BE566396A

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Publication number: BE566396A
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Description


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   L'invention concerne un procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de nicotinoyl-hyàrazine et de leurs sels, caractérisé par le fait que le produit de la formule générale , 
 EMI1.1 
 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et R2 le radical d'un hydro- carbure non-aromatique ayant 2-7 atomes de carbone, ainsi que ses sels, est obtenu 

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 soit par condensation d'un acide de la formule générale 
 EMI2.1 
 avec une hydrazine substituée de la formula générale 
H2N-NH-R2 III 
R1 et R2 dans les formules II et III ayant la même signification que dans la formule I ci-dessus, en présence d'un carbodiimide et, le cas échéant, par trans- formation en un sel, soit selon des méthodes cornues. 



   L'invention a trait, d'une part, à un nouveau procédé pour la préparation de dérivés de nicotinoyl-hydrazine. Selon ce nouveau procédé, l'acide nicotinique,éventuellement substi- tué dans son noyau par un groupe méthyle, est condensé, en pré- sence d'un carbodiimide, avec une hydrazine substituée. Pour la condensation, on peut utiliser directement les acides ou leurs sels. Une transformation en composés plus réactifs, tels que les esters, halogénures, amides, etc., est superflue. Les carbo- diimides N,N-disubstitués utilisés pour la condensation peuvent être obtenus par exemple en traitant de l'urée disubstituée avec du chlorure d'acide p-toluène-sulfonique dans de la pyridine. 



  Les dérivés de l'urée utilisés comme substance de départ peuvent être récupérés après la réaction. Par l'utilisation des carb diimides substitués approprias, par exemple de N.N-dicyclo ; 

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 hexyl-carbodiimide, on obtient comme produits secondaires des dérivés de l'urée pouvant facilement être séparés des produits de réaction. La réaction peut être mise en oeuvre par exemple à une température située entre 0 et 50 , de préférence à la température ambiante ou à une température légèrement surélevée. 



  Il est avantageux d'utiliser un solvant. On peut utiliser aussi bien un solvant organique, tel que par exemple le chlorure de méthylène;, le chloroforme, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, la diméthylformamide ou l'acétonitrile, que de l'eau. 



   D'autre part, l'invention a trait à la préparation de nouveaux dérivés de nicotinoyl-hydrazine selon des méthodes connues en soi. Par exemple, des dérivés réactifs d'acide nico- tinique, dont le noyau de pyridine peut être substitué par un groupe méthyle, tels que par exemple les esters alcooliques in- férieurs, les halogénures ou les amides, peuvent être mis en réaction avec une hydrazine substituée. 



   On peut également faire réagir une hydrazide de l'acide nicotinique, dont le noyau de pyridine peut être sub- stitué par un groupe méthyle, avec un composé de carbonyle et hydrogéner simultanément ou successivement la nicotinoyl-hydra- zone du composé de carbonyle. L'hydrogénation se fait de pré- férence en présence de catalyseurs, tels que par exemple l'oxyde de platine, le charbon palladié, etc., et dans un solvant inerte. 



  Selon une variante de cette dernière réaction, on peut égale- ment faire réagir la nicotinoyl-hydrazone formée avec un com- posé de Grignard et hydrolyser le composé d'addition ainsi ob- tenu. 

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   Selon le procédé de l'ivention, on peut obtenir par exemple les dérivés suivants: 1-nicotinoyl-2-heptyl-hydrazine, 
 EMI4.1 
 1-nicotinoyl-2-butyl-(2')-hydrazine, 1-nicotin.oyl-2-Cpentyl-(3')-hydrazine, l-nicotinoyl-2-[4'-méthyl-pentyl-(2' ) ]-hydrazine, 1-nicotinoyl-2-cyclopropyl-hydrazine, l-nicotincyl-2-cyclopentyl-hydrazine,   1-nicotinoyl-2-cyclohexyl-hydrazine,   
 EMI4.2 
 1-nicotinoyl-2-(ce-cyclopentyl-àthyl)-hydrazine, 1-nicotinoyl-2-tert.butyl-hydrazine, 1-(6'-méthyl-nicotinoyl)-2-i.spropyl-hydrazine. 



   Les dérivés de nicotinoyl-hydrazine obtenus suivant l'invention forment des sels bien définis avec les acides inorganiques et organiques, par exemple avec les acides   halogènehydriques,tels   que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique; avec d'autres acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique ; et avec des acides organiques, tels que l'acide tarrqieu, l'acide citrique, l'acide camphre- sulfonique, l'acide   éthanesulfonique,   l'acide salicylique, l'acide ascorbique, l'acide maléique, l'acide mandélique, etc. Les sels préférés sont les halogènehydrates, en par- ticulier les chlorhydrates.

   Les sels d'addition d'acide sont préparés avantageusement dans un solvant inerte par traite- ment du dérivé de l'hydrazine avec l'acide correspondant      en excès. 

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   Les produits obtenus suivant le procédé de l'in- vention et leurs sels exercent une activité inhibitrice sur la monoaminoxydase ; quelques uns d'entre eux se distinguent par leur nette activité antidépressive et provoquent une augmentation de poids lors de la cachéxie. Ils représentent donc des médicaments précieux. 



   Exemple 1   1-Nicotinoyl-2-isopropyl-hydrazine   
Une solution de 12,3 g d'acide nicotinique et 10,1 g de triéthylamine dans 150 cc d'acétonitrile est remuée pendant 30 minutes avec 11,05 g d'isopropyl-hydrazine, après quoi on ajoute 20,63 g de dicyclohexyl-carbodiimide au mélange. 



  Au début, la température monte légèrement; on la maintient au-dessous de 30  par refroidissement. Après avoir remué pendant 4 heures, on élimine la N,N'-dicyclohexyl-urée par filtration, puis le filtrat est concentré à siccité. Le ré- sidu est extrait à 0  avec 500 cc de benzène, le benzène est éliminé par évaporation et le résidu est traité avec 100 cc d'eau. La solution est concentrée à siccité, puis le résidu est cristallisé par traitement avec de l'éther. Par recristal- lisation dans du benzène, on obtient des cristaux incolores fondant à 104-105 . 



   Exemple 2 1-Nicothinoyl-2-(butyl(2-hydrazine 
Une solution de 12,3 g d'acide nicotinique et 8,8 g 

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 de butyl-(2)-hydrazine dans 150 cc d'acétonitrile est ajoutée de 20,63 g de dicyclohexyl-carbodiimide et remuée pendant 4 heures. Au début, on refroidit afin que la tem- pérature reste au-dessous de 30  On élimine par filtration la N,N'-dicyclohexyl-urée formée et on concentre le filtrat à siccité. Le résidu est traité avec 200 cc d'eau à 40 , la solution aqueuse est évaporée et le résidu est distillé; point d'ébullition   1160/0,03   mm. Le produit de la distilla- tion se solidifie en une masse cristallisée. 



   Exemple 3 1-Nicotinyl-2-isopropyl-hydrzine 
40 g de nicotinoyl-hydrazine sont chauffés à ébulli- tion dans 650 cc d'acétone jusqu'à ce que la solution soit claire, après quoi on concentre la solution à siccité, on sèche le résidu sur de l'argile et on recristallise une fois dans un mélange d'acétone et de benzène (5:1). 40 g de la 1-nicotinoyl-2-isopropylidène-hydrazine ainsi obtenue sont hydrogénés dans 1000 cc de méthanol, en présence d'oxyde de platine et sous conditions normales, jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène ait été absorbée (1 mole par mole de substance   à   hydrogéner). On filtre, on concentre le filtrat et on le reprend dans 500 cc d'éthanol, on traite avec 32 g d'acide oxalique et on filtre après avoir laissé refroidir dans la glacière.

   Lorsqu'on laisse de nouveau au repos au froid, on obtient 17 g d'oxalate brut, que l'on re cristallise plusieurs fois dans de l'éthanol additionné de 

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 charbon animal. On obtient ainsi la 1-nicotinoyl-2-siopropyl hydrazine sous la forme de son sesqui-oxalate 'fondant à   139-141 .   



   Exemple 4 
 EMI7.1 
 1-(6'-méthyl-nicotinoyl)-2-isopropyl-hydrazine 
15 g de 6-méthyl-nicotinoly-hdrazine, obtenue en faisant réagir du 6-méthyl-nicotinate d'éthyle avec de l'hydrate d'hydrazine en solution éthanolique, sont chauffés à ébullition pendant 3 heures dans 250 cc d'acétone, puis   concentrés dans le vide ; résidu est ensuite recristallisé   dans du benzène. Les 15 g de 1-(6-méthyl-nicotinyl)2-iso propylidène-hydrazine obtenus sont hydrogénés dans 300 cc d'éthanol additionné d'oxyde de platine jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène soit absorbée. Le catalyseur est séparé par succion et le filtrat concentré à siccité dans le vide, puis le résidu est recristallisé à plusieurs reprises dans un mélange d'éther de pétrole et d'éthanol.

   On obtient ainsi la 1-(6'-méthyl-nicotinoyl)-2-isopropyl-hydrazine du point de fusion   117-118,5 .   



   Exemple 5 1-Nicotinoyl-2-cyclohexyl-hydrazine 
20 g de nicotinoyl-hydrazine et 11 g de cyclo- hexanone sont hydrogénés dans 300 cc d'éthanol, en présence d'oxyde de platine et sous conditions normales, jusqu'à ce que 

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 la quantité calculée d'hydrogène ait été absorbée. On élimine le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat à siccité dans le vide, puis on recristallise le résidu dans de l'éther de pétrole. La 1-nicotinoyl-2-cyclohexyl-hydrazine ainsi obtenue fond à   119-1210.   



   Exemple 6 1-nicotinoyl-2-isopropyl=hyrzine 
20 g dé nicotinate de méthyle sont chauffés sous azote pendant 10 heures à 100  avec 20 g d'isopropyl-hydra- zine. Ensuite, on élimine par distallisation l'isopropyl- hydrazine en excès et le méthanol formé, puis on isole la 1-nicotinoyl-2-isopropyl-hydrazine suivant les indications de l'exemple 3 sous la forme de son sesqui-oxalate fondant   à   139-141 .

Claims

Revendications 1) Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de nicotinoyi-hydrazine et de leurs sels, caractérisé par le fait que le produit de la formule générale EMI9.1 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, et R2 le radical d'un hydro- carbure non-aromatique ayant 2-7 atomes de carbone, ainsi que ses sels, est obtenu soit par condensation d'un acide de la formule générale EMI9.2 avec une hydrazine substituée de la formule générale NH2-NH-R2 R1 et R2 ayant la même signification que ci-dessus, en présence d'un carbodiimide et, le cas échéant, par trans- formation en un sel, soit selon des méthodes connues.

2) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on condense un acide de la formule générale <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 avec une hydrzine substituée de la formule générale NH2-NH-R2 R1 et R2 ayant la même signification que dans la revendication 1 ci-dessus, éventuellement dans un solvant, à une température située entre 15 et 30 et en présence d'un carbodiimide.

3) Procédé suivant la revendication 2, caractérise par le fait que la condensation est effectuée en présence de dicyclohexyl-carbodiimide.

4) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un dérivé réactif dacid nictoinque dont le noyau de pyridine peut être substitué par un groupe méthyle, avec une hydrazine substituée par un groupement non- aromatique contenant 2-7 atomes de carbone.

5) Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un ester, un halogénure ou l'amide d'acide nicotinique, dont le noyau de pyridine peut être substitué par un groupe méthyle, avec une hydrazine sub- stituée par un groupement non-aromatique contenant 2-7 atomes de carbone. <Desc/Clms Page number 11>

6) Procédé suivant les revendications 1 à 5, carac-- térisé par le fait que l'on utilise de l'isopropyl-hydrazine comme hydrazine substituée.

7) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on condense l'hydrazdc d'acide nicotinique, dont le noyau de pyridine peut être substitué par un groupe méthyle, avec un composé carbonylique non-aromatique ayant 2-7 atomes de carbone,et que l'hydrazone ainsi formée est hydrogénée simultanément ou successivement.

8) Procédé suivant la revendication 7, caractérisé par le fait que l'hydrazone est hydrogénée catalytiquement, par exemple en présence d'oxyde de platine ou de charbon pal- ladié.

9) Procédé suivant la revcndication 1, caractérisé par le fait que l'on condense l'hydrazide d'acide nicotinique, dont le noyau de pyridine peut être substitué par un groupe méthyle, avec un composé carbonylique non-aromatique ayant 2-7 atomes de carbone, que l'hydrazone ainsi formée est traitée avec un composé de Grignard et que le composé d'addition ainsi obtenu est hydrolysé.

10) Procédé suivant les revendications 7-9, carac- térisé par le fait que l'on utilise de l'acétone comme composé carbonylique. <Desc/Clms Page number 12>

11) Les produits obtenus suivant les procédés des revendications 1-10.

12) Les composés de la formule générale EMI12.1 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou le groupe methyle et R2 le radical d'un hydrocarbure non-aromatique ayant 2-7 atomes de carbone, et les sels de ces composés.

13) La 1-nicotinoyl-2-isopropyl-hydrazine et ses sels.

14) La 1-nicotinoyl-2-sec.butyl-hydrazine et ses sels.

15)La 1-nicotinoyl-2-tert.butyl-hydrazine et ses sels.

16) Utilisation des composés de la formule générale EMI12.2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et R2 le radical d'un hydrocarbure <Desc/Clms Page number 13> non-aromatique ayant 2-7 atomes de carbone, ainsi que les sels de ces composés, comme agents anti- dépressifs.