BE583205A

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Publication number: BE583205A
Authority: BE
Priority date: 1958-10-02
Also published as: ES251786A1; GB879342A; FR1280575A; NL243932A; US3175006A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Procédé de préparation de nouvelles 
 EMI1.1 
 ----- ¯....<1 -- ------............ o-oX1-PhnOX1-tbJlamlne. secondaires --------------------------------------- 
La présente invention est relative à un .procédé de préparation d'amines secondaires de formule 
 EMI1.2 
 dana laquelle R représente un reste   hydrocarboné   

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 inférieur pouvant aussi être interrompu dans la   CI'-aine   carbonée par de l'oxygène, et R1 représente un reste hydrocarboné inférieur, et de leurs sels. 



   Le reste hydrocarboné inférieur R éventuel- lement interrompu par de l'oxygène est surtout   de'nature   -aliphatique, et c'est par exemple un reste oxa-alcoy- lique inférieur comme le reste 4-oxa-pentyle-(1), ou, . de préférence, un reste alcoylique Inférieur droit ou ramifié, par exemple le reste méthyle, étbyle, allyle, isopropyle, butyle, butyle secondaire, amyle, isoamyle ou hexyle, mais surtout le reste   n-propyle.   



  Comme restes hydrocarbonés inférieurs R1, il y a lieu d'indiquer ceux mentionnés ci-dessus, surtout des restes alcoyliques comme le reste métbyle. 



   Les nouveaux composés et leurs sels possèdent un effet sympathicolytique marqué, avec un composant d'action   bradycarde   et sédatif. Ils peuvent, par suite, être utilisés comme médicaments. 



   Sont particulièrement intéressants les composée de formule 
 EMI2.1 
 

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 dans laquelle R et R3 représentent des restes alcoyliques comportant au total au moins trois atomes de carbone, et leurs sels, et notamment ceux de formule 
 EMI3.1 
 dans laquelle   R   représente un reste éthyle, propyle ou butyle, et leurs sels. 



   Le composant d'action sédatif est notamment 
 EMI3.2 
 .marqué dans le cas de la N-o-méthophénoay-éth3rl)-   N-n-propylamine   et de ses sels, dont la préparation constitue également un objet particulier de la présente invention. 



   Les nouvelles amines sont obtenues suivant des méthodes connues en elles-mêmes. De préférence, on procède de la manière suivante :dans des éthers phénoliques de formule 
 EMI3.3 
 dans laquelle R1 possède la signification donnée cidessus et X représente un reste transformable en groupe -CH2-NH-R où R possède la signification indiquée, 

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 on transforme X en ce groupe. 



   Une forme d'exécution préférée consiste, dans des composés de formule 
 EMI4.1 
 dans laquelle X' représente un reste transformable directement ou en plusieurs stades en groupe -NH-R, à transformer X' directement ou en plusieurs stades en ce groupe. 



   C'est ainsi qu'on peut, par exemple, substituer des composés de formule 
 EMI4.2 
 d'une manière usuelle à l'atome d'azote par le reste hydrocarboné inférieur ou le reste oxa-hydrocarboné R, par   oxemple   les substituer par des alcoyles inférieurs. 



  Cela peut avoir lieu, par exemple, directement par une alcoylation réductrice,   c'est-à-dire   par réaction dans des conditions réductrices sur un oxo-composé fournissant par réduction l'alcool HO-R, ou en plusieurs stades, en formant d'abord la base de Schiff par réaction sur l'oxo-composé indiqué et en soumettant 

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 ensuite celle-ci à la réduction, par exemple avec de l'hydrogène en présence de catalyseurs, tels que les catalyseurs au nickel, par exemple le nickel   Raney,   ou aveo des hydrures doubles de métaux légers comme le borhydrate de sodium. 



   Une autre forme d'exécution du procédé con-   siste   à faire réagir des composés de la formule (II), dans laquelle X' représente un reste échangeable contre un groupe aminogène primaire, sur une amine de formule H2N-R dans laquelle R a la signification donnée   ci-dessus.   Dans ce cas, X' est, de préférence, un   hydroxyle   estérifié pouvant réagir, par exemple un hydroxyle estérifié avec un acide inorganique fort, par exemple avec un hydracide halogéné comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide   iodhy-   drique, ou avec l'acide sulfurique, ou avec un acide organique fort tel qu'un acide   sulfonique,   par exemple un acide alcane- ou   aryl-sulfonique.   



   On peut, en outre, dans des composés de la formule (II), dans laquelle X' représente le groupe 
 EMI5.1 
 où R a la signification indiquée et Y représente un reste pouvant être scindé par hydrolyse ou par -hydregénolyse, scinder Y de la manière indiquée. Le reste Y est, par exemple, un reste acyle tel qu'un reste 

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 alcanoyle, aroyle ou sulfonyle inférieur, ou un reste aryl-méthyle ou carbobenzoxy qui peut être scindé d'une manière usuelle par hydrolyse, par exemple avec des alcalis dilués, ou par hydrogénolyse, par exemple à l'aide d'hydrogène activé catalytiquement en présence de catalyseurs au palladium ou au platine.

   On peut, en outre, utiliser comme substances de départ des composés de la formule (II) dans lesquels X' représente le groupe   -NH-R'   où R' représente un reste transformable en R et est alors   transformé   en ce reste. Un tel reste est surtout un substituant transformable en un reste hydrocarboné ou en un reste   oxa-bydrocarboné   par réduction d'un groupe amide d'acide ou par échange d'un hydroxyle estérifié réactif contre un hydroxyle éthérifié par un hydrocarbure inférieur, par exemple un reste alca-   noyle   ou   halogéno-alcoyle,   dans lesquels le groupe amide d'acide peut, par exemple, être réduit à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium, et dens lesquels les atomes d'halogène peuvent, par exemple par réaction sur des alcanolates,

   être transformés en le groupe alcoxy désiré. 



   Une autre forme d'exécution du procédé consiste, dans des composés de la formule (I), dans laquelle X représente le groupe -CO-NH-R ou   -CO-NH-CO-R   

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 et R a la signification donnée ci-dessus, à réduire les groupes carbonyles, par exemple comme indiqué CI-dessus. 



   Finalement on peut également procéder comme   suit :   dans des composés de formule 
 EMI7.1 
 on introduit directement,   d'une   manière connue en elle-même, le reste -CH2-CH2-NH-R, par exemple par réaction sur un ester   réactif   d'un alcool de formule
HO-CH2-CH2-NH-R, avantageusement sous la forme d'un sel: Dans ce cas, on travaille,, de préférence, en présence d'agents de condensation, par exemple de carbonate de métaux alcalins, et avantageusement dans un solvant organique, par exemple l'acétone, le cas échéant à chaud et, si on le désire, sous pression. 



   Les réactions indiquées plus haut, sont également effectuées, d'une manière connue en elle- méme, en présence ou en l'absence d'agents de dilution et/ou d'agents de condensation, à la température nor- male ou à chaud, à l'air libre ou en vase clos sous pression. 



   Suivant le mode opératoire choisi, on obtient 

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 les nouveaux composés sous la forme des bases ou de leurs sels. A partir des sels, on peut, d'une manière connue en elle-même, obtenir les bases aminées libres. 



    A.partir   de ces dernières, on peut à nouveau, par réaction sur des acides appropriés à la formation de sels thérapeutiquement utilisables, obtenir dee sels, par exemple ceux des hydracides halogénés, des acides sulfurique, azotique, phosphorique, thiooyanique, acétique, propionique, oxalique, malonique, tartrique, succinique, malique,   méthane-sultoniques     éthane-sulto-   
 EMI8.1 
 nique, hydroxy-éthane-sulfonique, benzène- ou toluène- sulfonique, ou d'acides thérapeutiquement actifs-
Les substances de départ sont connues ou peuvent être obtenues suivant des méthodes connues en elles-mêmes. 



   L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on part   d'un   composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé, par exemple d'une base de Schiff, et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de sos stades, ou dans lesquelles on forme les substances de départ dans les conditions da la réaction. 



   Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de prépa- 

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 rations pharmaceutiques les renfermant, eux ou leurs sels, en mélange avec une matière de support pharmaceutique, organique ou inorganique, solide ou liquide, appropriée pour une application entérale ou parentéxale. 



  Pour la formation de cette matière de support, on envisage les substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools   benzyliques,   
 EMI9.1 
 des gommes, des polyalcaylène-glycols, la vaseline, la cholestérine ou d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple à l'état de comprimés, de dragées, ou sous la forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions.

   Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des   tampona.   Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les préparations sont obtenues suivant des méthodes connues en elles-mémes. 



   L'invention concerne également, à titre do produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus. 

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   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 

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     EXEMPLE   1
A une solution de 11,5 g (0,5 mol) de sodium dans 250 cm3 d'éthanol ahsolu, on verse 62 g (0,5 mol) de   galacol   en solution dans 100   ou?   d'éthanol absolu. 



  Après avoir refroidi à 0  le contenu du ballon, on ajoute 282 g (1,5 mol) de bromure d'éthylène..Tout en agitant vigoureusement, on fait bouillir le mélange réactionnel à reflux jusqu'à ce qu'il présente une réaction neutre (environ 4 heures). Après refroidissenent, on sépare par filtration le bromure de sodium formé et concentre sous le vide de la trompe à eau. 



  On reprend le résidu dans 200 cm3 de chloroforme,extrait à deux reprises avec chaque fois 50 cm3 d'une solution   binormale     d'hydroxyde   de sodium, lave ensuite à l'eau jusqu'à neutralité et sèche finalement sur du sulfate anhydre de sodiumo Après avoir éliminé le solvant par distillation, on refroidit le résidu dans de la glace et sépare par filtration le   l,2-di-(o-   
 EMI11.1 
 méthoX}'Phénoxy)-êthane. fondant à 148-150 ", qui s'est formé comme sous-produit. On distille le filtrat sous 
 EMI11.2 
 vide, Le bromure de o-méthoxyphénoxy-éthyle est un liquide incolore bouillant à   141-142    sous une pression de 10 mm de mercure, qui se solidifie sous forme cristalline au bout de quelque temps et présente alors un point de fusion de 40-42 . 

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   Dans un bain d'huile, on chauffe pendant 30 minutes à 150 , 8,0 g   (0,035   mol) de bromure de   o-méthoxyphénoxy-éthyle   et 4,2 g (0,035 mol) de 
 EMI12.1 
 N-méthyl-benzl8I!J1neo "Après refroidissement, on dissout dans 50 cO d'éthanol le bromhyèU>a1ïe de B-mê1ïhyl-N- (o-méthoxyphénoxy-éthyl)-benzylamine qui s'est formé lors de la réaction et   débenzyle   par catalyse à 40- 45  après avoir ajouté 1,0 g d'un charbon à   10 %   de palladium.

   Après absorption de 795   car   d'hydrogène (théorie 800   on?),   on sépare le catalyseur par fil.tration et élimine le solvant sous le vide de la trompe à eauo On dissout le résidu dans 50 cm3 d'acide chlorhydrique binormal, extrait une fois avec 50 cm3 d'éther, alcalinise finalement avec de l'ammoniaque concentrée et extrait à plusieurs reprises avec du chloroforme. Après avoir été séchée sur du sulfate anhydre de sodium, les extraits chloroformiques abandonnent, après évaporation du solvant, une huile incolore.

   On dissout dans de l'acétate d'éthyle la 
 EMI12.2 
 N-(o-méthoxphénoxy-éthyl)-N-méthylamine de formule 
 EMI12.3 
 obtenue de cette manière, neutralise avec une solution 

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 binormale de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, évapore la solution et   recristallise   le chlorhydrate obtenu dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient des aiguilles   Incolo-   res fondant à 134-136 . 



   EXEMPLE 2
Dans un ballon rond pourvu d'un réfrigérant à air, on chauffe pendant 90 minutes, à 100 , 11,55 g   (0,05   mol) de bromure de o-méthoxyphénoxy-éthyle et 7,3   g (0,1   mol)   d'isobutylsmine     primaire    Après   refroidissement, on reprend le mélange réactionnel dans du chloroforme et extrait la solution, d'abord avec de l'ammoniaque diluée, et ensuite avec de l'eau. 



  Après séchage avec du sulfate anhydre de sodium et évaporation subséquente, la solution   ohloroformique   abandonne la   N-(o-méthoxyphénoxy-éthyl)-N-isobutyla-   mine de formule 
 EMI13.1 
 qui, comme décrit dans l'exemple 1, est   transformée   en chlorhydrate. Après avoir recristallisé à une reprise dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, on obtient le chlorhydrate sous la forme de cristaux 

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 Incolores fondant à 147-149 . 



   EXEMPLE 3
De la môme manière que dans l'exemple 2, on obtient,à partir de 11,55 g (0,05 mol) de bromure 
 EMI14.1 
 de o-méthoxyphénoxy-éthyle et de 7,3 g (0,1 mol) de n-butylamine, la N-(o-méthoayphénogy-éthyl)-N-n- butylamine de formule 
 EMI14.2 
 sous la forme d'une huile jaunâtre. En faisant réagir sur une solution méthanolique d'acide chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate qui, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, fond à   148-150 .   



     EXEMPLE   4
Dans un tube scellé, on chauffe pendant 14 heures, à 100 , 10 g (0,042 mol) de bromure de 
 EMI14.3 
 o méthos,phénos-6thyle et 10 g (0,22 mol) d'éthyla- mine dans   50   em3 d'alcool   éthylique.   On évapore le mélange réactionnel, reprend dans 100 car d'acide chlorhydrique binormal, élimine la fraction neutre par extraction à l'éther et décolore la solution aqueuse avec du charbon actif.

   On alcalinise en ajoutant une solution diluée d'hydroxyde de sodium et extrait au chloroforme la base qui se formeLa   N-(o-méthoxy-   

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 EMI15.1 
 phénoxy-éthyl)-N-éthylam1na de formule 
 EMI15.2 
 est obtenus, après évaporation du solvant, sous la forme d'une huile   jauneo   Le chlorhydrate préparé de la même manière que dans l'exemple 1 cristallise, dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, en cristaux incolores fondant à 105-107 . 



   EXEMPLE 5
Dans 20 cm3 d'éthanol, on chauffe pendant 15 heures à reflux 10 g (0,042 mol) de bromure de 
 EMI15.3 
 o-méthoXJPh6noX7-éthy1e et 15 g (0,25 mol) de n-pro- pylamineo On évapore le solvant et l'amine en excès sous le vide de la trompe à eau, puis traite comme dans l'exemple 4. On obtient la   N-(o-méthoxyphénoxy-   
 EMI15.4 
 éthyl)-N-n-propylamine de formule 
 EMI15.5 
 sous la forme d'une huile visqueuse presque incolore. 



  Le chlorhydrate, préparé de la même manière que dans l'exemple 1, forme, après   cristallisation   dans un mélange d'acétate d'éthyle et   d'éthanol,   des cristaux incolores fondant à 140-142 . 

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   EXEMPLE 6
On fait bouillir pendant une nuit à reflux, dans 50   or?   d'éthanol, 8,0 g   (0,035   mol) de bromure 
 EMI16.1 
 de o-méthozyph6noxyi.-éthyle et 30 ca3 de butylamine tertiaire. On élimine le solvant et   l'aminé   en excès sous le vide de la trompe à eau. On reprend le résidu dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique diluée En extrayant à l'éther, on élimine des produits neutres éventuellement présents, filtre ensuite la   phase   aqueuse à travers du charbon actif et   alcalinise   le filtrat en y ajoutant une solution diluée d'hydroxyde de sodium. 



  En extrayant avec du chloroforme et en distillant ensuite soue un vide poussé, on obtient, sous la forme 
 EMI16.2 
 d'une huile jaunâtre, la N-(o-méthoxyph6noxy-6Uyl)- N-tertio-butylamine de formule 
 EMI16.3 
 qui bout à 85-90  sous une pression de 0,04 mm de mercureo
Dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, le chlorhydrate fournit des cristaux incolores fondant à 131-133 . 

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   EXEMPLE 7
Dans 50 cm3   d'éthanol,   on fait bouillir à reflux pendant une nuit, 8,0 g (0,035 mol) de bromure 
 EMI17.1 
 de o-méthhéno-é1;hyle et 30 cm3 d f 1sopropylamine puis traite ensuite oosme décrit dans l'exemple 6. On obtient ainsi la N-(o-méthoxyphéno2y-éthyl)-N-iso- propylamine de formule 
 EMI17.2 
 qui bout à 145-146  sous une pression de 11 mm de mer- cure. 



   Dans un mélange d'acétate   d'éthyle   et d'éther le chlorhydrate fournit des cristaux incolores fon-   dant   à   93-95      EXEMPLE   8
De la même   manière   que dans l'exemple 6, on obtient, à partis de 8,0 g (0,035 mol) de bromure 
 EMI17.3 
 de o'<6thoxyphônoacy-éthyle et de 30 ont de r -mê'bhoxypropylamine, là N-( o-mêthO%1Phênoxy-éthl)-N-( -mé- thoxy-propyl)-amine de formule 
 EMI17.4 
 qui bout à   115-120    sous une pression de 0,05 mm de mercure, 

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Dans l'acétate d'éthyle, le chlorhydrate fournit des aiguilles incolores fondant à 81-83 . 



     EXEMPT;!!:   9
On fait bouillir pendant une nuit à reflux 
 EMI18.1 
 12,8 g (0,052 mol) d3 bromure de o-éthoxyphénoxy- éthyle40 cm3 de   n-propylamine   de 50 cm3 de méthanol, puis traite ensuite le mélange réactionnel de la manière décrite dans   1.' exemple   6.- On obtient dans ce 
 EMI18.2 
 cas la N-(o-éthox1,phénox;y-éthyl)-N-n-prop;ylam1ne de formule 
 EMI18.3 
 sous la forme d'une huile incolore bouillent à   92-96    sous une pression de 0,08 mm de mercure. Son   ohlorhy-.   drate cristallise, dans un mélange d'éthanol et d'éther en fines petites aiguilles fondant à 111-112 . 



   La substance de départ est obtenue comme   suit :  
A une solution de 46 g (2,0 mol) de sodium dans 1000 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 2?6 g (0,2 mol) de guéthol (o-éthoxy-phénol). On refroidit à 10 , ajoute au tout 564 g (3,0 mol) de bromure d'éthylène et fait ensuite bouillir pendant 5 heures 

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 à reflux.   Effectué   comme déorit dans l'exemple 1, le traitement fournit 130,3 g (0,53 mol) de bromure 
 EMI19.1 
 de o-6thoxyphénoxy-éthyle bouillant à 142-1450 sous une pression de 11 mm de mercure. 



    EXEUPLE 10  
Suivant la méthode décrite dans l'exemple 6, on fait réagir 12,8 g (0,052 mol) de bromure de 
 EMI19.2 
 O-éthoz7phénoxy-éthyle sur 40 cm3 de n-butylamineo On obtient la N-( o-éthca;yphénoxy-éth11)-N-n-butylamine de formule 
 EMI19.3 
 sous la forme d'un liquide incolore bouillant à   98-102    sous une pression de 0,06 mm de mercureDans   l'acé-   tate d'éthyle, son chlorhydrate forme des cristaux fondant à 122-123 . 



   EXEMPLE 11
Dans un tube résistant à la pression, on chauffe pendant 12 heures, à 100 , 19 g (0,066 mol) 
 EMI19.4 
 de bromure de o-amylosyphénoxy-éthyle avec une solu- tion de 30 g de   méthylamine   dans 100 cm3 d'éthanolo Le traitement est identique à celui décrit dans l'exem- 
 EMI19.5 
 ple 1 et conduit à la N-(o-amyloxyphénoxy-éthyl)-N- 

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 méthylamine de formula 
 EMI20.1 
 qui est un liquide incolore bouillant à   105-107    sous une pression de 0,06 mm de meroureo Après recris-   tallisation   dans l'acétate d'éthyle, le chlorhydrate fond à   92-93   
La substance de départ est obtenue comme suit :

  
A une solution de 15,5 g (0,067 mol) de sodium dane 250 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 120 g 
 EMI20.2 
 (0, 67 mol) de o-aD171ox,'-ph6nvl dans 150 en? d'étha- nol absolu, et   chauffe   ensuite pendant 3 heures à reflux avec 376 g (2,0 mol) de bromure d'éthylène. 



  On obtient ainsi, suivant le procédé de traitement décrit dans   l'exemple   1, le bromure de o-amyloxyphénoxy-éthyle bouillant à 97-103  sous une pression de 0,18 mm de mercure. 



   EXEMPLE 12
De la même manière que dans l'exemple 11, on   prépare, à   partir de 19 g (0,066 mol) de bromure de o-amyloxyphénoxy-éthyle et de 30 g d'éthylamine, 
 EMI20.3 
 la N-(o-amyloxyphénoxy-éthyl)-N-éthy lamine de formule 

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 EMI21.1 
 qui est une huile incolore bouillant à   108-1120   sous une pression de 0,07   mm   de mercure. Dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, le chlorhydrate forme des paillettes incolores fondant à 101-102 . 



    EXEMPLE 13.    



   De la manière décrite dans l'exemple 6, on fait réagir 19 g (0,066 moi) de bromure de o-amyloxy- 
 EMI21.2 
 ph6nQX7-é1ih7le sur un gros excès de a-propylamineo On obtient la N-(o-amyloxyphénoxy-6thyl)-!f-n-propy- lamine de formule 
 EMI21.3 
 qui est un liquide incolore bouillant à 112-114  sous une pression de 0,08 mm de mercure. Dans l'acétate   d'éthyle,   le   chlorhydrate.   forme des paillettes fondant à 131-132 . 

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     EXEMPLE   14
Suivant la méthode décrite dans l'exemple 6, on fait réagir 19 g (0,074 mol) de bromure de o-allyloxyphénoxy-éthyle sur 50   on?   de n-propylamine. 



  On obtient la N-(o-allyloxyphénoxy-éthyl)-N-n-propylamine de formule 
 EMI22.1 
 Ce composé est un liquide incolore bouillant à 98-102  sous une pression de 0,1 mm de mercure. Dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, le chlorhydrate cristallise en paillettes brillantes fondant à   45  o.   



   La substance de départ est obtenue comme suit :
Suivant le procédé indiqué dans l'exemple 1, on fait réagir 15,5 g (0,67 mol) de sodium dans 250 cm3 d'éthanol absolu, d'abord sur 100 g (0,67 mol) de o-allyloxy-phénol, et ensuite sur 376 g   '(2,0   mol) de bromure d'éthylène, et   l'on   obtient ainsi le bromure de o-allyloxyphénoxy-éthyle, liquide incolore bouillant à 148-155  sous une pression de 12 mm de mercure. 



     EXEMPLE   15
A partir de 19 g (0,074 mol) de bromure de o-allyloxyphénoxy-éthyle et de 50   en!-3   de   n-butylamine,   on prépare, suivant le procédé décrit dans l'exemple 6, 

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 EMI23.1 
 la lf-(o-a1.lyloxyphénoxy-éthyl)-N-n-butylamine de formule 
 EMI23.2 
 qui est un liquide incolore bouillant à 106-108  sous une pression de 0,1 mm de mercure. Le composé ne forme pas de chlorhydrate cristallin. 



   EXEMPLE 16
Dans 50 cm3 de benzène absolu, on dissout 
 EMI23.3 
 16,7 g (0,1 mol) de /?-(o-méthoxyphénoxy)-éthylamine et ajoute, à la température ambiante, 6,0 g   (0,103   mol; d'aldéhyde propionique. L'eau qui se forme aussitôt est éliminée par voie azéotropique dans un séparateur d'eau. On élimine ensuite le solvant par évaporation et distille le résidu sous un vide poussé. La base de schiff de formule 
 EMI23.4 
 est un liquide jaunâtre   bouillant   à 79-82  sous une pression de 0,05   mm   de   mercure,,   a) On chauffe à l'ébullition 10,35 g (0,05 mol) de la base de   Schiff   dans 100 cm3 de méthanol et 50   ou?   d'eau.

   Tout en   agitant vigoureuse-   ment, on ajoute ensuite, en cinq à dix portions, au 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 total 5 g (environ   0,12   mol) de borhydrate'de sodium. Lorsque le dégagement d'hydrogène a cessé, on refroidit à 0 , ajoute au tout 200 cm3 d'eau et extrait à   'l'éther     Le   produit est distillé sous un vide poussée La   N-   
 EMI24.1 
 (o-méthoxyphénoxy-éthyl)-N--propylamine de formule 
 EMI24.2 
 distille, sous la forme d'une huile incolore, à 82-84  sous une pression de 0,08 mm de mercureo
Le chlorhydrate forme, dans un mélange d'éthanol et d'éther, de fines aiguillée incolores fondant à   141-142 ,   et ne montrant pas d'abaissement du point de fusion avec le chlorhydrate décrit dans l'exemple 5.

   b) On dissout la ,35 g (0,05 mol) de la base de   Sohiff   dans 150   en?   d'éthanol et hydrogène dans un autoclave sous pression, à 50  et sous 100 atmosphères effectives, en présence de 3 à 4 g de nickel Raneyo Au bout de peu de temps, un mol d'hydrogène est absorbée Après avoir séparé le catalyseur par filtration, on évapore le solvant et distille le résidu. D'après le point d'ébullition, l'analyse et le point de fusion du chlorhydrate, le produit d'hydro-- 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 génation est absolument identique à la N-(o-méthoxy- 
 EMI25.1 
 phéno:q-êtb.l)-N-1?r0'p1J.am1ne décrite dama l'exemple 5. 



   L'aminé utilisée comme substance de départ est obtenue comme suit :
A   40   g (0,173 mol) de bromure de o-méthoxyphénoxy-éthyle dans 200 cm3 de méthanol, on ajoute 40 g d'ammoniaque liquide et chauffe pendant 10 heures à 1000 dans un autoclave à secousses. Après   re-   froidissement, on chasse l'ammoniaque en excès et évapore le méthanol. On reprend le résidu dans le chloroforme, lave à deux reprises avec de l'eau et ,sèche sur   solvant,   anhydre de sodium.

   Après   le vide   ration du solvant, on distille le résidu sous le vide 
 EMI25.2 
 de la trompe à *eau, La !3-Co-méthoX1Phênox;yj-êthla- mine de formule 
 EMI25.3 
 est un liquide incolore bouillant à   139-1410   sous une pression de 11 mm de   mercure.,  
Si l'on neutralise la base avec une solution de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, on obtient alors un chlorhydrate incolore   qui,   après   recristallisation   dans un mélange d'éthanol et d'éther, 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 fond à 116-117 . 



   EXEMPLE 17
Avec 25 cm3 d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et 25 cm3 de méthanol, on fait bouillir pendant 12 heures 10 g   (0,04   mol) de 
 EMI26.1 
 lf-acétJI-R-( o-méthox;r.phênoxr-6th11 )-:r.:.prop;y1amina bouillant à 132-134* sous une pression de 0,05 mm de mercure et obtenue en faisant réagir le sel de sodium 
 EMI26.2 
 du gaïacol sur de la lI-ac6't;yl...N-propyl-:N'-( fJ -ohloré- tyl)-amine. Après refroidissement, on acidifie avec 50 cm3 d'acide chlorhydrique binormal et extrait à l'éther les produits neutres.

   On secoue la phase aqueuse avec du charbon actif et, après l'avoir filtrée, l'alcalinise fortement   en '1   ajoutant une solution diluée d'hydroxyde de   sodium,-On   reprend dans le chloroforme la base qui se sépare, la lave à l'eau jusqu'à neutralité et la sèche sur du sulfate de sodium.

   Le résidu qui reste après évaporation du solvant est distillé sous un vide   poussé.     La   fraction qui bout à   82-84    sous une pression de 0,05 mm de mercure, fraction qui se présente sous la forme d'une huile incolore, est constituée par la N-(o-méthoxyphénoxy- 
 EMI26.3 
 éthyl)-N-n-propylamine de formule 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 
 EMI27.1 
 Son chlorhydrate cristallise, dans un mélange d'éthanol et d'acétate   d'éthyle,   en crintaux incolores qui fondent à   140-1420   et qui, après addition du chlorhydrate préparé suivant le procédé décrit dans l'exemple 5, ne montrent pas d'abaissement du point de   fusion.

Claims

Revendications.

Io- Un procédé de préparation de nouvelles amines secondaires, caractérisé par le fait qu'on prépare, d'une manière connue en elle-même, des amines de formule EMI28.1 dans laquelle R représente un reste hydrocarboné in- férieur pouvant également être interrompu par de l'oxygène dans la chaîne carbonée, et R1 représente un reste hydrocarboné inférieur ou leurs sels, ¯ Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants :

1) Dans des éthers phénoliques de formule EMI28.2 dans laquelle Il a la signification donnée sous I. et X représente un reste transformable en un groupe -CH2-NH-R dans lequel R a la signification donnée sous I., on transforme X en un tel groupe. <Desc/Clms Page number 29> 2) Dans des composés de formule EMI29.1 dans laquelle R1 a la signification donnée sous Io, et X' représente un reste transformable directement ou en plusieurs stades en le groupe NE-8 défini sous I, on transforme directement ou en plusieurs stades X' en un tel groupeo 3) On substitue d'une manière usuelle à l'atome d'azote, par le reste hydrocarboné inférieur ou le reste oxa-hydrocarboné R, des composes de formule EMI29.2 dans laquelle R1 et R ont la signification donnée sous 1.

4) On fait réagir dans des conditions réductrices, sur un oxo-composé fournissant; par réduc- tion un alcool de formule HO-R, des composés de for- mule EMI29.3 <Desc/Clms Page number 30> R1 et R ayant la signification donnée sous I.

5) On fait réagir des composés de formule EMI30.1 sur un oxo-composé fournissant par réduction un alcool de formule HO-R, R et R1 ayant la signification donnée sous I, puis réduit la base de Schiff.

6) On fait réagir des composés de formule EMI30.2 dans laquelle X' représente un reste échangeable contre un groupe aminogène primaire,sur une aminé de formule H2N-R. R et R1 ayant la signification donnée sous I.

?) On procède comme indiqué sous 6), X' représentant un hydroxyle estérifié pouvant réagir.

8) Dans des composés de formule EMI30.3 dans laquelle R1 a la signification donnée sous I, et X' représente le groupe EMI30.4 <Desc/Clms Page number 31> dans lequel R a la signification donnée sous I, et Y représente un reste pouvant être scindé par hydrolyse ou hydrogénolyse, de préférence un groupe acyle, arylméthyle ou arylméthyloxycarbonyle, on scinde Y de la manière indiquée.

9) Dans des composés de formule EMI31.1 dans laquelle X' représente le groupe -NHR' dans lequel R' est un reste transformable en reste R, on transforme R' en R, R1 en R ayant la signification donnée sous ICI 10) On procède comme indiqué sous 9), R' étant un substituant transformable en un reste hydrocarboné ou oxa-hydrocarboné inférieur par réduction d'un groupe amide d'acide ou par échange d'un hydroxyle estérifié pouvant réagir contre un hydroxyle éthérifié par un hydrocarbure inférieure 11) On, procède oomme indiqué sous 10), R' étant un reste alcanoyl ou halogéno-alooyleo 12) Dans des composés de formule EMI31.2 <Desc/Clms Page number 32> dans laquelle X représente le groupe -CO-NH-R ou EMI32.1 .-00 -00-8,

on réduit les groupes carboeylea R et R1 ayant la signification donnée sous I.

13) Dans des composés de formule EMI32.2 on introduit directement, d'une manière connue en elle-même le reste -CH2-CH2-NH-R, R et R1 ayant la signification donnée sous Io 14) On fait réagir, avantageusement sous la forme d'un sel, des composés de formule EMI32.3 sur un ester réactif d'un alcool de formule HO-CH2-CH2-NH-R, R et Il ayant la signification donnée sous 1.

15) On prépare des composés de formule EMI32.4 ou leurs sels, dans lesquels R représente un reste alcoylique inférieur comportant de 4 à 6 atomes de carbone <Desc/Clms Page number 33> 16) On prépare des composés de formule EMI33.1 ou leurs sels dans lesquels R représente un reste butyle.

17) On prépare des composés de formule EMI33.2 dans laquelle R2 et R3 représentent des restes alcoy- liques inférieurs comportant au total au moins trois atomes de carbone et leurs sels.

18) On prépare des composés de formule EMI33.3 dans laquelle R4 représente un reste éthyle, propyle ou butyle et leurs sels. EMI33.4 19) On prépare la N-(o-méthox7phéno27i.-éthyl)- N-n-propylamine et ses sels.

20) On part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses <Desc/Clms Page number 34> stades, ou forme les substances de départ dans les conditions de la réactiono II. A titre de produits industriels nouveaux : 21) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus.

22) Les amines secondaires de formule EMI34.1 dans laquelle R représente un reste hydrocarboné inférieur pouvant être interrompu dans la chaîne carbonée par de l'oxygène, et R1 représente un reste hydrocarboné inférieur, et leurs selso 23) Les amines secondaires de formule EMI34.2 dans laquelle R représente un reste hydrocarboné inférieur et R1 un reste alcoylique inférieur, et leurs sels, 24) les amines secondaires de formule EMI34.3 <Desc/Clms Page number 35> dans laquelle R2 et % représentent des restes alcoyliques inférieurs comportant au total au moins trois atomes de carbone, et leurs sels.

25) Les amines secondaires de formule EMI35.1 dans laquelle R4 représente un reste éthyle. propyle ou butyle,et leurs sels, EMI35.2 26) La N-(o-méthoxnhénoxy-éthyl)-If-zipropylamine et ses sels.

2) La F-(o-néthoxypmnoxy-éthyl)-aànéthylamine et ses sels,, 28) La N-(o-méthoityphénoxy-éthyl)-li-leobutylamine et ses sels.

29) La 11-( o-méthoxyphénox-âthl)-11-nbutylamine et ses soie.

30) La N-(o-méthoxyphénoxy-éthyl)-N-éthy- 78,min9 et ses sels.

31) La Zf-( o-méiihox;yphénOX1-6thyl)-lf-iiertio- butylamine et ses sels.

32) La N-(o-méthoxyphénoxy-éthyl)-N-iso- propylamine et ses sels. EMI35.3

33) La N-(o-néthoxyphénoxy-é'Hiyl)-.N-( Y¯ méthor gropyl)-am3ne et ses sels <Desc/Clms Page number 36> EMI36.1 34) La N-(o-éthoxyphéncxy-éthyl)-N*-npropylamine et ses sels.

35) La N-(o-&thoxyph6no3ty-éthyl)N-n-butylamine et-ses sels.

36) La N-( o-amloxyphnoxy-é1ïhyl)-Nmé1;hylam1ne et ses sels.

37) La K-(o-amyloxyphénoxy-éthyl)-N- éthylamine et ses sels.

38) La N-( o-aJDy1oxyphénoxy-éthyl)-N'-npropylamine et ses sels.

39) Ia N-Co-allyloxyphànoxy-éthyl)-N-npropylamine et ses sels.

40) La li-( o-all,.loxn>hénoxr-éthyl)-1t'-n- butylamine et ses sels.

41) Les nouveaux composés décrits dans les exemples, 42) Les préparations pharmaceutiques renfermant des composés du genre de ceux définis sous 22) à 41), conjointement aveo une matière de support pharmaceutique.