants.
Dans les indications précédentes, on entend par restes alcoyli- ques inférieurs, par exemple des restes éthyliques, propyliques, butyliques amyliques, cependant de préférence des restes méthyliques, par restes phény- liques des restes phényliques non substitués ou substitués par exemple par des atomes d'halogène, des groupes alcoyliques ou alcoxyliques inférieurs, et par groupes carboxyliques estérifiés, notamment par exemple des groupes carboxyliques dont les restes alcoyliques sont de bas poids moléculaire.
Les composés mentionnés peuvent être utilisés comme médicaments ou comme désinfectants sous la forme de préparations les renfermant ou reh- fermant leurs sels, en mélange avec une matière pharmaceutique de support, organique ou inorganique, appropriée à une application entérale, parentérale ou topique. A cet effet, on envisage des substances ne réagissant pas avec les nouveaux composés, par exemple l'eau, la gélatine,le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyli- ques, des gommes, des polyalcoylène-glycols, la vaseline, la cholestérine ou autres supports de médicaments connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent, par exemple, se présenter sous la forme de tablettes, de dragées, d'onguents, de crèmes ou sous forme liquide, à l'état de solutions, de sus- pensions ou d'émulsions.
Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou ren- ferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des mouillants ou des émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent encore renfermer d'autres substances précieuses du point de vue thérapeutique.
Ces préparations pharmaceutiques sont préparées de manière connue.
Les pyridazones-(3) non-substituées sur l'azote sont tautomères des 3-hydroxy-pyridazines. Ces composés sont décrits ici arbitrairement avec la formule pyridazonïque.
La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non- limitatifs qui suivent. Dans ces exemples, il y a entre chaque partie en poids et chaque partie en volume le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre-cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades
Exemple 1.
Dans 50 parties en volume d'alcool éthylique, on introduit 10 parties en poids de benzile et ajoute, en refroidissant avec de l'eau glacée 3 parties en poids d'hydrate d'hydrazine. Pour compléter la réaction, en chauffe encore une demi-heure à 60 , laisse refroidir et essore le précipi- té. On obtient ainsi la monohydrazone du, benzile sous la forme de cristaux blancs fondant à 151 .
Dans une solution d'éthylate de sodium, préparée à partir de 2 parties en poids de sodium et 200 parties en volume d'alcool éthylique, on introduit 10 parties en poids de benzil-monohydrazone et 10 parties en poids de malonate de diéthyle, puis chauffe le mélange pendant trois heures dans un bain à 90 . On laisse refroidir, essore pour séparer un peu d'impure- tés et évapore l'alcool sous vide. On dissout le résidu dans peu d'eau,
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règle le pH de la solution à 5 - 6 au moyen d'acide chlorhydrique binormal et sépare par filtration le précipité blanc formé.
Après recristalli-
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sation dans du benzène bouillant, on obtient la 4-carbéthoxy-5,6-diphényl- pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à une température de 219 à 220 .
Exemple 2.
Dans 700 parties en volume d'alcool éthylique, on dissout 210 parties en poids de benzile et ajoute lentement 103 parties en poids de phénylhydrazine. Des cristaux jaunâtres précipitent, on les fait recris- tallïser dans de l'alcool éthylique bouillant. La benzil-monophénylhydra- zone ainsi obtenue fond à 135 .
On chauffe pendant 48 heures à reflux, dans un bain à 160 - 170 , 30 parties en poids de monophénylhydrazone du benzile avec 20 parties en poids de malonate de diéthyle et 2 parties en poids d'alcoolate de sodium.
Pour éliminer l'ester malonique en excès, on extrait le mélange réactionnel avec 250 parties en volume d'éther de pétrole et reprend le précipité non dissous par 200 parties en volume d'alcool éthylique bouillant. Par refroi-
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dissement, la 4-carbéthoxy-2,5,6-trïphénylpyridazone-(3) de formule :
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se sépare sous la forme d'un précipité jaune qui, recristallisé à nouveau dans de l'alcool éthylique bouillant, fond à 184 .
Exemple 3.
A une solution de 2,5 parties en poids de sodium dans 150 parties en volume d'alcool éthylique, on ajoute 23 parties en poids de benzil-monohydrazone et 16 parties en poids d'acétylacétate d'éthyle. On chauffe alors pendant 3 heures dans un bain à 90 , laisse refroidir, sépare un peu d'impuretés en essorant et évapore le filtrat sous vide jusqu'à dessi- cation. On reprend le résidu par peu d'eau, règle le pH de la solution à 5 - 6 à l'aide d'acide chlorhydrique binormal. Un produit jaune précipite alors, on le fait recristalliser dans l'alcool éthylique bouillant. On ob-
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tient ainsi la l..-acétyl-5,6-dïphény.-pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux faiblement .jaunâtres fondant à 232 - 233 .
Exemple 4..
Dans 250 parties en volume d'alcool éthylique, on dissout 2,5 parties en poids de sodium et ajoute, dès que la formation de l'alcoolate de sodium est terminée, 23 parties en poids de benzil-monohydrazone et 24 parties en poids de benzoylacétate d'éthyle. On chauffe ensuite le mélange pendant trois heures dans un bain à 90 . laisse refroidir, filtre et évapore. On reprend le résidu par peu d'eau et règle le pH de la solution à 5 - 6. On fait cristalliser dans peu d'alcool éthylique le précipi-
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té jaune formé et obtient ainsi la t,.-benzoyl-,b-dïphényl pyrïdazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux faiblement jaunâtre fondant à 224 - 225 .
Exemple 5.
Dans 200 parties en volume d'alcool éthylique, on introduit 1,25 partie en poids de sodium. Lorsque tout le sodium a réagi, on ajoute 11,5 parties en poids de benzilmonohydrazone et 7 parties en poids de cyanacétate d'éthyle, chauffe pendant trois heures dans un bain à 90 , laisse refroidir et sépare par essorage les impuretés formées. On évapore le filtrat sous vide jsuqu'à dessication, reprend le résidu dans peu d'eau et règle le pH de la solution à 5 - 6. On fait recristalliser dans l'alcool éthy-
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lique le précipité formé. On obtient ainsi la 4-cyano-5,6-diphényl-pyrida- zone- (3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 274-275 .
Exemple 6.
Dans une solution de 90 parties en poids de cyanacétate de méthyle dans 450 parties en volume d'alcool éthylique, on introduit goutte à goutte, en refroidissant au moyen d'un mélange de glace et d'eau, 40 parties en poids d'hydrate d'hydrazine. On laisse reposer une heure à la température ambiante et essore alors l'hydrazide de l'acide cyanacétique qui a précipité sous la forme de cristaux blancs fondant à 115 .
Dans 150 parties en volume d'alcool éthylique, on dissout 22 parties en poids de diacétyle et ajoute lentement 24 parties en poids d'hydrazide de l'acide cyanacétique. l,a solution s'échauffe un peu et il se forme bientôt un précipité cristallin blanc. au bout de deux heures on essore la diacétyl-mono-cyanacétyl-hydrazone de formule :
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qui s'est formée et qui, après recristallisation dans le benzène, fond à 133 - 134 .
Dans une solution de 0,7 partie de sodium dans 50 parties en volume d'alcool éthylique, on introduit 2,5 parties en poids de diacétylmono-cyanacétylhydrazone et chauffe pendant trois heures dans un bain à 90 . On essore à chaud pour éliminer les impuretés, évapore le filtrat, reprend le résidu par un peu d'eau et règle le pH à 5-6 à l'aide d'acide chlorhydrique binormal. La 4-cyano-5,6-diméthyl-pyridazone-(3) de formule :
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se sépare, on la fait à nouveau cristalliser dans l'alcool éthylique. On l'obtient ainsi sous la forme de cristaux blancs fondant à 211 - 212 .
Exemple 7.
Dans 200 parties en volume d'alcool éthylique, on dissout 30 parties en poids de benzoyl-acétyle et ajoute lentement à la solution, en refroidissant avec un mélange de glace et d'eau, 20 parties en poids d' hydrazide d'acide cyanacétique. On laisse reposer deux heures à la température ambiante et essore le précipité blanc formé. Par recristallisation dans l'alcool éthylique bouillant, on obtient la benzoylacétyl-mono-cyanacéthylhydrazone de formule :
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sous la forme de cristaux,! blancs fondant à 169 - 1700.
A une solution d'éthylate de sodium, préparée à partir de 2,3 parties en poids de sodium et de 300 parties en volume d'alcool éthylique, on ajoute 22 parties en poids de benzoylacétyl-mono-cyanacétylhydrazone, laisse le mélange reposer une heure à la température ambiante et le chauffe ensuite trois heures dans un bain à 90 . On laisse refroidir, évapore à sec, reprend par un peu d'eau et règle le pH à 5 - 6 à l'aide d'acide chlorhydrique binormal. Il se forme un précipité blanc que l'on fait recristalliser dans l'alcool éthylique bouillant. On obtient ainsi la 4-
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cyano-5-phényl-6-méthyl-pyrïdazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 199 - 200 .
Exemple 8.
A une solution d'éthylate de sodium, préparée à partir de 4 parties en poids de sodium et de 250 parties en volume d'alcool éthylique, on ajoute 20 parties en poids de benzil-monohydrazone et 20 parties en poids d'ester phénylacétique. On laisse le mélange reposer une heure à la température ambiante et le chauffe ensuite trois heures dans un bain à 900.
On laisse refroidir, essore les impuretés formées, évapore le filtrat sous vide jusqu'à dessication et reprend le résidu par de l'eau. On règle le pH de la solution aqueuse à 5 - 6 à l'aide d'acide chlorhydrique binormal.
Il se forme un précipité cristallin blanc que l'on fait recristalliser dans
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le benzène. La 45,6-triphényl-pyridazone-(3) de formule
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que l'on obtient ainsi sous forme de cristaux blancs fond à 272-273 .
Exemple 9.
Dans une solution de 1 partie en poids de sodium dans 200 parties en volume d'alcool éthylique absolu, on introduit 9 parties en poids de benzil-monohydrazone et 10 parties d'hippurate d'éthyle. On laisse alors reposer une heure à la température ambiante et chauffe ensuite pendant trois heures dans un bain à 90 . Après refroidissement, on évapore jusqu'à dessication, extrait le résidu à l'eau et règle le pH à 5 - 6 à 1 ' aide d'acide chlorhydrique binormal. On obtient ainsi un précipité blanc que l'on fait recristalliser dans le benzène. La 4-benzoylamino-5,6-di- phényl-pyridazone-(3) de.formule :
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que l'on obtient ainsi fond à une température de 232 - 233 .
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Exemple 10.
Dans une solution de 1,3 partie en poids de sodium dans 100 parties en volume d'alcool éthylique anhydre, on introduit 10 parties en poids de benzile, 7 parties en poids de cyanacétate d'éthyle et 2,4 parties en poids d'hydrate d'hydrazine. On agite une heure à la température ambiante et chauffe alors pendant trois heures dans un bain à 90 . Ensuite on essore les impuretés, évapore, dissout dans l'eau, règle le pH à 5 - 6 et essore le précipité blanc formé. Après recristallisation dans l'alcool éthylique, on obtient un produit qui présente un point de fusion de 274 à 275 , identique à la 4-cyano-5,6-diphényl-pyridazone-(3) obtenue suivant l'exemple 5.
Exemple 11.
Dans une solution de 9 parties en poids d'ester cyanacétique dans 100 parties en volume d'alcool éthylique anhydre, on introduit 4 parties en poids d'hydrate d'hydrazine. On ajoute ensuite 8 parties en poids de diacétyle et une solution préparée à partir de 4 parties en poids de sodium et de 100 parties en volume d'alcool éthylique anhydre. On chauffe le mélange réactionnel, en agitant bien, pendant 4 heures à 90 . On évapore à sec, reprend par 200 parties en volume d'eau, règle le pH à 6 - 7 à l'aide d'acide chlorhydrique binormal et essore le précipité formé.
Par recristallisation dans l'alcool éthylique bouillant, on obtient un produit d'un point de fusion de 211 à 212 , identique à la 4-cyano-5,6-dimé- thyl-pyridazone-(3) obtenue suivant l'exemple 6.
Exemple 12.
Tout en agitant, on chauffe pendant quatre heures à 90 , 2,3 parties de sodium dissoutes dans 400 parties en volume d'alcool éthylique absolu, avec 20 parties en poids d'ester malonique et 29,3 parties en poids de p,p'-dichloro-benzil-monohydrazone. On évapore à sec et dissout le résidu dans 800 parties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de sodium. A l'aide d'acide chlorhydrique binormal, on règle le pH de la solution à 6 - 7 et essore le précipité formé. Par recristallisation dans l'alcool éthylique bouillant, on obtient la 5,6-di-(p-chlorophényl)-4-car- béthoxy-pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 235 - 236 .
Exemple 13.
Dans 200 parties en volume d'alcool éthylique absolu, on dissout 18 parties en poids de 1,2-cyclohexanedione, ajoute 13 parties en poids d'hydrazide de l'acide cyanacétique, agite deux heures à la température am- biante, ajoute ensuite une solution de 4 parties en poids de sodium dans 200 parties en volume d'alcool éthylique absolu et chauffe pendant trois heures à 90 . On évapore à sec la solution réactionnelle, reprend par 40c parties en volume d'eau et règle le pH à 6 - 7 à l'aide d'acide chlorhydrique binormal. Un produit jaune que l'on fait recristalliser dans l'alcool éthylique bouillant précipite.
On obtient ainsi la 5,6-cyclohexano-4-cyanopyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux jaunâtres fondant à 240 - 2410.
Exemple14.
Dans 500 parties en volume d'alcool éthylique absolu, on introduit 10 parties en poids de 9,10-phénanthrène-quinone. A la suspension, on ajoute, en agitant bien, 4,8 parties d'hydrazide de l'acide cyanacétique et 1 partie en volume de pipéridine, et chauffe pendant 1 heure à 90 . On essore à chaud pour séparer le faible précipité non dissous. Par refroidissement, il se forme un produit jaune que l'on fait à nouveau cristalliser dans de l'alcool éthylique bouillant. On obtient ainsi la 5,6-(9', 10'-phé-
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nanthréno)-4 eyano-p3rridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux jaunes qui fondent à 290 en se décomposant.
Exemple 15.
On chauffe pendant deux heures, dans un bain d'huile à 110 .
3 parties en poids de 4-carbéthoxy-5,6-diphényl-pyridazone-(3) avec 100 parties en volume d'une solution binormale d'hydroxyde sodium. Après refroidissement, on ajoute, tout en refroidissant bien, de l'acide chlorhydrique décanormal de manière à rendre la solution acide au congo. Il se forme un précipité blanc que l'on fait recristalliser dans peu d'alcool
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éthylique bouillant. On obtient ainsi la i-carbox 5,6-diphényl-pyridazone- (3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs qui fondent à 243 - 2440 en se décarboxylant.
Exemple 16.
Dans 250 parties en volume d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium, on introduit 10 parties en poids de 4-carbéthoxy-2,5,6-triphé- nyl-pyridazone-(3) et chauffe pendant 12 heures à l'ébullition. On essore la faible proportion du produit de départ non dissous et concentre à 10c volumes. Il se forme un précipité blanc que l'on fait recristalliser dans l'alcool éthylique. On obtient ainsi le sel de sodium de la 4-carboxy-2,5, 6-triphényl-pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs d'un poJnt de fusion de 285 - 286 .
En dissolvant le sel de sodium dans l'eau et en acidifiant avec de l'acide chlorhydrique binormal, on fait précipiter la 4-carboxy-2,5,6-triphényl- pyridazone-(3) qui fond à 2480 en se décarboxylant.
Exemple 17.
On chauffe à la flamme libre, dans un ballon, 1 partie en poids de 4-carboxy-2,5,6-triphényl-pyridazone-(3) jusqu'à ce que le dégagement gazeux soit complètement terminé. On fait cristalliser le résidu huileux dans l'alcool éthylique bouillant et obtient ainsi la 2,5,6-triphényl- pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 233 - 234 . temple 1$.
On chauffe pendant douze heures à 150 (température extérieure)
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32 parties en poids de 4-cyano-5,6-diméthyl-pyrîdazone-(3) dans 30G parties en volume d'acide sulfurique à 90%. Après refroidissement, on ajoute à la solution réactionnelle 700 parties en poids de glace et règle, en refroidissant bien, le pH de 3, à l'aide d'une solution décanormale d'hydroxyde de sodium. On évapore alors à sec et extrait avec du chloroforme chaud.
On fait recristalliser le résidu extrait au chloroforme dans peu d'alcool éthylique et obtient ainsi la 4-carboxy-5,6-diméthyl-pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs d'un point de fusion de 172 @ 173 .
Exemple 19.
On chauffe dans un bain d'huile à 200 1 partie en poids de 4-carboXY-5,6-diméthyl-pyridazone-(3). Au bout de 10 minutes le dégagement de C02 est terminé et le résidu se solidifie par refroidissement.
Par recristallisation dans peu d'alcool éthylique, on obtient la 5,6-dimé- thyl-pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 220-221 .
Exemple 20.
Dans 50 parties en volume d'une solution binormale d'hydroxyde
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de sodium, on dissout 15 parties en poids de 4-cyano-5,6-dàméthyl-pyridazone- (3) et ajoute lentement, en trois portions, 13 parties en poids de sulfate de diméthyle. Il précipite un produit cristallin que l'on essore. Par re-
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cristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient, sous la forme de cris-
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taux blancs fondant à 114-115 , la 4-oyano-2.95.,6-triméthyl-pyridazone-(3) de formule :
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Exemple 21.
Avec 200 parties en volume d'acide sulfurique à 90%, on chauffe pendant 12 heures dans un bain d'huile à 1500, 20 parties en poids de 4-cya-
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no-2e5,6-triméthyl-pyridazone-(3). Après refroidissement, on verse sur 700 parties en poids de glace, règle, tout en refroidissant, le pH à 3, évapore à sec et extrait avec du chloroforme chaud. On fait recristalliser le résidu extrait au chloroforme dans peu d'alcool éthylique et obtient ainsi la 4- carboxy-2,5,6-triméthyl-pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 107-108 .
Exemple 22.
On chauffe pendant 10 minutes, dans un bain d'huile à 2200, 2
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parties en poids de 4-carboxy-2,5,É-triméthyl-pyridazone-(3). Après refroidissement, on fait cristalliser le résidu dans beaucoup d'éther de pétrole et obtient ainsi la 2,5,6-trim.éthy.-pridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux fondant à une température de 92 à 93 .
Exemple 23.
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A 16 parties en poids de 4-earbéthoxy-5,6-diphényl-pyridazone- (3) dissoutes dans un mélange de 50 parties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de potassium et de 100 parties en volume de méthanol, on ajoute progressivement 5 parties en volume de sulfate de diméthyle. La solution s'échauffe légèrement.
On chauffe ensuite cette dernière 30 minutes à 1' ébullition, évapore le solvant sous vide et agite le résidu avec de l'éther et de 1-'eau. Après séchage sur du carbonate de potassium et évaporation de l'éther, on fait recristalliser le résidu dans l'alcool et obtient ainsi
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la 2-méthyl-4-carbéthoxy-5,É-diphényl-pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 146-147 .
Exemples 24.
Dans un mélange de 120 parties en volume d'une solution deminormale d'hydroxyde de sodium et de 240 parties en volume d'alcool, on fait bouillir au reflux pendant trois heures, 18,4 parties en poids de 2-méthyl-
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5,6-diphényl-4-carbéthoxy-pyridazone-(3). Par refroidissement, il se forme de superbes aiguilles. On évapore à sec, dissout le résidu dans l'eau chaude et rend la solution rouge au congo à l'aide d'acide chlorhydrique. On
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fait recristalliser dans l'alcool la 2-méthyl-4-carboxY-5,6-diptiênyl-pyrida- zone-(3) de formule :
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qui s'est formée. Elle fond à 222 .
Elle peut être utilisée comme tiers solvant, par exemple de la façon suivante :
Avec 80 parties en volume d'eau, on chauffe ensemble 10 parties
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en poids de 1-phényl-2,3-dîméthyl-4-diméthylamîno-pyrazolone et 10 parties en poids de 2-mêthyl-l-carboxy-5,6-diphênyl-pyrïdazone-(3) Il se forme une solution qui reste claire même après refroidissement.
Exemple 25,
On chauffe progressivement à 220-230 , 5,5 parties en poids de
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2-méthYl-5,6-dïphényl-4-carboxy-pyrïdazone-(3) et les abandonne 30 minutes à cette température La décarboxylation est alors terminée. La 2-méthyl-5, 6-diphényl-pyridazoÉe-(3) de formule;
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Exemple 26.
A 3,9 parties en poids de 5,6-bis-(p-chloro-phényl)-4-carbé- thoxy-pyridazone-(3) dissoutes dans 10 parties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de potassium et 20 parties en volume de méthanol, on ajoute à chaud et en agitant 1 partie en volume de sulfate de diméthyle.
On fait encore bouillir 30 minutes, évapore à sec, agite le résidu avec de l'éther et de l'eau, fait cristalliser l'extrait éthéré dans l'alcool et
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obtient ainsi la 2-méthyl-5,6-bis-(p-chlorophényl)-4-carbéthoxy-pyridazone- (3) de formule :
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sous la forme de cristaux fondant à lb9-170 .
Exemple 27.
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A 8,8 parties en poids de -cy'ano-5,b-dïphézryl-pyridazone-{3) dissoutes dans un mélange de 32,2 parties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de potassium et de 10C parties en volume d'eau, on ajoute, gout- te-à-goutte, à chaud et en agitant, 5 parties en volume de sulfate de diméthyle. Il se forme aussitôt un fort précipité jaune.
La 2-méthy1-5,6-di- phényl-4-cyano-pyridazone-(3) de formule :
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ainsi obtenue est isolée sur un entonnoir filtrant. On la fait recristalliser dans 500 parties en volume d'alcool, son point de fusion est alors de 211 à 212 .
Exemple 28.
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A 17 parties en poids de 4-acétyl-5,6-diphényl-pyridazone-(3) dissoutes dans un mélange de 60 parties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de potassium et de 200 parties en volume d'eau, on ajoute goutte- à-goutte, à chaud et en agitant, 10 parties en volume de sulfate de diméthyle.
On fait ensuite bouillir le mélange pendant 30 minutes. On fait recristalliser dans l'alcool le gâteau de filtration et obtient ainsi la 2-méthyl-5,6
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-diphényl y.-acétyï-prridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux fondant à 158-159 .
Exemple 29.
On fait bouillir pendant six heures, 17,6 parties en poids de
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5,6-bis-(p-chlorophényl)-4-carbéthoxy-pyridazone-(3) avec 300 parties en volume d'une* solution normale d'hydroxyde de sodium. On règle alors le pH de la solution à 3 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué et fait cristalliser
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dans du dioxane à 50% le précipité obtenu. La 5,6-bis-(p-chlorophényl) -4-carboxy-pyridazone-(3) de formule ;
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ainsi obtenue fond, en se décomposant, à une température de 274 .
Exemple 30.
On chauffe pendant 15 minutes au bain d'huile, à une températu-
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re de 275 à 5 , 1 partie en poids de 5,6-iis-(P-cb.lorophénrL)-4 carboxy- pyridazone-(3). On fait recristalliser à deux reprises la masse fondue obtenue dans chaque fois 4 parties en volume d'alcool et 2 parties en volume d'eau. La 5,6-bis-(p-chlorophényl)-pyridazone-(3) de formule :
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ainsi obtenue fond à une température de 202 .
Exemple 31.
Dans 1000 parties en volume d'eau., on agite 295 parties en poids du dérivé bisulfitique sodique du glyoxal et ajoute lentement une solution de 99 parties en poids d'hydrazide de l'acide cyanacétique dans 1000 parties en volume d'alcool éthylique. On alcalinise à l'aide d'une solu-
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tlon décanormale d'hydroxyde de sodium et continue d'agiter pendant deux heures, tandis que la solution s'échauffe faiblement. Pour compléter la réaction, on continue d'agiter pendant une demi-heure à 60 , règle alors le pH à 3 à l'aide d'acide chlorhydrique et évapore sous vide jusqu'à dessication. On extrait le résidu au chloroforme dans un soxhlet.
Après évaporation du chloroforme, on fait recristalliser dans peu d'alcool éthylique et obtient ainsi la 4-cyano-pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 184 - 185 .
Exemple. 32.
On chauffe pendant 8 heures, à 140 , 12,1 parties en poids de 4-cyano-pyridazone-(3) dans 100 parties en volume d'acide sulfurique à 85%.
Après refroidissement, on verse la solution réactionnelle sur 400 parties en poids de glace et, tout en refroidissant bien, règle le pH à 3 à l'aide d'une solution décanormale d'hydroxyde de sodium. On évapore alors à sec et extrait le résidu avec du chloroforme chaud. Après évaporation du chloroforme on fait recristalliser le produit résiduel dans peu d'alcool éthylique bouil- lant et obtient ainsi la 4-carboxy-pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 199-200 .
Exemple 33.
On chauffe à la flamme libre, dans un ballon de distillation, 1,4 parties en poids de 4-carboxy-pyridazone-(3). Par suite de la décar- boxylation, il passe un liquide qui se solidifie dans le tube descendant. On le fait cristalliser dans la ligroine bouillante et obtient la pyrida- zone- (3 ) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 103-104 . A l'air le produit prend un mol d'eau de cristallisation et le point de fusion s'abaisse à 70-73 .
Exemple 34.
Dans 50 parties en volume d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium, on dissout 12 parties en poids de 4-cyano-pyridazone-(3) et ajoute lentement, en trois portions, 13 parties en poids de sulfate de diméthyle. Il se sépare un produit cristallin que l'on essore. Par recristallisation dans la ligroine, on obtient sous la forme de cristaux blancs fondant à 130-131 , la 2-méthyl-4-cyano-pyridazone-(3) de formule : Exemple 35.
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On chauffe pendant 12, heures, dans un bain d'huile, à 150 ,
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20 parties en poids de 2-méthyl-4-cyano-pyridazone- (3) avec 200 parties en volume d'acide sulfurique à 85%.
Après refroidissement, on verse le tout sur 700 parties en poids de glace, règle, tout en refroidissant, le pH à 3, évapore à sec et extrait au chloroforme chaud. On fait recristalliser le résidu extrait au chloroforme dans peu d'alcool éthylique et obtient ainsi la 2-méthyl-4-carboxy-pyridazone- (3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 125-126 .
Exemple 36.
On chauffe pendant 10 minutes, dans un bain d'huile à 240 , 2 parties en poids de 2-méthyl-4-carboxy-pyridazone-(3). Après refroidissement, on fait cristalliser le résidu dans de l'éther de pétrole et obtient la 2-méthyl-pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs déliquescents fondant à 38-39 .
Exemple 37.
Dans 50 parties en volume d'une solution binormale d'hydroxyde
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de sodium, on dissout 15 parties en poids de -crano-5,6-diméthyl-pyrïdazor.e -(3) et ajoute lentement, en trois portions, 15 parties en poids de sulfate de diéthyle. On laisse reposer une heure à la température ambiante et ajoute alors 15 parties en volume d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium.
Au bout de quatre heures, on extrait la solution réactionnelle avec 300 parties en volume de chloroforme et distille le résidu extrait au chloroforme.
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La 2-éthyl-4-ayano-5,6-diméthyl-pyridazone-(3) de formule :
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passe sous une pression de 0,1 mm à une température de 140 à 142 et cristallise dans le tube descendant du ballon de distillation. On la fait recristalliser dans l'éther de pétrole et l'obtient ainsi sous la forme de cristaux blancs fondant à 66-67 .
Exemple 38.
Dans 22 parties en volume d'une solution binormale d'hydroxyde
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de sodium, on dissout 9 parties en poids de t cyano--phénpl-6-méthl-pyrida- zone-(3) et ajoute lentement, en trois portions, 6 parties en poids de sulfate de diméthyle. Un produit cristallin blanc se sépare que l'on essore.
Par recristallisation dans peu d'alcool éthylique bouillant, on obtient, sous la forme de cristaux blancs fondant à 187-188 , la 2,6-diméthyl-4-cyano-5-phényl-pyridazone-(3) de formule :
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Exemple 39.
On fait bouillir pendant 2 heures à reflux 10 parties en poids
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de 2-méthyl-5,6-bis-(p-chlorophényl)-4-carbéthoxy-pyridazone-(3) avec 100 parties en volume d'une solution demi-normale d'hydroxyde de sodium et 100 parties en volume d'alcool. On évapore alors l'alcool sous vide, dilue le concentrat avec de l'eau chaude, clarifie la solution en la filtrant et provoque la précipitation dans la solution encore chaude, en agitant, avec de
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l'acide chlorhydrique dilué. On essore la 2-m.éthyL-5,6-bis-{p--chiorophényl) -4-carboxy-pyridazone-(3) de formule :
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et la fait recristalliser dans de l'alcool dilué.
Elle fond alors à 241-
Dans 20 parties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de potassium et 40 parties en volume de méthanol, on dissout 6,34 parties en poids de 5,6-bis-(p-chlorophényl)-pyridazone-(3). A la solution, on ajoute goutte-à-goutte, à chaud et en agitant, 2,4 parties en volume de sulfate de diméthyle et chauffe ensuite cette solution pendant 15 minutes à l'ébullition. On évapore ensuite le méthanol et agite le résidu avec de l'eau et de l'éther. Après avoir séché et évaporé la solution éthérée, la 2-méthyl-
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5,6-bîs-(p-chlorophényl)-pyrïdazone-(3) de formule :
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passe par distillation à 220 sous une pression de 0,2 mm de mercure.
Elle se présente après refroidissement sous l'aspect d'une masse blanche amorphe que l'on ne peut pas obtenir sous forme cristalline dans les solvants usuels Le composé présente un point de fusion peu net d'environ 75 .
Exemple 41.
Par chauffage pendant 15 minutes à 250 , on décarboxyle 5 parties en poids de 2-méthyl-5,6-bis-(p-chlorophényl)-4-carboxy-pyridazone-(3) On purifie par distillation, comme décrit dans l'exemple 40, la 2-méthyl-5,
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6-bis- (p-chlorophényl)-pyridazone- (3) formée.
Exemple 1:2..
On peut traiter la ,5,6-trïméthy.-4-cyano-pyridazone-(3) décrite dans l'exemple 20, à la manière usuelle, de façon à obtenir une préparation pharmaceutique présentant par exemple la composition suivante :
100 mg de 2,5,6-triméthyl-4-cyano-pyridazone-(3)
65 mg de lactose
2 mg de gélatine
65 mg d'amidon
1 mg de stéarate de magnésium
17 mg de talc
250 mg.
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Exemple 43.
A 50 parties en volume d'une solution aqueuse à 41% de méthylglyoxal, on ajoute 150 parties en volume d'une solution à 40% d'hydrosulfite de sodium. On ajoute alors à la solution 27 parties en poids d'hydrazide de l'acide cyanacétique, règle le pH à 9-10 à l'aide d'une solution décanormale d'hydroxyde de sodium, chauffe pendant une heure à 70 , laisse refroidir et règle le pH de la solution à 4-5 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On agite à plusieurs reprises la solution rouge arec une grande quantité de chloroforme chaud et évapore la solution chloroformique.
On extrait le résidu avec une faible quantité de benzène bouillant. Une partie se dissout facilement et après filtration précipite à nouveau par refroidissement. On fait recristalliser à plusieurs reprises le précipité dans du benzène bouillant. On obtient ainsi la 4-cyano-6-méthyl-pyridazone-
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 166-167 .
On fait recristalliser dans l'alcool éthylique la fraction difficilement soluble dans le benzène et obtient ainsi la 4-cyano-5-méthyl-pyrid- zone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 226-2270.
REVENDICATIONS
1) Un procédé de préparation de composés pyridazoniques, caractérisé par le fait qu'on condense, directement ou par étapes, des hydrazines portant au moins trois atomes d'hydrogène sur les atomes d'azote, avec deux composants, à savoir : a) des composés organiquesÓ-dicarbonylés ou leurs dérivés fonctionnels carbonylés réactifs, et b) des acides organiques carboxyliques dont le groupement carboné en position Ó est un groupe méthylénique réactif, ou leurs dérivés fonctionnels d'acide réactifs, la cyclisation étant opérée en présence d'agents de condensation basiques, et l'on transforme éventuellement en acides libres les composés obtenus portant un groupe carboxylique fonctionnellement modifié et/ou, si on le désire, décarboxyle des acides carboxyliques libres et/ou remplace le cas échéant,
dans les pyridazones formées, un atome d'hydrogène sur l'azote cyclique par un reste organique et/ou forme leurs sels de bases ou d'acides.
Le présent procédé peut également être caractérisé par les points suivants :
1) On fait réagir, avec des hydrazines portant au moins trois atomes d'hydrogène sur les atomes d'azote, des composés organiques Ó-dicarbonylés ou leurs dérivés fonctionnels réactifs, de manière à obtenir des monohydrazones que l'on condense avec des acides organiques carboxyliques dont le groupement carboné en position Ó est un groupe méthylénique réactif, ou bien on condense leurs dérivés fonctionnels d'acide réactifs, en présence d'agents de condensation basiques.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.