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Publication number: BE568943A
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Description


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   L'invention a trait à un procédé pour la préparation de nouvelles   hy-   drazides substituées de la formule générale 
 EMI1.1 
 dans laquelle R1 représente un radical aralcoyle ou le radical d'un hydrocarbure alicyclique contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, ou encore un radical aliphati- que saturé linéaire ou ramifié contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, R2 représen- te un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle et R4 représente un groupe hydroxyle ou amino, R2 et R3 pouvant être liés ensemble pour.former un hétérocycle, et x représente les nombres   1,   2 ou 39 et de leurs sels. 



   Les nouvelles hydrazides substituées de la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels peuvent être obtenus soit par condensation d'un acide de la formu- le générale 
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 avec une hydrazine substituée de la formule générale 
H2N-NH-R1 III R1, R2, R3 et x dans les formules II et III ayant la même signification que dans la formule I ci-dessus9 en présence d'un carbodiimide et, le cas échéant, par désacylation du produit de condensation formé, le produit obtenu pouvant ensuite être transformé en un sel, soit selon des méthodes connues. 



   L'invention a trait d'une part, à un nouveau procédé pour la prépara- tion des nouvelles hydrazides substituées de la formule générale- I. Selon ce procédé, un amino-acide est condensé, en présence d'un   carbodiimide,   avec une hydrazine substituée, le produit de condensation obtenu étant éventuellement dé- sacylé et transformé en un   selo   Pour la condensation, on peut utiliser directe- ment les acides ou leurs   selso   Une transformation en composés plus réactifs, tels. que les esters, halogénures, amides, anhydrides,   etc.,   est superflueo Les carbo- diimides N,N'-disubstitués utilisés pour la condensation peuvent être obtenus par exemple en traitant de l'urée disubstituée avec du chlorure d'acide   p-toluènesul-   fonique dans de la pyridine.

   Les dérivés de l'urée utilisés comme substance de départ peuvent être récupérés après la réaction. Par l'utilisation des   carbodi-   imides substitués appropriés, on obtient comme produits secondaires des dérivée de l'urée pouvant facilement être séparés des produits de réaction. La réaction peut être mise en oeuvre par exemple à une température située entre 0 et 50 , de préférence à la température ambiante ou à une température légèrement surélevée. 



  Il est avantageux d'utiliser un solvant. On peut utiliser aussi bien un solvant organique, tel que par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dioxan- ne, le tétrahydrofuranne, la   diméthylformamide   ou   l'acétonitrîle'   que de l'eau. 



   D'autre part, l'invention a trait à la préparation de nouvelles hy drazides substituées   d'amino-acides   selon des méthodes connues en soi. Par exem- ple, on peut condenser les dérivés d'amino-acides, dans lesquels le groupement carboxylé situé à la fin de la chaîne méthylénique de 1 à 3 atomes de carbone a été rendu réactif, par exemple en le transformant   en¯un   groupement estérifié ou halogéné, avec une hydrazine substituée 
Un autre moyen de préparer les produits de l'invention consiste à 

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 chauffer à une grande température les sels d'hydrazine des acides. L'eau qui se forme ainsi est avantageusement éliminée de manière continue. 



   On peut également faire réagir une hydrazide   d'amino-acide   de la formule générale 
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 dans laquelle R2, R3, R4 et x ont la même signification que dans la formule I ci- dessus, avec un composé de carbonyle et hydrogéner, simultanément ou successive- ment,   l'hydrazone   du composé de carbonyle ainsi obtenue. L'hydrogénation se fait- de préférence en présence de catalyseurs, tels que par exemple l'oxyde de platine, le charbon   palladié,   etc. et dans un solvant inerte. L'hydrogénation peut égale- ment se faire par réduction chimique de l'hydrazone, par exemple par traitement avec de 1 hydrure de lithium-aluminium.

   Lorsque R3 représente un groupement pou- vant être éliminé hydrogénolytiquement, tel que le groupe   carbobenzoxy,   ce grou- pement est éliminé dans l'étape d'hydrogénation. Selon une variante de cette der- nière réaction, on peut également faire réagir l'hydrazone formée avec un compo- sé de Grignard et hydrolyser le composé d'addition ainsi obtenu. 



   Les   amino-acides   suivants et leurs dérivés se prêtent en particulier comme substances de départ pour les procédés de l'invention acide glutamique, isoglutamine, acide   aspartique,   iso-asparagine, acide   a-amino-adipique,   monoami- de d'acide   a-amino-adipique.   On peut utiliser aussi bien les acides optiquement actifs que les acides racémiques, ou leurs dérivés. La configuration optique des substances de départ reste inchangée durant le procédé de l'invention.

   Il est avantageux de conduire la réaction de telle manière que, dans les produits finals, le symbole R1 représente le radical isopropyle, sec.butyle, benzyle ou phénéthyleo 
Les nouvelles hydrazides substituées d'amino-acides obtenues suivant l'invention forment des sels bien définis avec les apides inorganiques et organi- ques, par exemple avec les acides halogène-hydriques, tels que l'acide chlorhydri- que, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique; avec d'autres acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique; et avec des acides organiques, tels que l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide camphre- sulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide   salicyclique,     1 acide   ascorbique, l'acide maléique, l'acide mandélique, etc.

   Les sels préférés sont les halogène- hydrates, en particulier les chlorhydrates. Les sels d'addition d'acide sont préparés avantageusement dans un solvant inerte par traitement du dérivé de l'hy- drazine avec l'acide correspondant en excès. 



   Les produits obtenus suivant le procédé de l'invention et leurs sels exercent une activité inhibitrice sur la monoaminoxydase, quelques-uns d'entre eux se distinguât par leur nette activité antidépressive et provoquent une aug- mentation de poids lors de la cachexie. Ils représentent donc des médicaments précieux. 



    Exemple 1.    



   28 g de   N-carbobenzoxy-L(+)-isoglutamine   et 14,1 cc de triéthylamine sont dissous dans 300 ce de chlorure de méthylène. Ensuite, on ajoute goutte à goutte à cette solution, tout en remuant, 20,6 g de N'N'-dicyclohexyl-carbodiimi- de dans un peu de chlorure de méthylène. Après 3 heures, on sépare par succion le précipité consistant en produit de réaction et en   N,N'-dicyclohexyl-urée   et on le traite avec 300 ce de diméthyl-formamide. La N,N'-dicyclohexyl-urée non- dissoute est éliminée par succion, le-filtrat est concentré dans le vide et le   résidu recristallisé dans de l'acétonitrile. La 1-[N-carbobenzoxy-L(+)-[gamma]-isoglutaminyl]-2-isoprepyl-hydrazine ainsi obtenue fond à 161-164 ; [[alpha]]@D = -5  (c = 1   

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 dans l'acide chlorhydrique N). 



   23 g de ce produit sont dissous dans un mélange de 20 cc d'acide chlor- hydrique concentré et de 200 cc d'eau, puis hydrogénés en présence de charbon pal- ladiéo Une fois l'absorption d'hydrogène terminée, on élimine le catalyseur par succion, on dilue le filtrat avec de l'eau jusqu'à 3000 oc et on filtre à travers une colonne d'Amberlite   (IRA-400).   La colonne est rincée avec de l'eau jusqu'à ce que le pH soit   d'env.   7. Le filtrat est concentré à   siccité   dans le vide et 
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 le résidu recristallisé dans de l'acétonitrile. La 1-LL(+)-Y-isoglutaminy!7-2- isopropyl-hydra,zine ainsi obtenue fond à 91s93 g òejD = 0  (c = 1 dans l'eau); + '10,5  (o m 1 dans l'acide chlorhydrique N). 



  Exemple 20 21 g d'hydrazide d'acide IN toluènesulfonyl-'Y glutamique sont mis en suspension dans 150 cc de méthanol et 5 cc d'acétone, puis hydrogénés en pré- sence de 0,5 g d'oxyde de platineo Au bout d'env. 1 heure, la quantité théorique d'hydrogène est   absorbéeo   Le mélange qui en résulte est dilué avec 600 cc de mé- thanol et le catalyseur est éliminé par filtration à chaud. Au refroidissement 
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 la 1-(L-K-toiuènesulfonyi-Y-giutamyi)-2-isopropyi-Àyàrazine cristallise; point de fusion 1961g7 ;aL = + 15,5  (c = 1 dans l'acide chlorhydrique N)o 
Ce produit est dissous dans 500 ce d'ammoniac liquide. Ensuite, on introduit envo 5,8 g de sodium dans cette solution, qui devient bleue.

   L'ammoniac est évaporé, le résidu est dilué avec 500 cc d'eau et filtré à travers une colon- ne d'Amberlite   (IRC-50),   qui a auparavant été transformée en la forme d'ammonium. 



  Le filtrat est traité avec une solution d'acétate de baryum saturée à froid' jus- qu'à ce que la précipitation soit complète. 



   Le précipité est éliminé par centrifugation, puis la solution restan- te est de nouveau filtrée à :travers une colonne d'Amberlite (IRC-50, forme d'am- monium) et concentrée dans le.video Le résidu solide est trituré avec de l'al- cool absolu, séparé par succion et lavé avec de l'alcool, de l'éther et de l'é- 
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 ther de pétrole. La 1I# glutamyl-2 isopropyl>hydrazine ainsi obtenue fond à 181-182 ; jazz = + 37580(o = 1 dans l'acide chlorhydrique N)o 
Exemple 3. 



   6 g d'hydrazide d'acide   L-Y-glutamique   obtenu par traitement de   [gamma]-   glutamate de méthyle avec de l'hydrate d'hydrazine dans de l'eau à la température ambiante ; point de fusion 171 ;   [[alpha]]D22   = +   25,8    (c = 0,97 dans l'acide chlorhy- drique N)] sont dissous à chaud dans un mélange de 50 ce d'eau et 20 ce de métha- nol, puis additionnés de 3,6 g de benzaldéhyde et chauffés au bain-marie jusqu'à ce qu'une solution claire soit obtenue. Au refroidissement, le produit de conden- 
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 sation se précipite (8,25 gg point de fusion 184-1850). Ce produit est suspendu dans 200 cc d'eau sans autre purification et hydrogéné sous conditions normales en présence de platine comme catalyseuro La solution claire qui en résulte est filtrée et concentrée dans le vide.

   Le résidu est recristallisé dans du méthanol contenant un peu d'eau. La   1-(L-Y-glutamyl)-2-benzyl-hydrazine   pure fond à   196 0   
Exemple 4. 



   6,5 g d'hydrazide d'acide   L-Y-glutamique   sont dissous à chaud dans un mélange de 50 cc d'eau et 20 cc de méthanol, puis additionnés de 6 g de phényl- acétone et chauffés au bain-marie jusqu'à ce qu'une solution claire soit obtenue. 



  Au refroidissement, le produit de condensation se précipite; point de fusion 
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 180-182 o Ce produit est séparé par succion, suspendu dans 200 ce d'eau et, après addition de platine comme catalyseur, hydrogéné sous conditions normales. Par traitement de manière usuelle, on obtient la 1(Lm'Yglutamyl)2(cxmméthylmphéné   thyl)-hydrazine   fondant à   168-169    après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau.

Claims

REVENDICATIONS.

1. - Procédé pour la préparation de nouvelles hydrazides substituées' d'amino-acides et de leurs sels, caractérisé par le fait que le produit de la for- mule générale EMI4.1 dans laquelle R1 représente un radical aralcoyle ou le radical d'un hydrocarbure alicyclique contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, ou encore un radical aliphati- que saturé linéaire ou ramifié contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, R2 repré- sente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, R3 représente un atome d'hydro- gène ou un radical alcoyle ou acyle et R4 représente un groupe hydroxyle ou ami- no, R2 et R3 pouvant être liés ensemble pour former un hétérocycle, et x représen- te les nombres 1, 2 ou 3, ainsi que ses sels, sont obtenus,

- soit par condensa- tion d'une acide de la formule générale EMI4.2 avec une hydrazine substituée de la formule générale H2N-NH-R1 R1, R2, R3 et x ayant la même signification que ci-dessus, en présence d'un car- bodiimide et, le cas échéante par désacylation du produit de condensation formé,, le produit obtenu pouvant ensuite être transformé en un sel, soit selon des métho- des connues.

20 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la condensation se fait à une température située entre 15 et 30 , le cas échéant, dans un solvant.

30 - Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'on utilise de l'eau comme solvant.

4. - Procédé suivant les revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que la condensation est effectuée en présence de dicyclohexyl-carbodiimide.

5. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on condense un amino-acide de la formule générale EMI4.3 avec une hydrazine substituée de la formule générale H2N-NH-R1 dans ces formules générales R1 représente un radical aralcoyle ou le radical d'un hydrocarbure alicyclique contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, ou encore un radical aliphatique saturé linéaire ou ramifié contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle' R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle et R4 représente'un groupe hydroxy <Desc/Clms Page number 5> le ou amino9 R2 et R3 pouvant être liés ensemble pour former un hétérocycle, et x représente les nombres 1, 2 ou 3, R5 représente un groupement alcoxy ou un ato- me d'halogène9 et, le cas échéant,

que l'on désacyle le produit de condensation et que 1 on transforme éventuellement le produit ainsi formé en un sel.

60 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on condense une hydrazide de la formule générale EMI5.1 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle et R4 représente un groupe hydroxyle ou amino, R2 et R3 pouvant être liés ensemble pour former un hé- térocycle, et x représente les nombres 1, 2 ou 3' avec un composé carbonylique aromatique araliphatique ou alicyolique, ou avec un composé carbonylique alipha- tique saturé linéaire ou ramifié contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, que l'on EMI5.2 soumet 19hydrazone ainsi formée à réduction et, le cas échéant,

que l'on àésaay- le le produit obtenu et qu'on le transforme éventuellement en un selo 70 - Procédé suivant la revendication 6,caractérisé par le fait que l'on condense une hydrazide de la formule générale EMI5.3 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle et R4 représente un groupe hydroxyle ou amino, R2 et R3 pouvant être liés ensemble pour former un hétérocycle, et x représente les nombres 1, 2 ou 3, avec un composé carbonylique aromatique, araliphatique ou alicyclique, ou avec un composé carbonylique alipha- tique saturé linéaire ou ramifié contenant jusqu'à 5 atomes de carbone,

que l'on EMI5.4 traite l'hydrazone ainsi formée avec un halogénure de méthyl- ou dQéthyl gnésium9 que l'on hydrolyse le produit de condensation et, le cas échéant, que l'on désa- cyle le composé ainsi formé et qu'on le transforme éventuellement en un sel.

8. - Procédé suivant les revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que l'on produit un composé de la formule générale EMI5.5 EMI5.6 '41....' '.Ln n a ,n 131- .1.: ai que- 1 ,1.-e <CJ."i.2v ,r - 1"'1' e 131 e .';t1t\.-u-VEI. ù n ., '? a , t "q 9 m e - / d ..lt.y:.d ;c..g ou un,¯ru,: d'a;ï;.ic:2à l.J.alQ, 'yl,R3 représente un atome dthydro- gène ou un radical alcoyle ou acyle et R4 représente un groupe hydroxyle ou ami- no, R2 et R3 pouvant être liés ensemble pour former un hétérocycle, et X repré- sente les nombres 1, 2 ou 3, ainsi que ses sels.

9. - Procédé suivant les revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que 1 on produit un composé de la formule générale <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, R3 repré- sente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle et R4 représente un groupe hydroxyle ou amino, R2 et R3 pouvant être liés ensemble pour former un hé- térocycle, et x représente les nombres 1, 2 ou 3, ainsi que ses sels.

100 = Procédé suivant les revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que 1 on produit un composé de la formule générale EMI6.2 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, R3 repré- sente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle et R4 représente un groupe hydroxyle ou amino, R2 et R3 pouvant être liés ensemble pour former un hé- térocycle, et x représente les nombres 1, 2 ou 39 ainsi que ses sels.

11. - Procédé suivant les revendications 1 à 10, caractérisé par le fait que l'on utilise de l'acide glutamique où l'un de ses dérivés comme substan- ce de départo 12. - Procédé suivant les revendications 1 à 10, caractérisé par le fait que l'on utilise de l'isoglutamine ou l'un de ses dérivés comme substance de départe 13. - Procédé suivant les revendications 1 à 10, caractérisé par le fait que l'on utilise de l'acide aspartique ou l'un de ses dérivés comme substan- ce de départe 14. - Procédé suivant les revendications 1 à 10, caractérisé par le fait que l'on utilise de l'isoasparagine comme substance de départ.

15. - Les produits obtenus suivant les procédés des revendications 1 à 14.

16. - Les nouvelles hydrazines d'amino-acides de la formule générale EMI6.3 dans laquelle R1 représente un radical aralcoyle ou le radical d'un hydrocarbure alicyclique contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, ou encore un radical aliphati- que saturé linéaire ou ramifié contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, R2 représen- te un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle et R4 représente un groupe hydroxyle ou amino, R2 et R3 pouvant être liés ensemble pour former un hétérocycle, et x représente les nombres 1, 2 ou 39ainsi que leurs sels.

170 - Les nouvelles hydrazides d'amino-acides de la formule générale <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, R3 repré- sente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle et R4 représente un groupe hydroxyle ou amino, R2 et R3 pouvant âtre:

liés ensemble pour former un hé- EMI7.2 tiroojole, et x représente les nombres 1y 2 ou 39 ainsi que leurs selso 18c - Les nouvelles hydrazides d'amino-acides de la formule générale EMI7.3 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle et R4 représente un groupe hydroxyle ou amino, R2 et R3 pouvant être liés ensemble pour former un hé- térocycle, et x représente les nombres 1, 2 ou 3, ainsi que leurs sels. EMI7.4

190 - Les nouvelles hydrazides damino-acides de la formule générale EMI7.5 EMI7.6 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyleg R3 repré- sente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle et R4 représente un groupe hydroxyle ou amino, R2 et R3 pouvant être liés ensemble pour former un hé- térocycle, et x représente les nombres 1, 2 ou 39 ainsi que leurs selso EMI7.7 200 - La 1mglutamyl-2 ïsopropylhydrazine et ses selso 210 La 1-Y-glutamyl-2-benzyl-hydrazine et ses sels.

220 - La 1-isoglutaminyl-2-isopropyl-hydrazine et ses sels.

23ou La lmisoglutaminyl2 benzylhydrazïne et ses sels.

24. - La aspartyl-2mïsopropyl-hydrazine et ses sels.

250 = La 1aspax tyl-2mbenzyl-hydrazine et ses sels.

26. - La 1-isoasparaginyl-2-isopropyl-hydrazine et ses sels.

270 - La 1-isoasparaginyl-2-benzyé-hyàrazine et ses sels.

280 - utilisation des nouvelles hydrazides substituées daplino#acides des revendications 15 à 27 comme agents anti-dépressifs,