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Lettre Rectificative (suite) Page 1, ligne 9 dans la formule, lire :
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L'invention est relative à un procédé pour préparer des dérivés de la pyrimido(5,4-d)pyrimidine, qui est un système bicyclique et à noyau hétérocyclique d'un nouveau genre, désigné également par homopurine, ayant comme formule
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Conformément au procédé faisant l'objet de l'invention, on obtient les dérivés voulus en transformant des dérivés de pyrimido(5,4-d)pyrimidine, ayant pour formule générale :
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avec des composés ayant pour formule générale :
H-R ou MeI-R (III)
Dans ce cas, au moins un des substituants R1à R4, dans la formule II représente un atome d'halogène alors que les autres restes peuvent avoir la signification suivante: hydrogène;
structures de carbone avec 1 à 12 atomes de carbone qui peuvent également être interrompus par des atomes hétéro; des groupements hydroxyles libres ou substitués, par exemple des groupements alcoxy, aryloxy, acyloxy; des groupements thio libres ou substitués, par exemple des groupements alcoylmercapto et arylmercapto; des groupements amines libres ou substitués, par exemple des groupements mono- ou di-alcoylamino, -arylamino ou -acylamino ; des groupements guanidino libres ou substitués, des groupements hydrazino libres ou substitués, par exemple des groupements alcoyl-, aryl- ou acylhydrazino; le reste d'un noyau hétérocyclique, par exemple du noyau morpholine ou pipéridine. Les substituants R1à R4 peuvent être égaux ou différents.
R dans la formule III désigne de l'hydrogène, du brome ou de l'iode ; groupement hydroxyle libre ou substitué, par exemple un groupement alcoxy, aryloxy ou acyloxy; un groupement thio libre ou substitué, par exemple un groupement alcoylmer- capto ou arylmercapto; des groupements amino libres ou substitués, par exemple un groupement mono- ou di-alcoylamino, -arylamino ou -acylamino; un groupement guanidino libre ou substitué; un groupement hydrazino libre ou substitué, par exemple un groupement alcoyl, aryl- ou acylhydrazino; ou le reste d'un noyau hé-
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térocyclique, par exemple du noyau morpholino ou pipéridine. McI représente un métal alcalin.
Les pyrimidopyrimidines de la formule II, utilisées comme matières initiales, sont obtenues par des méthodes connues en soi, par exemple par halogénation des oxypyrimidopyrimidines correspondantes ou des constituants de réaction qui conviennent à cet effet par fermeture du noyau.
L'introduction d'halogène dans des oxypyrimidopyrimidines, qui sont préparées comme indiqué par exemple dans le brevet allemand n 845.940, déposé le 27 octobre 1950 et dans le brevet français déposé le 10 janvier 1955 sous le même nom et sous le titre "Procédé pour la fabrication de dérivés de la 7,9-py- rimidinopyrimidine-(1,3)" a lieu avantageusement par chauffage avec des halogénures d'acides inorganiques, de préférence des halogénures de phosphore tels que l'oxychlorure de phosphore et le pentachlorure de phosphore. Comme exemples des pyrimidopyrimidines ainsi obtenues, on peut citer la 2,4,6,8-tétrachloropyrimidopyrimidine, la 4,6,8-trichloropyrimidopyrimidine, la 4,6,8-trichloro-2thio-pyrimidopyrimidine et la 4-méthylthio-2,4-dichloropyrimidopyrimidine.
L'halogénation de dérivés de pyrimidopyrimidines contenant encore de l'hydrogène substituable, peut se faire par l'action d'halogènes libres ou de composés propres à céder un halogène, par exemple de N-succinimides halogénées, dans des solvants inertes. Egalement par fermeture du noyau, notamment par transformation d'acides pyrimidinocarboxyliques-(4), substitués à la position 5 et halogénés au noyau avec des constituants de réaction qui conduisent à la formation du système nucléaire pyrimidopyrimidine, selon le brevet français dont question plus haut, il est possible d'obtenir:des dérivés de pyrimidopyrimidine substitués en halogène.
Comme matières initiales, ayant pour formule générale II, on peut citer, par exemple, la 6-chloro-4,8-dioxy-pyrimidopyrimidine, le 2,6-dichloro-4,8-diamino-pyrimidopyrimidine, la 2,6-dichloro-4,8-dianilino-pyrimidopyrimidine, la 6-chloro-4,8-disémicarbazido-pyrimidopyrimidine, la 6-ahloro-2, thio-4,8dimorpholino-pyrimidopyrimidine, la 2,6-dichloro-4,8-diphényloxypyrimidopyrimidine, la 2,6-dichloro-4,8-diphénylthio-pyrimidapyrimidine, la 6-méthylthio-2,4dichloro-pyrimidopyrimidine, la 4,6,8-trichloro-2-thio-pyrimidopyrimidine, la 6-chloro-4,8-diiodo-pyrimidopyrimidine, la 4,6,8-trichloro-pyrimidopyrimidine et la 2,4,6,8-tétrachloropyrimidopyrimidine.
Comme exemples pour les composés selon la formule générale III, qui conviennent à la transformation avec des dérivés halogénés de la pyrimidopyrimidine, on peut citer entre autres les hydroxydes alcalins, les alcools et les alcoolates alcalins, les phénols ou les phénolates alcalins, l'ammoniac, les amines primaires ou secondaires, les guanidines, les hydrazines, les amino-alcool; les hydro-sulfures alcalins, les mercaptans, les thiophénols ou les thiophénolates, la morpholine et la pipéridine.
La substitution de l'halogène par l'hydrogène a lieu par l'action d'agents réducteurs, par exemple du sousiodure de phosphore-acide iodhydrique ou d'hydrogène catalytiquement activé. Une substitution d'halogène est, aussi, facilement possible ; l'on peut convertir par exemple de la chloropyrimidopyrimi- dine avec de l'iodure de sodium, dans de l'acétone comme solvant, en composés d'iode correspondants.
Dans plusieurs cas, il est avantageux de travailler avec addition d'un liant d'acide, tel qu'un hydroxyde alcalin, un carbonate alcalin ou des amines tertiaires, ou le cas échéant avec un excès du produit de réaction selon la formule III pour autant que celui-ci convienne comme liant d'acide.
La conversion peut se faire en l'absence ou en présence de solvants ou de diluants inertes pour la réaction, par exemple de l'acétone, du dioxane, du benzol, du xylol ou de la formamide diméthylée, le cas échéant avec intervention de pression. De l'eau et des alcools peuvent, surtout en l'absence d'alca-
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lis et à des températures basses, être utilisés également comme solvants ou diluants car, dans ces conditions, ils ne réagissent pratiquement pas avec les pyrimidopyrimidines contenant un halogène.
Egalement, le deuxième constituant de réaction selon la formule III peut, du moment qu'il est liquide, dans les conditions de réaction, être utilisé en excès comme solvant ou'diluant
La température de réaction est choisie entre -20 et 250 Le cas échéant, on peut ajouter pour la conversion des accélérateurs de réaction, par exemple du cuivre ou des sels de cuivre, des acides inorganiques forts ou des catalyseurs du genre Friedel-Crafts.
Quand au moins deux des substituants R1 à R4 dans la formule susin- diquée II correspondent à un halogène, les réactions susdites peuvent également être effectuées par étages. Alors que, par exemple, aux basses températures (température ambiante ou refroidissement) principalement l'halogène, occupant les positions 4 et 8, est remplacé, tous les autres atomes d'halogènes encore présents, même ceux occupant les positions 2 et 6 peuvent être remplacés par d'autres groupements à des températures élevées (par ex. de 150 à 200 ). Il est ainsi possible d'obtenir des composés substitués mixtes de la pyrimido(5,4-d) pyrimidine.
Pour certains dérivés halogénés, la réaction peut également être conduite de manière telle avec les composés selon la formule III que, non seulement l'halogène mais également d'autres substituants, par exemple des groupements hydroxyles, hydroxyles substitués, amino ou amino substitués, soient échangés contre le reste R du constituant de la réaction de la formule III. C'est ainsi que l'on parvient à convertir, par exemple, la 2,6-dichloro-4,8-dioxypyrimidopyrimidine, la 2,6-dichloro-4,8-diamino-pyrimidopyrimidine et la 2,-6-dichloro- 4,8 (dipipéridinopyrimidopyrimidine, par transformation avec de l'aniline, en 2,4,6,8-tétra-anilino-pyrimidopyrimidine.
Les exemples ci-dessous servent à expliquer l'objet de l'invention avec plus de détails sans limiter cet objet.
EXEMPLE 1.- Préparation de la 4,8-dianilino-pyrimidopyrimidine à partir de 2,6-dichloro-4,8-dianinilo-pyrimidopyrimidine à l'aide d'acide iodhydrique et de sousiodure de phosphore.
Dans une suspension, chauffée au bain de vapeur, de 3,8 g (0,01 mole) de 2,6-dichloro-4,8-dianilino-pyrimidopyrimidine dans 40 cm3 d'acide iodhydrique (d=1,7) on introduit, pendant une période d'une demi-heure environ, 12 g de sousiodure de phosphore (PSI4) par petites portions. Après avoir chauffé encore pendant une heure, on refroidit le produit et on sépare les cristaux précipités par filtration avec aspiration. Après extraction avec 200 cm3 de dioxane chaud, subsistent 2,8 g de losanges rouges et brillants (90% de la théorie).
Pour 1-'analyse, on obtient, après deux recristallisations hors de formamide diméthylée, des petites aiguilles de couleur jaune très claire, avec un P.F. = 255-256 . L'analyse du C18H14N6 donne par calcul C=68,77; H=4,49; N=26,74. On trouve C=68,61; H-4,45; N-27,04. Le poids moléculaire = 314,3.
EXEMPLE 2.- Préparation de la 4,8-dioxy-pyrimidopyrimidine à partir de 2,6-dichloro-4,8-dioxy-pyrimidopyrimidine à l'aide de sousiodure de phosphore-acide iodhydrique.
On introduit 2,3 g (0,01 mole) de 2,6-diohloro-4,8-dioxy-pyrimidopy- rimidine dans une solution de 12 g de sousiodure de phosphore dans 20 cm3 d'acide iodhydrique et on chauffe pendant environ 20 minutes à 60-70 . Après dilution du mélange de réaction avec 100 cm3 d'eau et, après refroidissement, on sépare la dioxypyrimidopyrimidine par filtration avec aspiration, on lave, on dissout dans une lessive de soude caustique diluée, on traite avec du noir animal et précipite à nouveau à chaud à l'aide d'acide acétique. On obtient des prismes
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incolores micro cristallisés sans point de fusion. Le rendement =1,5 g (85% de la théorie).
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L'analyse du C6H402N4 donne par calcul C=43,91 et H=2,46. On trouve 0=43,70 et x=2,760 Le poids moléculaire= 164,1.
EXEMPLE 3a- Préparation de la 4,8-dio pyrimidopyrimidine à partir de 6-chloro-48-dioxy-pyrimido-pyrimi.dine à l'aide de sousiodure de phosphore- acide iodhydrique.
On procède comme dans l'exemple 2. Le rendement = 1,3 g (79% de la théorie)
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L'analyse du C6H402N4 donne par calcul 0=43,91 et H--246. On trouve 0=44,12 et H=2,92o Le poids moléculaire = 164,10 EXEMPLE 4.- Préparation de la tétrahydro-pyrimidopyrimidine à partir de 2,4,6,8-tétrachloro-pyrimidopyrimidine à l'aide de sousiodure de phosphore et d'acide iodhydrique.
On introduit 2,7 g (0,01 mole) de tétrachloro-pyrimidopyrimidine (P.F.=256-258 préparé à partir de 2,4,6,8-tétraoxypyrimidopyrimidine (sel sodique) avec du pentachlorure de phosphore dans de l'oxychlorure de phosphore par
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ébullition (avec reflux) dans une solution de 25 g de sousiodure dè'phbsphbre dans 40en3 d' acià.ëièd.J;;.jdD:i..qttEh après quoi on chauffe pendant 45 minutes à environ 70*.
Après concentration de la solution de réaction (dans le vide) et après refroidissement sur la glace le sel iodhydrique se sépare presque complètement de la tétrahydro-pyrimidopyrimidine (3,3 g = 84%) de la théorie)o Après recristallisation hors d'un peu d'eau on obtient des prismes presque incolores et des paillettes épaisses en forme de losanges.
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L'analyse du aHN 4 *2K donne par calcul C=18,37 et H=2,57. On trouve C=18135 et H=2,710 Le poids moléculaire = 391,9.
Le composé libre est obtenu à partir-'d'une solution aqueuse concentrée d'acide iodhydrique par traitement avec une lessive de soude caustique 6n. avec refroidissement sur la glace sous la forme de paillettes longues, minces et incolores (décomposition à 160-180 ).
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L'analyse du C6R8N donne, par calcul, 0=52,91 et H=5592. On trouve C=52,63 et H--617o Le poids moléculaire = 136,1..
EXEMPLE 5.- Préparation de la 2,6-dichloro-4,8-dioxy-pyrimidopyrimi- dine à partir de 2,4,6,8-tétrachloro-pyrimidopyrimidine et d'une lessive de soude,caustique 2no
On agite 2,7 g (0,01 mole) de tétrachloro-pyrimidopyrimidine (P.F. = 225-2580, préparé à partir de 2,4,6,8-tétraoxypyrimidopyrimidine (sel sodique) par fusion avec du pentachlorure de phosphore) avec 30 cm3 d'une lessive de soude 2n et on chauffe à 50 pendant environ 1/2 heure. Après refroidissement et un court repos, le sel sodique du composé dichloro-dioxy cristallise sous la forme de petites aiguilles fines et feutrées. Le produit n'a pas été isolé mais le composé libre a été précipité par addition de 30 cm3 d'eau, par .chauffage et à l'aide d'acide chlorhydrique concentré.
On obtient 2,2 g (95% de la théorie).
Le composé, obtenu hors de solutions aqueuses chaudes et constitué par des cristaux ayant la forme de pierres à aiguiser et réunis généralement en forme d'étoile, n'a pas de point de fusion jusqu'à 320 .
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L'analyse du 0 6,'H202N4012donne, par calcul, C=30,93 et H=0,86. On trouve C=31,24 et H--0577. Le poids moléculaire =233,0.
F1 6.- Prépara.tion de la 4., 6 8-triméthogy-pyrimidopyrim.d.ne à
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partir de 4,6,8-triahioro-pyrimiàopyrimidine et de méthylate de sodium.
On introduit 4,7 g (0,02 mole) de 4,6,8-trichloro-pyrimidopyrimidine (P.F.=172, obtenu par ébullition de la 4,6,8-trioxy-pyrimidopyrimidine avec du pentachlorure de phosphore et de¯l'oxychlorure de phosphore avec reflux) en refroidissant dans 50 cm3 d'une solution méthanôlique de méthylate de sodium (0,12 mole de méthylate de Na). Après un repos pendant 6 heures à la température ambiante, on neutralise le mélange avec de l'acide acétique glacial, on sépare le précipité par filtration avec aspiration et on lave soigneusement avec de l'eau et de l'acétone. Le rendement est de 3,5 g (80% de la théorie).
Les aiguilles minces et incolores, obtenues par recristallisation hors d'une grande quantité de méthanol, fondent à 225-226 (à partir de 2000 il se produit une sublimation) .
L'analyse du CE ON donne, par calcul 0=48,64; H-4,54 et N=25,22.
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On trouve C=48,48; H=4y55 et¯¯N=25,180 Le poids moléculaire = 222,2.
EXEMPLE 7.- Préparation de diverses 2,6-dichloro-4,8-diamino-pyrimidinopyrimidines à partir de tétrachloro-pyrimidopyrimidine et des amines correspondantes à la température ambiante.
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a) 2,6-dichloro-4,8-di-(oxyéthylanilino)-pyrimidopyrimidine.
Dans'une solution de 5,4 g (0,02 mole) de 2,4,6,8-tétrachloropyrimidopyrimidine dans 50 cm3 de dioxane sec on verse, en agitant, 10,9 g (0,08 mole) de N-oxyéthylaniline (dissoute dans 15 cm3 &e dioxane). Avec un faible développement de chaleur, il se sépare rapidement un précipité cristallin jaunâtre visiblement constitué en plus grande partie par de l'hydrochlorùre de N-oxyéthylaniline. Par addition de 200 cm3 d'eau à la suspension ainsi obtenue, il se produit, finalement, pendant que se dissout l'hydrochlorure, la précipitation de la 2,6-dichloro-4,8-di-(N-oxyéthylanilino)-pyrimidopyrimidine sous la forme d'un précipité jaune qui, au début, est un peu collant mais qui durcit rapidement. Le rendement = 8,1 g (86% de la théorie).
Pour permettre l'analyse, on recristallise le composé..plusieurs fois hors de méthanol. On obtient une poudre (prismes miorocristallisée d'un jaune éclatant. Le P.F.-189-190 .
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L'analyse du C 2H 002N C1 donne, par calcul, C=56,05r H--.27 et N,--17e83. On trouve 0=56,12; $r°,5 et N 1,7,61.,61.P.M.4713e
D'une manière-'analogue à celle servant à la préparation du composé a) on a obtenu, entre autres et par exemple, les 2,6-dichloro-4,8-diamino-pyrimidopyrimidine s suivantes: b) 2,6-dichloro-4,8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine, P.Fo=276-277 ;
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c) 2,6-dichloro-4,8-di()-chloranilino)-pyrimidopyrimidine; P.F.= 307-309 ; d) 2,6-dichloro-4,8-di(p-oxyéthylamino)-pyrimidopyrimidine; P.F.= 246-248 ; e) 2,6-diohloro-4,8-bis(p-diéthylamino-éthylamino)-pyrimidopyrimidine; P.F.=128-130o; .. f} 2,6-dichloro-4,8-bis(méthyl-dodécylamino)-pyrimidopyrimidine;
P.F.-76-77 ; g) 2,6-dichloro-4,8-bis-isoamylamino)-pyrimidopyrimidine; P.F.= 94-950;
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h) 2,6-dichloro-°,8-bis(benzylamino)-pyrimisopyrimidine P.F.=229-2300; i) 2,6dichloro-°8-bis(p-diméthylamino-anilino)-pyrimidopyrimidine; pas de point de fusion jusqu'à 350 ;
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k) 2,6-dichloro-4,8-bis(diallylamino)-pyrimidopyrimidine; P.F. = 100-101 ;
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1 ) 2, 6-dichloro-4,8-di-(méthyl-oyclohexylamino)-pyrimidopyrimidine; P.F. = 179-181 ; m) 26-dichloro-q.8-di-(-chloréthylamino)-pyrimidoprimidine; pas de point de fusion jusqu'à 350 ; n) 2,6-àiahloro-4,8-bis-butyl-éthanolamino)-pyrimigopyrimidine; P.F. = 140-141 ; o) 2y6-dichloro-q.i8-bis(benzyl-éthanolam3no-pyrimidopyrimidine; P.F. = 173-175 ; p) 2,6-diahloro-4,8-bis(2,3-dioxypropylamino)-pyrimidopyrimidine;
P.F. = 208-210 ; q) 26-dichloro-=8diamino-pyrimidôpyrimidine; pas de point de fusion jusqu'à 350 ; r) 26-dïchlorom°98dicarbéthoxymêthylamino)-pyrimidopyrimidine; F = 207-209 (avec décomposition).
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EXEMPLE 8. - Préparation de la 296-dichloro-4e8-ài-iodo-PYrimicloPrimidine à partir de la 2,4,6,8-tétraaàioro-pyrimidopyrimidine et d'iodure de so- dium.
On chauffe pendant 10 minutes jusqu'à ébullition 194 g (0,005 mole) de tétrachloro-pyrimidopyrimidine (P.F. = 255-258 , obtenue par fusion de la
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3-méthyl-2,4,6,8-kétra-oxy-pyrimiàopyrimiàine (sel sodique) avec du pentachlo- rure de phosphore) et 4,5 g d'iodure de sodium dans 50 cm3 d'acétone. Après saturation, par filtration avec aspiration, du chlorure de sodium précipité (dont la quantité correspond à l'échange de 2 atomes de chlore) on obtient, par addition d'eau à la solution, la précipitation du produit de réaction sous la forme de petits cristaux incolores. Rendement 2,1 g (93% de la théorie).
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. EXEMPLE 9. - Préparation de la 2g6-dichloro-q.98dianilino-pyrimidopyrimidine à partir de 296mdichloromQ.8di-iodopyrimidopyrimidine et d'anili- ne.
On dissout 4,5 g (0,01 mole) de 2,6-dichloro-4,8-di-iodo-pyrimido- pyrimidine dans 100 cm3 de dioxane sec et on l'introduit, au cours d'une demiheure, en agitant et en refroidissant à la glace, dans une solution de 3,7 g (0,04 mole) d'aniline dans du benzol absolu. Très rapidement, il se produit une précipitation de cristaux jaunes. En continuant à agiter pendant une demi-heure, on sépare le produit brut par filtration avec aspiration, on fait digérer avec de l'eau à laquelle on a ajouté une petite quantité d'acide chlorhydrique, on filtre à nouveau avec aspiration;, on lave et on sèche. Rendement = 2,3 g (61% de la théorie). Pour l'analyse, on recristallise le composé trois fois hors de dioxané et on obtient de petites aiguilles ayant une couleur jaune clair.
P.F. = 287-288 .
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L'analyse du C18H12N6C12 donne, par calcul, 0=56,41; H=3,16; N=21,93
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et cl=18,50; on trouve 0=56,6j. H-¯3,42: N=21,79 et Cl=18581. Le poids molécü- laire : 383,20
EXEMPLE 10.- Préparation de la 2,4,6,8-tétra-anilino-pyrimidopyrimidine à partir de 2,46,8-tétrachloro-pyrimidopyrimidine et d'aniline.
On fait bouillir avec reflux 2,7 g (0,01 mole) de tétrachloro-pyri-
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midopyrimidine (P*F*=255-258 , obtenue à partir de 2,6-dichloro-4,8-dioxy-pyri- midopyrimidine par ébullition avec reflux avec de l'oxychlorure de phosphore) et 45 g d'aniline pendant 25 minutes. En versant la solution d'un brun foncé, ainsi obtenue, dans 500 cm3 diacide chlorhydrique ln, il se produit la séparation de la tétra-anilino-pyrimidopyrimidine sous la forme d'un précipité brunâtre et amorphe. Rendement = 4,0 g (80% de la théorie). Après avoir recristal- lisé le produit trois fois hors de dioxane, on obtient des petites aiguilles d'une couleur jaune-canari prononcée.
P.F. = 300-302 0
L'analyse du C30H24N2 donne, par calcul, C=72,56; H=4,87 et N=22,57.
On trouve 0=71,70; H=4,80 et N=23,27. Le poids moléculaire = 496,6.
Ce composé peut également être obtenu par le même procédé à partir
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de la 2,6-dichloro-Q.,B-dianilino-pyrimidopyrimidine; de la 2,6-dichloro-4,8-diamino-pyrimidopyrimidine; de la 2,6-dichloro-4,8-dioxy-pyrimidopyrimidine; et de la 2,6-dichlo- ro-4,8-dipipéridino-pyrimidopyrimidine, par ébullition avec de l'aniline.
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EXEMPLE 110- Préparation de la 6-chloro-4,8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine à partir de la 6-chloro-4,8-di-iodo-pyr.midopyrimidine et de morpholine.
Dans une solution de 4,2 g (0,01 mole) de 6-ohloro-4.6-di-iôdo-primidopyrimidine (obtenue à partir de 4,6,8rtriahloro-py#ikidopyiinidine et l'io- dure de sodium) dans 50 cm3 de dioxane on verse, en agitant et en refroidissant, un mélange de 2,0 g (0,023 mole) de morpholine et 2,0 g (0,02 mole) de triéthylamine, dissous dans 20 om3 de dioxane. Après un repos d'environ une demi-heure on fait dissoudre à nouveau en ajoutant 400 cm3 d'eau, le chlorhydrate de morpho-
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line, séparé d'abord, et on provoque la précipitation de la 6-chloro-q.,8-dimor- pholino-pyrimidopyrimidine brute. Le rendement = 2,7 g (80% de la théorie). Pour l'analyse, on a recristallisé trois fois ce produit hors de dioxane et on obtient des aiguilles longues et incolores ayant un P.F. = 199-200 .
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L'analyse du C14H1702N6C1 donne, par calcul, C=q.9,93; H--5508 et N=24,96. On trouve C=49,41; =4, 92 et N 249 8' Le poids moléculaire = 336,8.
EXEMPLE 120- Préparation de diverses 4,6,8-triamino-pyrimidopyrimidines à partir des 6-chloro-4,8-diamino-pyrimidopyrimidine par transformation avec les amines correspondantes à température élevée, le cas échéant sous pression.
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a) 6morpholino4,8-b.s-diéthylamino)-pyrimidopyrimidine, On chauffe dans un tube scellé, pendant une heure et demie, à¯180 , 6 g (environ 0,02 mole) de 6-chloro-4,8-'bis-(diéthylamino)-pyrimidopyrimid,ne avec 3,4 g (0,04 mole) de morpholine; le produit visqueux ne peut être obtenu sous la forme d'une masse solide qu'après deux précipitations hors d'acide chlorhydrique très dilué et après un long repos.
Après séchage dans le vide à la température ambiante, on obtient un rendement de 2,8 go Pour l'analyse, on recristallise encore deux fois la substance hors d'un mélange méthanol-eau (2:1) et on obtient des écailles brillantes couleur d'ivoire (petites paillettes ir-
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régulières) P.F.p 73-750.
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L'analyse du C18H290N7 donne,par calcul, 0=60,14; H=8,13 et N=27,27.
On trouve C=59,89; H=8,26 et N=27, 28. Le poids moléculaire-'= 359,5.'
Comme la substance a) on a préparé, entre autres et à titre d'exemple, les 4,6,8-triamine-pyrimidopyrimidines suivantes b) 6-méthylamino-4,8-bis(éthylamino)-pyrimidopyrimidine; P.F. = 94-96 ;
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a) 6-morphoüno-4,8--di-(éthyléthaneamino)-prrimidopyrimidine; P.F. = 120-122 ; d) 6-anilino-4,8-diamino-pyrimidopyrimidine; P.F. = 170-173 ; -.-, e) 6-diéthanolamino-4,8-'bis(allylamino)-pyrimidopyriidie; P.F. = 101-106 ; f) 6-dimé-thylamino-4, 8-diam.no-pyrimidcipyrimidine P.
F. = 292-294 ; z, ,, g) 6-diéthanolamino-4,8-dipipéridine-pyrimidopyrimidine; Pefa = 100-105 (fritta- ge à partir de 95 );
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h) 6-( fi -oxyéthylamino)-4,8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine; P.F. = 106-10$ , i) 6-méthyléthanolamino-4,8-bis(méthylamino)-pyrimidopyrimidine P.F. ¯--. 64=,66 ; k) 6-morpholino-4,8-di-(méthoxypropylamino)-pyrimïdopyrimidine; P.P. = 80-82 ; 1) 6-di-isopropanolamino-4,8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine; P.F. = 106-108 ; m) ;6-diéthanolamine-4,8-di-(p-nitroanilino)-pyrimidopyrimidine P.F. ¯--, 310-311 g n) 6-pipéridina-4,8-di-( -oxyéthylamino)-pyrimidopyrimidine; PoF. = 178-179?; o) 6-diéthanolamino-4,8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine; P.F. = 150-1520; -, p) 6-(morpholino-Q.,B-bis éthylamino)-pyrimidopyrimidine; P-P- = 1'51-1'53 ; q) 6-morpholino-4,8-diamino-pyrimidopyrimidine; P.
F. = 266-267 .¯.
EXEMPLE 13.- Préparation de diverses 2,4,6,8-tétramino-pyrimidopyri-
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midines à partir de ,q.68-tétrachloro-pyrimidopyrimidine et des amines corres- pondantes à température élevée, le cas échéant sous pression et avec addition de cuivre pulvérulent ou de sels de cuivre. a) 2,4,6,8-tétra -(diméthylamino)-pyrimidopyrimidine.
On incorpore, en agitant et par petites portions, 2,7 g (0,01 mole) de tétrachloro-pyrimidopyrimidine dans 50 cm3 d'une solution de diméthylamine (0,14 mole) dans de l'alcool absolu, ce qui provoque la précipitation du composé dichlorodiamino et la suspension ainsi obtenue est chauffée pendant une heure à 200 après addition de 0,1 g de sulfate de cuivre dans un tube scellé. Le produit de réaction est séparé¯,par suite de la dilution de la solution obtenue avec de l'eau et précipité à nouveau une seule fois (dissolution dans 200 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2n, traitement avec du noir animal, précipitation avec de l'ammoniac concentré). Rendement = 1,7 g (56% de la théorie). Pour l'analyse on recristallise la substance trois fois hors d'alcool absolu et on la sèche à 1300 jusqu'à 0,1 g Torr.
On obtient des aiguilles irrégulières d'un [au-
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ne éclatant. PoFo = 164-165 . L'analyse du 0 14H 24N8 donne, par calcul, 0=55,22; H--7,95 et N-36981. On trouve 0=55,33; S=7,86 et N-36->78. Le poids moléculaire= 304,4.
D'une manière analogue au composé a) on a préparé, entre autres, les
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2,4,6,8-tétramino-pyrim3¯dopyr.midi.nes suivantes: b) 2,4,6,8-tétra-kis(allylamino)-pyrimiàopytimidine; P-201-2020; c) 2,4,6,8-tétra-kis(méthyl-éthanolamino)-pyrimidopyrimidine; P.F. = 155-156 ;
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d) 2,4,6,8-tétra-( -oxyéthylamino)-pyrimidopyrimidine ; P.F. = 180-1,82 , e) 2,4,6,8-tétrapipéridino-pyrimidopyrimidine; P.F.= 163-165 ; f) 2.4,6,8-tétramorpholino-pyrimidopyrîmidine; P.F.= 266-268 ; g) 2,4,6,8-tétra-(p-chloranïlino)-pyrimzdopyrimidine; P.F. au-dessus de 330 ; h) 2e45658-tétxamino-pyrimidopyrimidine; pas de point de fusion jusqu'au dessus de 350 ; i) 2,4,6,8-tétra-méthylamino-pyrimidopyrimidine; P.F.= 202-204 .
EXEMPLE 14.- Préparation de la 2,6-dimorpholino-4,8-dioxy-pyrimido- pyrimidine à partir de 2,6-dichloro-4,8-dioxy-pyrimidopyrimidine et de morpholine en présence de cuivre pulvérulento
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On chauffe 2,3 g (0,01 mole) de 2,6-dichloro-4,8-dioxy-pyrimidopyrimidine avec 17,4 g (0,2 mole) de morpholine et une pointe de spatule de cuivre pulvérulent dans un tube scellé pendant deux heures à environ 200 . Après la reprise du mélange de réaction dans 200 cm3 d'eau et après filtration, on obtient la séparation du dérivé de pyrimidopyrimidine par addition d'acide chlorhydrique concentré sous la forme d'un précipité amorphe jaune. Rendement=2,5 g (75% de la théorie).
Après avoir précipité trois fois hors d'une lessive de soude caustique diluée chaude, on obtient des petites aiguilles très fines d'un jaune clair (pas de point de fusion jusqu'à 360 ). L'analyse du C14H18O4N6 donne par calcul C=50,29; H=5,43 et N=25,14. On trouve C=48,83; H=5,57 et N=24,60. Poids moléculaire :334,3.
EXEMPLE 15.- Préparation de la 6-anilino-4,8-dioxy-pyrimidppyrimidi- ne à partir de 6-chloro-4,8-dioxy-pyrimidopyrimidine et d'aniline.
On met en suspension 2,0 g (0,01 mole) de 6-chloro-4,8-dioxy-pyrimi- dopyrimi,dine (sans point de fusion et obtenu à partir de la 4,6,8-trichloro-pyrimidopyrimidine et d'une lessive de soude caustique) dans 20 cm3 d'aniline et on fait bouillir cette suspension pendant 20 minutes avec reflux. Le mélange de ré-
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action est ;alors repris'dans 250 cm3'd a;cide"'.larhßd,g.e='ln e't le précipité brun séparé est isolé-par filtration avec aspiration. Rendement :2,2 g (86% de la valeur théorique). Pour l'analyse, on a précipité la 6-anilino-4,8-dioxy-pyri- midopyrimidine quatre fois hors d'une lessive de soude caustique diluée et chaude. On obtient une poudre presque incolore (pas de point de fusion jusqu'à 360 ).
L'analyse du C12H902N5 donne, par calcul, C=56,47; H=3,55 et N=27,44.
On trouve C=55,64; H=3,56 et N=27,17. Le poids molé,oulaire = 255,2.
EXEMPLE 16. - Préparatiôn de diverses 6-ohloro-4,8-diamino-pyrimido- pyrimidine à partir de 4,6,8-trichloro-pyrimidopyrimidine et des amines corres- pondantes à la température ambiante, le cas échéant avec refroidissement. a) 6-chloro-4,8-di-allylamino-pyrimidopyrimidine.
A une solution de 4,8 g (env. 0,02 mole) de 4,6,8-trichloropyrimidopyrimidine dans 50 cm3 de dioxane sec on introduit, en agitant, 4,6 g (0,08 mole) d'allylamine dans 15 cm3de dioxane, ce qui donne lieu à un léger auto-échauf- fement. Après un court repos et par addition d'eau, on obtient la séparation du produit de réaction brut sous la forme d'un précipité amorphe jaunâtre qui est filtré avec aspiration et sèche dans le vide à la température ambiante.
Rendement = 4,8 g (87% de la théorie). Pour le purifier, on recristallise deux fois la 6-chloro-4,8-di-allylamino-pyrimidopyrimidine hors d'éthanol. Les petites aiguilles fines et incolores, ainsi obtenues, fondent à 114-116 .
Comme le composé a), on a préparé, entre autres, les 6-chloro-4,8diamino-pyrimidopyrimidines suivantes
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b) 6-chloro-4,8-méthyl-éthanolamino)-pyrimidopyrimidine; P,. F. = 90-92 ; c) 6-chloro-4,8-bis(di-isopropanolamino)-pyrimidopyrimidine; P.F. = 177-179 ; d) 6-chloro-4,8-bis-(méthylamino)-pyrimidopyrimidine; P.F. = 227-229 ;
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135-136 e) 6-chioro-4,8-bis(àié$hanoiamino)-pyrimidopyrimiàine; P.F. = 135-136 ; ;0;..:1.': f) 6-ohloro-4,8-di-(p-nitroanilino)-pyrimidopyrimidine; pas de point de fusion jusqu'à 350 ; g) 6-chloro-4,8-di-(3-méthoxy-propylamino)-pyrimidopyrimidine; F = 98-100 ;
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h) 6-chloro-4,8-di-(o-méthoxy-anilino)-pyrimido pyrimidine; P.F.=290-292 ; i) 6-ohloro-4,8-bis(dibenzylamino)-pyrimidopyrimidine;
P.F. = 160-163 ; k) 6-ohloro-4,8-dî-éthylène-amino-pyrimidopyrimidine; à partir¯¯de 1.30 il se produit une coloration en jaune et une décomposition à environ 170 ; ., 1) 6-chloro-4,8-disem3.carbazido-pyr-midopyrimidine; pas de point de fusion jus- qu'à 360 ; EXEMPLE 17. - préparation de la 2,6-bis( -diéthylamino-éthoxy)-4,8- bis(diéthylamino)-pyrimidopyrimidine à partir de 2,6-dichloro-4,8-bis-(diéthylamino)-pyrimidopyrimidine, de P-diéthylamino-éthanol et de sodium.
On fait bouillir 3,4 g (0,01 mole de 2,6-dichloro-4,8-bis(diéthyla- mino)-pyrimidopyrimidine (obtenue à partir de tétrachloro-pyrimidopyrimidine et de diéthylamine) dans une solution de 0,5 g de sodium dans 35 g de -diéthylami- no-éthanol pendant 3 heures avec reflux (aucune modification visible). Le mélange de réaction est repris dans 300-400 cm3 d'eau et la solution, obtenue par acidification avec de l'acide chlorhydrique concentré, est traitée avec du noir animal et filtrée. Par addition d'ammoniaque concentré, le dérivé de pyrimidopyrimidine se sépare d'abord sous la forme d'une huile épaisse qui,après décantation, nouvelle addition d'eau et court repos, avec refroidissement simultané, se fige. Le produit est séparé par filtration avec aspiration et séché sous vide à la température ambiante.
Rendement = 3,2 g (64% de la théorie). Pour l'analyse, le composé est purifié par reprise dans l'éther de pétrole, par traitement avec du noir animal et par évaporation lente du solvant. On obtient une masse molle incolore ayant un P.F. = 35,5-37 .
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L'analyse du C26H°802H8 donne, par calcul, C=61,87; H=9,58 et N--22,21.
On trouve: C-61,83; H=9,53 et N=22,56. Le poids moléculaire = 504,7.
EXEMPLE 18.- Préparation de la 6-chloro-2-thio-4,8-<imorpholino-pyrimidopyrimidine à part-ir de la 4,6,8-trichloro-2--tho-pyrimidopyrimidine et de morpholine.
A une solution de 2,7 g (0,01 mole) de 4,6,8-trichloro-2-thio-pyri-
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midopyrimidine (obtenue à partir de 4,6,8-t'rioxy-2-thio-pyrimiàopyrimiàine (sel sodique) par ébullition avec du pentachlorure de phosphore dans de l'oxychlorure de phosphore, avec reflux) dans 50 cm3 de 'dioxane sec on ajoute, en refroidissant, 3,4 g (0,04 mole) de pipéridine (dissoute dans 10 cm3 de dioxane). La suspension de cristaux, qui se forme immédiatement, est trâitée, après un repos d'une- demi-heure, avec un volume d'eau cinq fois plus grand et le produit de réaction brut est séparé par filtration avec aspiration, lavé et séché. Rendement = 1,6 g (43% de la théorie).
Pour l'analyse, on recristallise deux fois la 6-chloro-2-thio-4,8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine hors d'acide acétique glacial. On obtient une poudre amorphe fortement jaunâtre ayant un P.F.=240 .
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L'analyse de C14H1702N6C1S donne, par calcul, C=45,58; ,H=4,64. On trouve: C=45,46 et H=4,42. Le poids'moléculaire = 368,8.
EXEMPLE 19.- Préparation de la 6-chloro-2-thio-4,8-dipipéridino-py-
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rimidine à partir de la °,6,8-trichloro-2-thio-pyrimidopyrimidine et de pipéri- dine.
La préparation de ce composé se fait de la même manière que celle du composé morpholino. Le rendement = Inl g (30%-de la théorie). Après avoir recristallisé le produit deux fois hors de butanol, on obtient une poudre amorphe de couleur orange ayant un P.F. = 242-243 .
L'analyse du C16H21N6CLS donne, par calcul, 0=52,70 et H=5,80. On trouve C=52,13 et H=5,72. Le poids moléculaire = 364,7.
EXEMPLE 20.- Préparation de la 6-métbylthio-2,4-dimorpholino-pyrimido
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pyrimidine à partir de la 6-méthylthio-2,4-dichloro-pyrimidopyrimidine et de morpholine.
Dans une solution de 1 g (0,04 mole) de 6-méthylthio-2;4-dichloro- pyrimidopyrimidine (P.F. = 100-103 , obtenue à partir de la 6-méthylthio-2,4- dioxy-pyrimidopyrimidine (sel sodique) et de pentachlorure de phosphore dans de l'oxychlorùre de phosphore avec reflux) dans 100 cm3 de dioxane, on a versé, en agitant, 2,6 g (0,03 mole) de morpholine et on a ensuite laissé le mélange au repos pendant environ 14 heures. Comme, après addition de 100 cm3 d'eau, le pro- duit de réaction ne se séparait pas encore, on a évaporé fortement la solution sous vide. Les flocons jaunes qui ne sont séparés, ont été filtrés avec aspi- ration, lavés et séchés. Le rendement = 0,6 g (48% de la théorie).
Pour l'ana- lyse, on a recristallisé la 6-méthyl-thio-2,4-dimorpholino-pyrimidopyrimidine quatre fois hors de méthehol. On obtient des petits cristaux irréguliers d'un jaune prononcé avec un P.F. = 130-132 . L'analyse du C15H20O2N6S donne, par calcul, C= 48,26 et H= 5,78. On trouve C = 49,07 et H = 5,320 Le poids molécu- laire = 348,4.
EXEMPLE 21.- Préparation de la 2,6-diéthoxy-4,8-bis(ss -diéthylami- no-éthylamino)-pyrimidopyrimidine à partir de la 2,6-dichloro-4,8-bis-( ss-diéthyl- amino-éthylamino)pyrimidopyrimidine et d'éthylate de sodium.
On chauffe 4,3 g (0,01 mole) de 2,6-dichloro-4,8-bis(ss -diéthyl- amino-éthylamino)-pyrimidopyrimidine avec 50 cm3 d'une solution d'alooolate de sodium (0,02 mole) dans de l'alcool absolu, dans un tube scellé pendant une heu- re à 190-200 : Après refroidissement, séparation par filtration avec aspiration du chlorure de sodium précipité et lavage ultérieur avec de l'alcool absolu, on évapore l'alcool sous vide. Le dérivé de pyrimidopyrimidine qui subsiste et est, d'abord, encore huileux, se fixe en étant traité avec 200 cm3 d'eau glacée.
Après avoir été trituré dans un mortier, il est,'filtré avec aspiration, lavé et séché saus vide à la température ambiante. Le rendement = 4,1 g (92% de la théorie). Pour sa purification, le composé est précipité quatre..fois hors d'a- cide chlorhydrique dilué et chaud et est recristàllisé hors d'éther de pétrole.
On obtient de petites aiguilles incolores ayant un P.F. = 78-78,5 .
L'analyse du C22H4002N8 donne, par calcul, C=58,92; H = 8,92 et N =
24;99. On trouve: C= 59,13 ; H = 8,86 et N = 24,70. Le poids moléculaire = 448,6.
EXEMPLE 22.- Préparation de la 2,4,6,8-tétraphényloxy-pyrimidopyri- midine à partir de la 2,4,6,8-tétrachloro-pyrimidopyrimidine et de phénol.
Dans une masse fondue, chauffée à environ 50 , de 2,7 g (0,01 mole) de tétrachloro-pyrimidopyrimidine dans 3,8 g (0,04 mole) de phénol, on introduit
2,2 g (0,02 mole) de carbonate de sodium et on chauffe ensuite le mélange pendant une heure à 180 . Après refroidissement, on le reprend dans 150 cm3 d'eau et on soumet la tétraphényloxy-pyrimidopyrimidine, qui est pratiquement insoluble dans le milieu aqueux, après un court repos, à une filtration avec aspiration. Ren- dement = 4,6 g (92% de la théorie). Pour l'analyse, on recristallise le com- posé une fois hors de benzol et deux fois hors de diméthylformamide. On obtient des paillettes microcristallisées incolores et, en partie, en forme de losange.
Le P.F. = 289-290 .
L'analyse du C30H2004N4 donne, par calcul, C = 71,,99; H = 4,03 et
N = 11,19. On trouve C = 70,86; H = 4,20 et N =11,56. Le poids moléculaire = 500,5.
EXEMPLE 23.- Préparation de la 2,6-dioxy-4,8-diamino-pyrimidopyrimi- dine à partir de 2,6-dichloro-4,8-diamino-pyrimidopyrimidine et d'acide sulfuri- que concentré.
Sur 2,3 g (0,01 mole) du dichloro-diamino-pyrimidopyrimidine on verse
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30 om3 d'acide sulfurique concentré (dégagement d'acide chlorhydrique) et on chauffe pendant 30 minutes à 50 . Après dilution avec 120 cm3 d'eau, on chauffe la solution, on la filtre et on la laisse ensuite au repos pendant quelques heures à 0 . Le sulfate de 2,6-dioxy-4,8-diamino-pyrimidopyrimidine (des aiguilles incolores et longues, enchevêtrées en faisceaux ; obtient env. 1 g), ainsi sé- paré, est filtré avec aspiration. Après dissolution dans 100 cm3 d'eau chaude, la 2,6 dioxy-4,8-diamino-pyrimidopyrimidine libre est précipitée par neutralisation avec de l'ammoniac, sous la forme d'une poudre incolore microcristalline.
L'analyse du C6H6O2N6 donne, par calcul, C = 37,11 et H = 3,11. On trouve C = 36,22 et H = 3,70. Le poids moléculaire = 194,2.
EXEMPLE 24. - Préparation de la 2,4,6,8-tétaphénylthio-pyrimidopy- rimidine à partir de 2,4,6,8-tétrachloropyrimidopyrimidine et de thiophénol.
Dans une solution chaude de 4,4 g (0,04 mole) de thiophénol et 1,6 g (0,04 mole) d'hydroxyde de sodium dans 50 cm3 de dioxane humide on incorpore en agitant 2,7 g (0,01 mole) de tétrachloro-pyrimidopyrimidine, dissous dans 50 cm3 de dioxane. La 2,4,6,8-tétraphénylthio-pyrimidopyrimidine, qui se sépare immédiatement à l'état presque pur sous la forme de petites aiguilles courtes, de couleur jaune vert, est filtrée,. après addition de 100 cm3 d'eau et on la lave et sèche à 110 . Le rendement = 5,4 g (95% de la..théorie). Pour l'analyse; on recristallise.le composé deux fois hors de diméthylformamide et on obtient des prismes microcristallins et d'un jaune éclatant. Le P.F. = 240-244 .
L'analyse du C30H20N4S4 donne, par calcul, C = 63,80; H = 3,57 et N = 9,92. On trouve G = 63,11; H = 3,31 et N = 9,55. Le poids moléculaire = 564,7.
EXEMPLE 25. - Préparation de la 2,6-dithio-4,8-dioxy-pyrimidopyrimi-
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dine à partir de 2,6-dichloro-q.,$-dior-pyrimidopyrimidine et d'hydrosulfure de sodium.
On chauffe 7,0 g (0,03 mole) de 2,6-dichloro-4,8-dioxy-pyrimidopy- rimidine avec 5,6 g (0,1 mole) d'hydrosulfure de sodium et 10 cm3 d'eau pendant une heure dans un tube scellé à 200 . Le mélange de réaction est séparé par rinçage avec de l'eau et la 2,6-dithio-4,8-dioxy-pyrimidopyrimidine brute, après acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué, est séparée par filtra- %ion avec aspiration, elle est lavée et séchée à 110 . Le rendement = 5,9 g (86% de la théorie). Pour l'analyse, on précipitera nouveau le composé une fois hors de formamide chaude par addition d'eau et on le recristallise deux fois hors d'un mélange formamide-diméthylformamide (5:1). On obtient une poudre jaunâtre, très monooristalline (pierres à aiguiser)... Pas de point de fusion.
L'analyse du C6H402N4S2 donne, par calcul, C = 31,57; H = 1,76 et N = 24,55. On trouve C = 31,65; H = 1,87 et N = 24,38. Le poids moléculaire = 228,2.
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EXEMPLE 26.- Préparation de la 2,4,6,8-tétrathio-pyrimidopyrimidine à partir de la 2,4,,8-tétrachloro-pyrimidopyrimicline et d'hydrosulfure de sodium.
On dissout 5,4 g (0,02 mole) de tétrachloro-pyrimidopyrimidine et 5,6 g (0,1 mole) d'hydrosulfure de sodium dans 150 cm3 de diméthylformamide et on fait bouillir pendant 30 minutes avec reflux,, La solution de réaction est versée dans un litre et demi d'eau et, après filtration, on précipite la 2,4,6,8tétrathio-pyrimidopyrimidine brute, par acidification avec de l'acide chlorhy- drique, sous la forme d'un précipité amorphe rouge foncé. Après filtration avec aspiration, lavage et¯séchage on obtient 5,0 g de la substance (96% de la théo- rie). Pour la purification, on recristallise le composé trois fois hors de diméthylformamide (noir animal) sous la forme d'une poudre microcristalline et
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d'un rouge carmin (petites aiguilles ou pierres à aiguiser).
Pas de point de fusion jusqu'à 350 .
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EXEMPLE 27.- Préparation de la 2,6-dic10ro-4,8-diéthylthiopyrimi- dopyrimidine à partir de 2,4,6,8-tétrachloro-pyrimido-pyrimidine et d'éthylmencaptan.
Dans une solution de 2,7 g (0,01 mole) de tétrachloro-pyrimidopyrimidine et de 6 cm3 (env. 0,06 mole) d'éthylmercaptan (à 90%) dans 50 cm3 de dioxane, on introduit goutte à goutte, en refroidissant et en agitant, 1,6 g (0,02 mole) de pyridine. Il se sépare un précipité de couleur orange. Après un repos d'environ une heure, on reprend le mélange de réaction dans 200 cm3 d'eau et on obtient ainsi que le précipité, qui s'est formé d'abord, soit dissous et que le produit de réaction brut soit séparé sous la forme d'une huile rouge. Après un repos d'environ 14 heures, le dériva pyrimidopyrimidine brut, qui entre temps est devenu solide, est filtré avec aspiration, lavé et séché pendant qu'il se produit un éclaircissement de la couleur. Le rendement = 3,1 g (96% de la théorie).
Pour sa purification, on fait bouillir une fois le composé brut avec du méthanol et on recristallise deux fois hors d'éthanol. On obtient des petits prismes incolores. Le P.F. = 190-192 .
EXEMPLE 28.- Préparation de diverses 4,8-diamino-pyrimidopyrimidines à partir de 4,8-diohloro-pyrimidopyrimidine et des composés amino correspondants.
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Dans une solution de °,8-dichloropyrimidôpyrimidine (P.F. = 232 ; obtenue à partir de 4,8-dioxypyrimidopyrimidine (sel sodique) et de pentachlorure de phosphore dans de l'oxychlorure de phosphore par ébullition avec reflux) dans du dioxane, on verse chaque fois une quantité quadri-molaire du composé amino correspondant (le cas échéant également dissous). Par addition d'eau on précipite alors le produit de réaction et on détermine le rendement. Pour la purification (en vue de l'analyse) on précipite chaque fois, le produit hors d'acide chlorhydrique dilué et on le recristallise hors d'un solvant approprié. a) 4,8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine à partir de 4,8-dichloro-py- rimidopyrimidine et morpholine. Le rendement = 98% de la théorie. Recristallisé hors de benzol, on obtient des prismes incolores très petits; P.
F. = 197-198 ; b) 4,8-dipipéridino-pyrimidopyrimidine. Rendement = 93% de la théorie ; à l'aide de méthanol on obtient des paillettes brillantes et incolores; P.F. = 132-134 ; c) 4,8-dianilino-pyrimidopyrimidine. Rendement = 93% de la théorie; à l'aide de diméthylformamide on obtient des petites aiguilles d'un jaune clair; P.F. = 257-258 ; d) 4,8-diamino-pyrimidopyrimidine. Rendement = 99%; après précipitation hors d'acide chlorhydrique dilué, on obtient des aiguilles très petites et incolores; pas de point de fusion jusqu'à 3600. e) 4,8-bis-(méthylamino)-pyrimidopyrimidine. Rendement = 92%; à l'aide d'eau on obtient de la poudre de cristaux incolores ; P.F. = 265 . f) 4,8-bis(diméthylamino-pyrimidopyrimidine. Rendement = 97%.
A l'aide d'eau on obtient des aiguilles brillantes et solides; P.F. = 115 ; g) 4,8-dihydrazino-pyrimidopyrimidine. Rendement: 93% en'un composé pur pour l'analyse; après précipitation hors d'acide chlorhydrique dilué, on obtient une poudre microcristalline et de couleur ivoire (aiguilles très petites); P.F. = 226 ; h) 4,8-bis(N,N'-diphénylguanidino)-pyrimidopyrimidine. Rendement = 80%; après précipitation hors d'acide chlorhydrique dilué, on obtient une poudre microcristalline jaune. P. F. = 2450 (frittage à 200 );
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i) 4,8-di-( -oxyéthylamino)-pyrimidopyrimidine.
Rendement en substance pure pour l'analyse = 72%; à l'aide de méthanol, on obtient des peti- tes paillettes et prismes rectangulaires et incolores ; = 204-205 ; k) 4,8-di-(N-oxyéthyl-p-nitroanilino)-pyrimidopyrimidine. Rendement = 73%; à l'aide de diméthylformamide on obtient une poudre amorphe jaune; P.F. = 265-267 .
EXEMPLE 29. -Préparation de la 4,8-dithio-pyrimidopyrimidine à partir de 4,8-dichloro-pyrimidopyrimidine et d'hydrosulfure de potassium.
A une solution de 3,0 g (0,015 mole) de 4,8-dichloro-pyrimidopyrimidine dans 100 cm3 de dioxane; on ajoute 25 cm3 d'une solution alcoolique concentrée d'hydrosulfure de potassium. Après un court repos à la température ambiante, on obtient, après addition d'eau, la précipitation de 4,8-dithio-pyrimidopyrimidine par acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué. Rendement = 2,8 g (96% de la théorie). La poudre amorphe et de couleur orange, obtenue après deux précipitations hors d'ammoniaque dilué, n'a pas de point de fusion jusqu'à 350 .
EXEMPLE 30. - Préparation de la 2,6-dimorpholino-4,8-diéthylthio-pyrimidopyrimidine à partir de 2,6-dichloro-4,8-diéthylthio-pyrimidopyrimidine et de morpholine.
On chauffe pendant 2 heures dans un tube scellé et à 200 , 3,2 g (0,01 mole) de la 2,6-dichloro-4,8-diéthylthiopyrimidophyrimidine, obtenue selon l'exemple 27, avec 20 cm3 de morpholine, 20 om3 d'eau et 1 cm3 d'une solution de sulfate de cuivre saturée à froid. Le mélange de réaction refroidi est repris dans environ 200 cm3 d'eau et après acidification, avec de l'acide chlorhydrique concentré, la 2,6-dimorpholino-4,8-diéthylthio-pyrimidopyrimidine, qui subsiste à l'état non dissous, est séparée par filtration avec aspiration, lavée et séchée à 110 . Le rendement = 1,3 g (31% de la théorie). Pour l'analyse, la substance est recristallisée deux fois hors de la diméthylformamide.
On obtient des prismes microcristallins et de couleur fortement orange. P.F. = 293-295 .
L'analyse du C18H26O2N6S2 donne, par calcul, C = 51,16 et H = 6,20.
On trouve C = 51,06 et H = 6,31. Le poids moléculaire = 422,6.
EXEMPLE 31. - Préparation de la 2,4,6,8-tétraéthylthio-pyrimidopyrimidi ne à partir de tétrachloro-pyrimidopyrimidine et d'éthylmercaptan en présence de pyridine.
On chauffe, à 150 , pendant 50 minutes, 2,7 g (0,01 mole) de 2,4,6,8tétrachloro-pyrimidopyrimidine avec 12 cm3 (environ 0,12 mole).d'éthylmercaptan (à 90%) et 3,2 g (0,04 mole) de pyridine dans 50 cm3 de dioxane. Après sépa- ration par décantation d'une masse goudronneuse visqueuse, on traite la solution de réaction de couleur rouge-brune avec 200 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5 n.
Le produit de réaction, qui se sépare d'abord sous la forme d'une huile, mais se fige rapidement, est séparé par filtration avec aspiration et recristallisé hors d'éthanol. Le rendement = 2,3 g (62% de la théorie). Pour l'analyse, le composé est recristallisé encore deux fois hors d'éthanol. On obtient des prismes très petits d'un jaune brun. P.F. = 140-141 .
L'analyse du C14H20N4S4 donne, par calcul, C = 45,13 et H = 5,41.
On trouve C = 45,14 et H = 5,51. Le poids moléculaire = 372,6.
EXEMPLE 32. - Préparation de la 6-morpholino-4,8-di-(carboxyméthylthio)-pyrimidopyrimidine à partir de 6-chloro-4,8-di-(carboxyméthylthio)-pyri- midopyrimidine et de morpholine.
On chauffe à 100 pendant 45 minutes, 3,5 g (0,01 mole) de 6-chloro- 4,8-di-(carboxyméthylthio)-pyrimidopyrimidine ayant un P.F. = 185-187 (préparé
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à partir de 4,6,8-trichloro-pyrimidopyrimidine et d'acide thioglycolique en présence de pyridine et en refroidissant) avec 5 cm3 (0,06 mole) de morpholine.
Le mélange de réaction est repris dans 50 cm3 d'eau, et, après séparation d'un précipité visqueux d'avec le filtrat, on obtient la précipitation de la 6-morpholino-4,8-di-(carboxyméthylthio)-pyrimidopyrimidine par acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué sous la forme d'un précipité floconneux jaune clair. Pour sa purification, on précipite le composé trois fois hors d'ammoniaque dilué. On obtient une poudre amorphe d'un jaune foncé avec un P.F. = 241-242 ; coloration nombre à partir de 220 . Rendement 0,9 g (23% de la théorie).
EXEMPLE33.- Préparation de la 4,6,8-trichloro-(carboxyméthylthio)pyrimidopyrimidine à partir de 4,6,8-trichloro-pyrimidopyrimidine et d'acide thioglycolique en présence de pyridine.
On chauffe à 200 pendant 2 heures, dans un tube scellé, 2,35 g (0,01 mole) de 4,6,8-trichloro-pyrimidopyrimidine avec 9,2 g (0,01 mole) d'acide thioglycolique et 9,7 g (0,1 mole) de pyridine. En reprenant le mélange de réaction dans environ 200 cm3 d'eau et en acidifiant avec de l'acide chlorhydrique on obtient la séparation de la 4,6,8-tri-(carboxyméthylthio)-pyrimidopyrimidine sous la forme d'un précipité jaune clair. Le rendement = 2,2 g (55% de la théorie). Pour l'analyse, la substance est précipitée trois fois hors d'ammoniaque dilué sous la forme de petites aiguilles d'un jaune clair. P.F. = 230-231 (coloration sombre vers 190 ).
L'analyse du C12H1006N4S3 donne par calcul C = 35,81 et H = 2,51.
On trouve C = 35,98 et H = 2,69. Poids moléculaire = 402,4.
EXEMPLE 34.- Préparation de la 6-carboxyméthylthio-4,8-di-propylamino-pyrimidopyrimidine à partir de la 6-chloro-4,8-di-propylamino-pyrimidopyrimidine et d'acide thioglycolique en présence de pyridine.
On chauffe à 200 pendant deux heures et dans un tube scellé 2,8 g (0,1 mole) de 6-chloro-4,8-di-propylamino-pyrimidppyrimidine (P.F. = 88-90 obte- nue¯à partir de 4,6,8-trichloro-pyrimidopyrimidine et de propylamine) avec 0,2 g (0,1 mole) d'acide thioglycolique et 9,7 g (0,1 mole) de pyridineo Après séparation par rinçage du mélange de réaction à l'aide de 150 cm3 d'eau, on obtient, par acidification, la 6-carboxyméthylthio-4,8-di-propylamino-pyrimidopyrimidine sous la forme d'un précipité brun qui, au début, est visqueux. Rendement = 3,2 g (95%). Pour l'analyse, on précipite la substance deux fois hors d'une lessive diluée- de soude caustique et on recristallise deux fois hors d'un peu de méthanol. On obtient des petits prismes brunâtres.
Le P.F. = 172-174 . L'analyse du C14H20O2N6S donne, par calcul, C = 49,98 et H = 5,99. On trouve C = = 50,13 et H = 6,02. Le poids moléculaire = 336,4.
EXEMPLE 35.- Préparation de diverses 2,4,6,8-tétramino-pyrimidopyrimidines à partir des 2,6-dichloro-4,8-diamino-pyrimidopyrimidines correspondantes par transformation avec les amines correspondantes à température élevée. a) 2,6-bis(diéthanolamino)-4,8-dipipéridino-pyrimidopyrimidine.
On chauffe à 2000 en maintenant cette température pendant 10 minutes, 36,7 g (0,1 mole) de 2,6-dichloro-4,8-dipipéridino-pyrimidopyrimidine (P.F. = 241-242 ; obtenue à partir de tétrachloro-pyrimidopyrimidine et de pipéridine à la température ambiante) avec 100 g de diéthanolamine. Après refroidissement on traite le-mélange de réaction..avec 500 cm3 d'eau et la nouvelle substance se sépare sous la forme d'une masse visqueuse. On la fait digérer, après décantation de l'eau, avec un peu d'acétone et on obtient ainsi un précipité d'un jaune-prononcé. Le rendement = 26,5 g (52,4%). Pour l'analyse, le composé est recristallisé quatre fois hors d'ester acétique et on obtient des petites aiguilles d'un jaune prononcé. P.F. = 162-163 .
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L'analyse du C24H4004N8 donne, par calcul, C = 57,12; H = 7,99 et N = 22,21. On trouve C = 57,16, H = 7,83 et N = 22,26. Le poids moléculaire = 504,6.
D'une manière analogue à celle adoptée pour le composé a) on a préparé, entre autres, les 2,4,6,8-tétramino-pyrimidopyrimidines suivantes :
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b) 2,6-bis(diéthaxolamino)-4,8-bis(diéthylamino)-pyrimidopyrimidine; P.F. = 167-168 ; c) 2,6-bis(diéthanolamino)-4,8-dipyrrolidino-pyrimidopyrimidine ; P.F. = 186-187 ; d) 2,6-bis-diéthanolamino)-4,8-bis(diallylamino)-pyrimidopyrimidine; P.F. 1100. e) 2,6-bis(diéthanolamino)-4,8-bis(diméthylamino)-pyrimidopyrimidine; P.F. 182-183 ;
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f) 2,6-bis-diéthfa.rx.minol-4,8--bis(dibutrlamino)-pyrimidopyrimidine; P.F. = 124-126 ; gaz 2,6-di-(méthyl-éthanolamino)-4,8-dipipéridino-pyrimidopyrimidine; P.F. = 122-124 (frittage à partir de 114 ); h) 2,6-di-(propléthanolamiio)-4,8-dimorphplino-primidopyrimj.üine;
P.F. = 138-139 ; i) 2,6-bis(di-isopropanolamino)-4,8-dipipéridino-pyrimidopyrimidine; P.F. = 182-183 ;
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k) 2, 6-di-(méthyl-éthanolamino)-4,8-di-(dodécyl-éthanolamino)-pyri- midopyrimidine; P.F. = 88-90 ;
1) 2,6-bis-(diéthanolamino)-4,8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine; P,F. = 202-204 .
EXEMPLE 36.- Préparation de diverses 2,4,6,8-tétramino-pyrimidopyri-
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midines à partir des 2,6-dichloro-4,8-diamino-prrimidoprrimidines correspondan- tes par transformation avec des amines correspondantes à des températures élevées sous pression. a) 2,6-dimorpholino-4,8-di-(éthyléthanolamino)-pyrimidopyrimidine.
On chauffe, à 2000 pendant une heure dans un tube scellé, 7,6 g (0,02 mole) de 2,6-dichloro-4,8-di-(éthyléthanolamino)-pyrimidopyrimidine avec 20 cm3 de morpholine. En reprenant le mélange de réaction dans 200 cm3 d'eau,
EMI18.5
il se sépare la tétra-aqino-pyrimidopyrimidine brute sous la forme d'un préci- pité amorphe jaune. Il est séparé par filtration avec aspiration ; lavé et séché à 110 . Le rendement = 8,7 g (91% de la théorie). Pour l'analyse on a recristallisé le composé quatre fois hors de méthanol. -Les petites aiguilles microcristallines et d'un jaune clair, ainsi obtenues, sont séchées à 130 et jus- qu'à 0,1 Torr. (P.F. = 190-1910).
L'analyse du C22H36O4N8 donne, par calcul, C = 55,44; H = 7,61 et N = 23,52. On trouve C = 55,42; H = 7,67 et N = 23,32. Le poids moléculaire = 476,6.
D'une manière analogue à celle adoptée pour la substance a) on a préparé, entre autres, les 2,4,6,8-tétramino-pyrimidopyrimidines suivantes :
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b) 2,6-dimorpholino-4,8-di-(propl-ét3anolamïno)-pyrimidopyrimidine; P.F. = 141-143 ; c) 2,6-dimorpholino-4,8-di-(méthyl-éthanolamino)-pyrimidopyrimidine; P.F. = 207-2090;
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d) 2,6-dimorpholino-4,8-bis(diéthylamino)-pyrimidopyrimidine; P.F.
= 209-210 ;
EMI19.1
e) 2, 6-dipipéridino-q., 8-bis-diéthanolamïno)-pyrimidcpyrimi,dine; P. F.
= 182-184 ; f) 2,6-bis(diéthylamino-4,8(diéthanolamino)-pyrimidopyrimidine; P.F.
= 158-160 ; g) 2,6-dimorpholino-4,8-bis(diméthylamino)-pyrimidopyrimidine; P.F.
= 192-193 ; h) 2,6-dipipéridino-4,8-bis(iso-amylamino)-pyrimidopyrimidine; P.F.
192-194 ;
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i) 2, 6-dipipéridino-4,8-dipyrrolidino-pyrimidppyrimidine; P.F. = 254-2560; k) 2,6-dipipéridino-4,8-di-(benzyl-éthanolamino)-pyrimidopyrimidine; F = 161-1630.
EXEMPLE 37,- Préparation de diverses 4,6,8-triamino-pyrimidopyrimidines à partir de 4,6,8-trichloro-pyrimidopyrimidine et des amines correspondantes,à température élevée, le cas échéant sous pression et avec addition de sels de cuivre. a) 4,6,8-tris(méthylamino)-pyrimidopyrimidine.
On chauffe, pendant environ 2 heures à 200 dans un tube scellé, 4,8 g (0,2 mole) de 4,6,8-trichloro-pyrimidopyrimidine avec 50 cm3 (environ 0,2 mole) d'une solution de méthylamine dans de l'alcool obsolu et 0,1 g de sulfate de cuivre. Après reprise du mélange de réaction dans environ 300 cm3 d'eau, on filtre la solution et on l'évapore jusqu'à ce qu'elle ait 1/3 de son volume. Après un repos pendant plusieurs heures, le dérivé brut de pyrimidopyrimidine se sépare sous la forme d'un précipité brun et ouateux. Le rendement = 4 g (91% de la théorie). Pour l'analyse, il est recristallisé trois fois hors d'eau et les fibres incolores, il est recristallisé trois fois hors d'eau et les fibres incolores, très fines et-laineuses, ainsi obtenues, sont séchées à 130 et à 0,1 Torr.
P.F. = 188-189 ;
L'analyse du C9H13N7 donne, par calcul, C = 49,31 et H = 5,97. On trouve C = 49,00 et H = 5,79. Le poids moléculaire = 219,3."
D'une manière analogue à celle adoptée pour-'le composé a) on a préparé, entre autres et par exemple, les 4,6,8-triamino-pyrimidopyrimidines suivantes : b) 4,6,8-(éthylamino)-pyrimidopyrimidine; P.F. = 83-85 ;
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c) 4,6,8-tris(propylami"nc-pyrimidopyrimidine; P.F. = 84-86 ; d) 4,6,8-tris-(diméthylamino)-pyrimidopyrimidine.
P.F. = 92-93 ; e) 4,6,8-tri-( -oxyéthylamino)-pyrimidopyrimidine; P.F. = 83-85 ; f) 4,6,8-trimorpholino-pyrimidopyrimidine; P.F. = 182-184 ; g) 4,6,8-trianilino-pyrimidopyrimidine; P.F. = 203-204 ; h) 4,6,8-tri-(p-chloro-anilino)-pyrimidopyrimidine; P.F. = 274-275 ; i) 4,6,8-tri-(o-méthoxy-anilino)-pyrimidopyrimidine; P.F. = 214-215 ;
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EXEMPLE 38.- Préparation de diverses 6-alcoxy-4,8-dimorpholinô=pyri- midopyrimidines à partir de 6-chloro-4,8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine et de solutions d'alcoolates de sodium correspondants, le cas échéant, sous pression. a) 6-éthoxy-4,8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine.
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On chauffe pendant 2 heures à 180 dans un tube scellé 6,7 g (0,02 mole) de 6-chloro-4,8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine avec 50 cm3 d'une solution d'alcoolate de sodium avec une teneur de 0,5 g (0,022 mole) de sodium. Le produit de réaction brut est séparé par rinçage'avec un peu d'eau et, après filtration avec aspiration, est recristallisé hors d'un mélange éthanol-eau (1:4).
Le rendement = 5,9 g (85% de la théorie). Pour l'analyse on recristallise¯,le composé deux fois hors d'environ 100 cm3 d'éthanol, on précipite une nouvelle fois hors d'acide chlorhydrique chaud à 0,5n et recristallise encore une fois hors d'éthanol. Les prismes incolores, très courts et en forme de losange ainsi obtenus, sont séchés à 65 et à 0,1 Torr. Le P.F. = 129-132 .
L'analyse de C16H22O3N6 donne, par calcul, C - 55,48 et H = 6,40; on trouve C = 55,11 et H = 6,20. Le poids moléculaire = 346,4.
D'une manière analogue à celle adoptée pour le composé a) on a préparé par exemple les 6-alcoxy-4,8-dimorpholino-pyrimidopyrimidines suivantes :
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b) 6-'butoxy-°,8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine; P.F. = 109-111 ; c) 6-( fi -diéthylamino-éthoxy)-4,8--dimorpholino-pyrimido yrimiàine; P. F. = 100-103 ; 'd) 6-( -éthoxy-éthoxy)-4,8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine; P.F. = 111-112 ; e) 6-( -propoxy-éthoxy)-4,8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine; P. F.
= 122-123 ;
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EXEMPLE 39.- Préparation de la 2,6-dimorpholino-4,8-di-( fi -propoxy- éthoxy)-pyrimidopyrimidine à partir de 2,6-dichloro-°,8-di -( -propox y- éthox y)- pyrimidopyrimidine et de morpholine.
On chauffe pendant'2 heures à 100 dans un tube scellé 8,1 g (0,02 mole) de 2,6-dichloro-4,8-di-( P -propoxy-éthoxy)-pyrimidopyrimidine (P.F. = 78-81 ; obtenu à partir de tétrachloro-pyrimidopyrimidine dans une solution de sodium dans du propyl-glycol, avec refroidissement) dans 20 cm3 de morpholine.
Le produit de réaction est expulsé par rinçage avec 200 cm3 d'eau hors du tube, il est filtré avec aspiration, lavé et séché. Le rendement = 9,9 g (98% de la théorie). Pour l'analyse, le composé est précipité une fois hors d'acide chlorhydrique ln et recristallisé deux fois hors d'un mélange méthanol-eau (1:4). On obtient une poudre microcristalline d'un jaune éclatant. P.F.122-124 .
L'analyse du C24H3806N6 donne, par calcul, C=56,90 et H = 7,56; on trouve C = 56,54 et H = 7,47. Le poids moléculaire = 506,6.
EXEMPLE 40.- Préparation de diverses 6,10-diamino-homopurines, à partir de 6,10-dichloro-homopurine et des composés amino correspondants.
On verse la quantité quadrimolaire du composé amino correspondant (éventùellement dissout) dans une solution de 6,10-dichloro-homopurine (P.F.
232 ) dans du dioxane, et obtenue à partir de 6,10-dioxyhomopurine (sel sodique) et de pentachlorure de phosphore dans de l'oxychlorure de.phosphore, par ébullition à reflux. On ajoute de l'eau et le produit de réaction précipite, après quoi on détermine le rendement. Pour le purifier, (analyse), le produit est reprécipité dans de l'acide chlorhydrique dilué et recristallisé dans un solvant convenable.
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a) 6,10-dimorpholino-homopuria;
Ce composé est obtenu à partir de 6,10-dichloro-homopurine et de morpholine, avec un rendement de 98% de la théorie.
On obtient dans du benzol, de très petits prismes incolores, d'un point de fusion de 197 à 198 . b) 6,10-dipipéridino-homopurine;
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Ce composé est obtenu avec un rendement de 93%; on a, dans du méthanol, des écailles brillantes, incolores, d'un point de fusion de 132 à 134 . c) 6,10--dianilino-homopurine;
Obtenue avec un rendement de 93% et dans de la diméthylformamide on a de petites aiguilles légèrement jaunes, d'un point de fusion, de 257 à 258 . d) 6-10-diamino-homopurine;
Le rendement est de 99%.
Après reprécipitation dans de l'acide chlorhydrique dilué, on obtient de très petites aiguilles incolores ne fondant pas jusqu'à 360 . e) 6,10-bis(méthylamino)-homopurine;
Rendement 92%; dans de l'eau on obtient une poudre cristalline incolore, d'un point de fusion de 265 . f) 6,10-bis(diméthylamino)-homopurine;
Rendement de 97%; dans de l'eau on obtient de solides aiguilles brillantes, d'un point-de fusion de 115 . g) 6,10-dihydrazino-homopurine;
Le rendement en composé pur à l'analyse, est de 93%. Après reprécipitation dans de l'acide chlorhydrique dilué, on obtient une poudre microcristalline de couleur ivoire (très petites aiguilles), d'un point de fusion de 226 .
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h) 6,10-bïs(N,N -diphénylguanidino)-homopurine;
Rendement: 80%.
Après reprécipitation dans de l'acide chlorhydrique dilué, on obtient une poudre microcristalline jaune, d'un point de fusion de 245 , qui fritte à 200 . i) 6,10-di-( ss -oxyéthylamino)-homopurine ;
Le rendement en substance pure à l'analyse, est de 72%; dans du méthanol on obtient des petites feuilles et des prismes rectangulaires et incolores, d'un point de fusion de 204 à 205 .
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k) 6,10-di-(N-oxyéthyl-p-nitroanilino)-homopurine;
Rendement de 73%; dans de la diméthylformamide on obtient une poudre amorphe jaune, d'un point de fusion de 265 à 267 .
EXEMPLE 41.-
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On préparé la 6,10-dithio-homopurine, à partir de la 6,10-dichlorohomopurine et d'hydrosulfure..de potassium.
On ajoute 25 cm3 d'une solution alcoolique concentrée d'hydrosulfu- re de potassium dans une solution de 3,0 g (0,015 mole) de 6,10-dichloro-homopurine dans 100 cm3 de dioxane. On laisse reposer pendant peu de temps à la température ambiante, puis on ajoute de l'eau, et la 6,10-dithio-homopurine est précipitée en acidifiant avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le rendement est de 2,8 g (96% de la théorie). Après deux reprécipitations dans de l'ammoniaque dilué, on obtient une poudre amorphe orange qui, jusqu'à 350 , ne fond pas.
EXEMPLE 42.-
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On prépare la 2,8-dimorpholino-&,10-bis(éthylthio)-homopurine à partir de la 2,8-dichloro-6,10-bis-éthylth3.o)-homopurine et de morpholine.
On chauffe pendant deux heures à 200 , dans un tube scellé, 3,2 g (0,01 mole) de la 2,8-dichloro-6,10-bis(éthylthio)-homopurine, obtenue suivant
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l'exemple 31, avec 20 cm3 de morpholine, 20 cm3 d'eau et 1 cm3 d'une solution saturée à froid de sulfate de cuivre. On reprend le produit de réaction refroidi, avec environ 200 cm3 d'eau et après acidification avec de l'acide chlorhydrique concentré, on filtre par aspiration, la 2,8-dimorpholino-6,10-bis(éthylthio)-homopurine restante non dissoute, on la lave et la sèche à 1100. Le rendement est de 1,3 g (31% de la théorie). Pour l'analyse on recristallise deux fois la substance dans de la diméthylformamide, et on obtient des prismes microcristallins de couleur orange et d'un point de fusion de 293 à 2950.
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L'analyse de la c 1 E 2 0 2 KS 2 donne, par calcul, C -- 51,16, H 6,20, tandis qu'on trouve C 51,06, H 6,31. Poids moléculaire 422,6.
EXEMPLE 43.-
On prépare la 2,6,8,10-tétra-(éthylthio)-homopurine à partir de la tétraohloro-homopurine et d'éthylmercaptan, en présence de pyridine.
On chauffe pendant 50 heures à 150 dans 50 cm3 de dioxane, 2,7 g (0,01 mole) de 2,6,8,10-tétrachloro-homopurine avec 12 cm3 (env. 0,12 môle) d'éthylmercaptan, à 90%, et 3,2 g (0,04 mole) de pyridine. Après décantation d'une masse goudronneuse visqueuse, on mélange la solution de réaction d'un brun-rouge, avec 200 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5n. On sépare par aspiration le produit de réaction se présentant d'abord sous la forme d'une huile mais se figeant rapidement, et on le recristallise dans de l'éthanol. Le rendement est de 2,3 g, soit 62% de la théorie. En vue de l'analyse on recristallise encore deux fois le composé dans de l'éthanol et on obtient de très petits prismes d'un brun-jaune et d'un point de fusion de 140 à 141 .
L'analyse de la C14H20N4S4 donne par calcul, C 45,13, H 5,41, et on trouve C 45,14, H 5,51, poids moléculaire 372,6.
EXEMPLE 44.-
EMI22.2
On prépare la 2-morpholino-6,10-di-(carboxyméthylthio)-homopurine, à partir de la 2-ohloro-6,10-di-(carboxyméthylthio)-homopurine et de morpholine.
On chauffe pendant 45 minutes à 100 , 3,5 g (0,01 mole) de 2-chloro- 6,10-di-(carboxyméthylthio)-homopurine, d'un point de fusion.de 185 à 187 , et obtenue à partir de 2,6,10-trichlorohomopurine et d'acide triglycolique en présence de pyridine et sous refroidissement, avec 5 cm3 (0,06 mole) de morpholine. On reprend le produit de réaction dans 50 cm3 d'eau et après séparation d'un précipité visqueux du filtrat, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir la 2-morpholino-6,10-di-(carboxyméthylthio)-homopurine sous la forme d'un précipité floconneux jaune clair. On purifie le composé en le reprécipitant trois fois dans de l'ammoniaque dilué.
On obtient finalement une poudre amorphe d'un jaune intense et d'un point de fusion de 241 à 2420 (coloration brun foncé à partir de 2200). Rendement de 0,9 g, soit 23% de la théorie.
EXEMPLE 45.-
On prépare la 2,6,10-tri-(carboxyméthylthio)-homopurine, à partir de la 2,6,10-trichlorohomopurine et d'acide thioglyoolique, en présence de pyridine.
On chauffe pendant deux heures à 200 dans un tube scellé, 2,35 g
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(0,01 mole) de 2r6,10-trichlorohomopurine avec 9,2 g'(0,1 mole) d'acide thio- glycolique et 9,7 g (0,1 mole) de pyridine. On reprend le produit de réaction dans environ 200 cm3 d'eau, on acidifie à l'acide chlorhydrique et la 2,6,10- tri-(carboxyméthylthio)-homopurine précipite et est d'un jaune clair. Rendement de 2,2 g, soit 55% de la théorie. Pour l'analyse, on reprécipite trois fois la substance dans de l'ammoniaque dilué et on obtient de petites aiguilles d'un jaune clair et d'un point de fusion de 230 à 231 (vers 1900 coloration
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en brun foncé) L'analyse de la C12H10O6N4S3 donne, par calcul, C 35,81, H 2,51 et on trouve : C 35,98, H 2,69 ; poids moléculaire 402,4.
EXEMPLE 46.-
On prépare la 2-carboxyméthylthio-6,10-bis(propylamino)-homopurine, à partir de la 2-chloro-6,10-bis(propylamino)-homopurine et d'acide thioglycolique, en présence de pyridine.
On chauffe pendant deux heures à 200 dans un tube scellé, 2,8 g (0,01 mole) de 2-chloro-6,10-bis(propylamino)-homopurine, d'un point de fusion de 88 à 90 , obtenue à partir de 2,6,10-trichlorohomopurine et de propylamine, avec 2,0 g (0,1 mole) d'acide thioglycolique et 9,7 g (0,1 mole) de pyridine.
Après rinçage du produit de réaction avec 150 cm3,d'eau,on acidifie etla 2-carboxyméthylthio-6,10-bis (propylamino)-homopurine précipite sous forme d'un produit brun, d'abord visqueux. Rendement 3,2 g soit 95% de la théorie. Pour l'analyse on précipite deux fois dans de la soude caustique diluée et on recristallise deux fois dans un peu de méthanol, pour obtenir des petits prismes brunâtres d'un point de fusion de 172 à 174 .
L'analyse de la C14H2002N6S donne, par calcul, C 49,98, H 5,99 et on trouve C 50,13, H 6,02 ; poids moléculaire 336,4.
EXEMPLE 47.-
On prépare diverses 2,8-dichloro-6,10-diamino-homopurine, à partir de tétrachloro-homopurine et des amines correspondantes, à la température ambiante. a) 2,8-dichloro-6,10-di-(N-oxyéthylanilino)-homopurine.
On verse, en agitant, 10,9 g (0,08 mole) de N-oxyéthylaniline, dissoute dans 15 cm3 de dioxane, dans.une solution de 5,4 (0,02 mole) de 2,6,8,10- tétrachloro-homopurine dans 50 cm3 de dioxane sec. On constate un faible dégagement de chaleur et il se précipité rapidement un produit cristallin jaunâtre, apparemment constitué principalement par l'hydroxhlorure de N-oxyéthylaniline.En ajoutant 200cm3 d'eauà la suspension obtenue., l'hydrochlorure se dissout et on obtient finalement la 2 8-dichloro-6,10-di-(N-oxyéthylanilino)-homo- purine sous forme d'un précipité jaune, d'abord un peu collant, puis se figeant rapidement. Rendement :: 8,1 g, soit 86% de la théorie.
Pour l'analyse, on recristallise plusieurs fois le composé dans du méthanol et on obtient une poudre microcristalline (prismes) d'un jaune intense et d'un point de fusion de 189 à 190 .
L'analyse de la C22H20O2N6Cl2 donne, par calcul, C 56,05 ; H 4,27 ; N 17,83 et on trouve C 56,12 ; H 4,52 ; N 17,61 ; poidsmoléculaire 471,3.
D'une manière analogue à celle pour l'obtention du composé a) on a encore préparé, entre autres, par exemples les 2,8-dichloro-6,10-diaminohomopurines suivantes b) 2,8-dichloro-6,10-dimorpholino-homopurine, P.F. 276-277 ; c) 2,8-dichloro-6,10-di(p-chloranilino)-homopurine, P.F. 307-309 ; d) 2,8-dichloro-6,10-di( ss -oxyéthylamino)-homopurine, P. F. 246-248 ; e) 2,8-dichloro-6,10-bis( ss -diéthylamino-éthylamino)-homopurine, P.
F. 128-130 ; f) 2,8-dichloro-6,10-bis(méthyl-dodéoylamino)-homopurine, P.F.76-77 ; g) 2,8-dichloro-6,10-bis-(isoamylamino)-homopurine, P.F. 94-95 ; h) 2,8-dichloro-6,10-bis(benzylamino)-homopurine, P.F. 229-230 ; i) 2,8-dichloro-6,10(p-diméthylamino-anilino)-homopurine, pas de fusion jusqu'à 350 ;
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k) 2,8-dichloro-6,10-bis(diallylamino)-homopurine, P.F. 100-101 ;
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1) 2, 8--dichloro-6,1 0-bis(méthyl-cyclohexylamino)-homopurine,¯,P.¯P.
179-1810; m) 2,8-dichloro-6,10-di-( -chloréthylamino)-homopurine, pas de fusion jusqu'à 350 ; n) 2,8-dichloro-6,10-bis(butyl-éthanolamino)-homopurine, P.F.140-141 ;
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o) 2,8-dichloro-6,10-bis(benzyl-éthanolamino)-homopurine, P.F,,173r -.
175 ; p) 2,8-dichloro-6,10-bis(2,3-dioxypropylamino)-homopurine, P. F. 208- 210 ; q) 2,8-dichloro-6,10-diamino-homopurine, pas de fusion jusqu'à 350 ;
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r) 2,8-dichloro-6,10-di-(car'bêthog méthylamino)-homopurinet P.F.
207-209 ; EXEMPLE 48. -
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On prépare diverses 2-chioro-6,la-diamino-homopurines, à partir de 2,6,10-trichloro-homopurine et des amines correspondantes, à la température ambiante, (éventuellement avec refroidissement). a) 2-ehloro-6,10-bis(allylamino)-homopurine.
On ajoute, en agitant, 4,6 g (0,08 mole) d'allylamine dans 15 cm3
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de dioxane, à une solution de 4,8 g (0,02 mole) de 2,6,10-trichloro-homopuririe dans 50 cm3 de dioxane sec, tandis qu'il se produit un faible auto-échauffement.
Après un court repos et l'addition d'eau, le produit brut de réaction précipite sous forme d'une substance amorphe jaunâtre qu'on sépare par aspiration et sèche sous vide à la température ambiante. Rendement 4,8 g, soit 87% de la théorie. Pour la purifier, on recristallise deux fois dans de l'éthanol la 2-chloro-6,10-diallylamino-homopurine brute.
Les fines petites aiguilles incolores ainsi obtenues fondent à 114-116 ;
D'une manière semblable à celle utilisée pour l'obtention du composé a) on a encore préparé, entre autres, les 2-chloro-6,10-diamino-homopurines suivantes :
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b) 2-chloro-6,10-bis(méthyl-éthanolamino)-homopurine, Pu. 90-92 ; c) ;2-ehloro-6,10-bis(diisopropanolamino)-homopurine, P.F. 177-179 ; sel) 2-ohloro-6,10-bis(méthylamino)-homopurine, P.F. 227-22g ; .e) 2-chloro-6,1,0(diéthanolamino)-homopurine, P.F. 135-1360; f) 2-chloro-6,10-di-(p-nitro-anilino)-homopurine, pas de fusion jusqu' à -.350 ; g) 2-chloro-6,10-di-(3-méthoxy-propylamino)-homopurine, P.F.98-1000; h) 2-ahloro-6,10-di-(o-méthoxyanilino)-homopurine, P.F.290-292; i) 2-chloro-6,10-bis(dibenzylamino)-homopurine P.F. 160-163 ;
k) 2-chloro-6,10-bis(éthylènimino)-homopurine, coloration jaune à partir de 130 et décomposition vers environ 170 ;
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1) 2-chloro-6,10-disemicarbazido-lomopurine, pas de fusion jusqu'à 360 .
EXEMPLE 49.-
On prépare diverses 2,6,8,10-tétra-amino-homopurines , à partir des
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2,8-dj.ehloro-6,10-diamino-homopurines,..par transformation avec les amines cor- respondantes, à des températures élevées. a) 2,8-bis(diéthanolamino)-6,10-dipipéridino-homopurine.
On chauffe à 2000 et on maintient à cette température pendant 10 mi-
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nutes, 36,7 g (0,1 mole) de 2,8-diclloro-6,10-dipipridino-homopurine, d'un point de fusion de 241-242 , préparée à partir de tétra-chloro-homopurine et de pipéridine, à la température ambiante, avec 100 g de diéthanolamine. Après refroidissement, on mélange au produit de réaction, 500 cm3 d'eau, et la nouvelle
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substance se sépare sous forme d'une masse visqueuse. Après décantation de l'eau, on la digère avec un peu d'acétone et on obtient un précipité solide jaune.
Rendement: 26,5 g, soit 52,4 de la théorie. Pour t'analyse, on recristallise le composé quatre fois dans de l'ester acétique et on obtient de fines petites aiguilles d'un jaune intense et d'un point de fusion de 162-1630.
L'analyse de la C24H4004N8 donne, par calcul, C 57,12, H 7,99, N 22,21 et on trouve : C 57,16, H 7,83, N 22,26 ; poidsmoléculaire 504,6.
D'une manière analogue à celle utilisée pour obtenir le composé a) on a entre autres, préparé les 2,6,8,10-tétra-amino-homopurines suivantes : 167-1680 ; b) 2,8-bis(diéthanolamino)-6,10-bi(diéthylamino)-homopurine, P. F.
167-1680;
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c) 2,8-bis(diéthe,nolamino)-6,10-dipyrrolidino-homopurine, P.F. = 186-187 ; d) 2,8-bis(diéthanolamino)-6,10-bis(diallylamino)-homopurine, P.F.
= 110 ; e) 2,8-bis(diéthanolamino)-6,10-bisdiméthylamino)-homopurine; P.F.
= 182-183 ;
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f) 2,8-bis(diéthanilamino)-6,10-bis(dibutylamino)--homopurine, P.F.
= 124-126 ; g) 2,8-di-(méthyl-éthanolamino)-6,10-dipipéridino-homopurine, P.F.
= 122-124 ; (frittage à partir de 1140);
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h) 2,8-di-(propyléthanolamino)-6,10-dimorpholino=homopurine, P.F.
= 138-1390; i) 2,8-bis-(di-isopropanolamino)-6,10-dipipéridino-homopurine, P.F.
= 182-183 ;
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k) 2,8-di-(méthyl-éthanolamino)-6,10-bis(dodêcyl-éthanolamino,)- ho- mopurine, P.F. 88-90 ;
1) 2,8-bis(diéthanolamino)-6,10-dimorpholino-homopurine, P.F. 202- 2040 .
EXEMPLE 50.-
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On prépare diverses 2,6,8,10-tétra-amino-homopur..nesà partir des 2,8-dichloro-6,10-diamino-homopurines correspondantes, par transformation avec les amines correspondantes, à température élevées et sous pression. On chauffe
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pendant une heure à 200 dans un tube scellé97?6g(0902=mole)de 2,8-dichloro-6,10 bis (éthyl-éthanol-amino)-homopurine, avec 20 cm3 de morpholine. On reprend le mélange de réaction dans 200 d'eau et la tétra-amino-homopurine brute précipite sous la forme d'une substance amorphe jaune. On la filtre par aspiration, on la lave et la sèche à 1100. Rendement: 8,7 g, soit 91% de la théorie. Pour l'analyse, on recristallise le composé quatre fois dans du méthanol.
Les petites aiguilles jaune clair microcristallines ainsi obtenues, sont séchées à 1300 et 0,1 Torr.; P.F. 190-191 .
L'analyse de--la C22H3604N8 donne, par' calcul, C 55,44; H 7,61 ; N 23,52 et on trouve C 55,42 ; H 7,67; N 23,32 ; poidsmoléculaire 476,6. "
D'une manière analogue à celle utilisée pour obtenir la substance a), on a encore obtenu, entre autres, les 2,6,8,10-tétra-amino-homopurines suivan-.. tes : b) 2,8-dimorpholino-,10-bis(propyl-éthanolamino)-homopurine, P.F.
141-143 ; c) 2,8-dimorpholino-6,10-(méthyl-éthanolamino)-homopurine, P.F. = 207-209 ;
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d) 2,8-dimorpholino-6,10-bis(diéthanolamino)-homopurine; P.F. 209- 210 ; e) 2,8-dipipéridino-6,10-bis(diéthanolamino)-homopurine, P.F. 182- 184 ; f) 2,8-bis(diéthylamino)-6,10-bis(diéthanolamino)-homopurine, P.F.
158-160 ;
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g) 2.8-dimorpholino-6,10-bis(diméthylamino)-homopurine, P.F. 192- 193 ; h) 2,8-dipipéridino-6,10-bis(isoamylamino)-homopurine, P.F.192-195 ;
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i) 2,8-dipipéridino-6,10-dipyrroliino-homopurine, P.F.254-256 ;¯ k) 2,8-dipipéridino-6,1Q-bis(benzrl-éthanolamine)-homopurine, P.F.
161-163 ; EXEMPLE 51.-
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On prépare diverses 2,6,8,10-tétra-amino-homopurines, à partir de 2,6,8,10-tétrachloro-homopurine, et des amines correspondantes, à température élevée, éventuellement sous pression et avec addition de poudre de cuivre et de sels de cuivre. a) 2,6,8,10-tétra-(diméthylamino)-homopurine.
On mélange, par petites quantités, 2,7 g (0,01 mole) de tétrachlorohomopurine dans 50 cm3 d'une solution de diméthylamine dans de l'alcool absolu (0,14 mole), et il se sépare le composé dichloro-diamino, après quoi on ajoute à la suspension ainsi obtenue, 0,1 g de sulfate de cuivre et on chauffe pendant une heure à 200 dans un tube scellé. Le produit de réaction brut, qui se sépare lorsqu'on dilue avec de l'eau la solution obtenue, est reprécipité une fois (par dissolution dans 200 om3 d'acide chlorhydrique 0,2n, traitement au charbon animal et précipitation avec de l'ammoniaque concentré). Rendement: 1,7 g, soit 56% de la théorie. Pour l'analyse, on recristallise la substance trois fois avec de l'alcool absolu et on sèche à 130 et 0,1 Torr.
On obtient des aiguilles irrégulières d'un jaune intense et..d'un point de fusion de 164-165 .
L'analyse de la C14H24N8 donne, par calcul, C 55,22;H 7,95; N 36,81, et on trouve: C 55,33 ; H 7,86; N 36,78 ; poids moléculaire 304,4.
D'une manière analogue à celle utilisée pour obtenir le composé a), on prépare, entre autres, les autres'2,6,8,10-tétra-amino-homopurines suivantes :
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b) 2,6, 8,la-tétia-kisfaiiyiaminô)-homopurine, P.F.201-202 ; o) ? 6,i8, 10-tétra-kis(mét'hyl-éthynolamino )-homopurin,P. F.15$-156J; d) 2,6,8,1Q-tétra-( -oxyéthylamino)-homopurine, P.F. 180-182¯ ,; e) 2,6,8,10-tétrapipéridino-homopurine, P.F. 163-165 ; f) 2, 6, 8,1.0--tétramorpholino-homopurine, P. F. 266-268 ; g) 2,6,8,10-tétra-(p-chloranilino)-homopurine, P.F. au-delà de 330 ; h) 2, 6, 8,10-têtr.-amino-homopurine, pas de fusion jusqu'au-delà de 350 ; i) 2,6,8,10-tétra-kis(méthylamino)-homopurine, P.F. 202-204 .
EXEMPLE 52.-
On prépare diverses 2,6,10-triamino-homopurines, à partir des 2-chloro-6,10-diamino-homopurines, par transformation avec les amines correspondantes, à température élevée et éventuellement sous pression.
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a) 2-morpholino-6,10-bïs'(diéthylamino)-homopurine;
On chauffe pendant'une heure et demie à 180 dans un tube, 6 g (environ 0,02 mole) de 2-chloro-6,10-bis(diéthylamino)-homopurine avec 3,4 g (0,04 mole) de morpholine. On ne peut obtenir le produit de réaction, se présentant d'abord comme une masse grasse, qu'après l'avoir reprécipité deux fois dans de l'acide chlorhydrique très dilué et l'avoir laissé reposer long,temps, et on obtient ainsi finalement une masse solide. On sèche sous vide à la température
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ambiante et on obtient 2,8 g de substance.
Pour l'analyse, on la recristallise encore deux fois dans un mélange d'eau et de méthanol (2:1), et on obtient des écailles brillantes de couleur ivoire (petites feuilles irrégulières), d'un point de fusion de 73-75 o
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L'analyse de la C18H290N7 donne par calcul C 60,14; H 8,13; N 27,27 et on trouve C 59,89; H 8,26; N 27,28, poids moléculaire 359,5.
D'une manière analogue à celle utilisée pour obtenir la substance a) on prépare encore, entre autres, par exemple, les 2,6,10-triamino-homopurines suivantes : b) 2-méthylamino-6,10-bis(éthylamino)-homopurine, P.F. 94-96 ; c) 2-morpholino-6-10-bis(éthyl-éthanolamino)-homopurine,P.F.120-122 ; d) 2-anilino-6,10-diamino-homopurine, P.F. 170-173 ;
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e) 2-diéthanolamino-6,10-bis(allylamino)-homopurine, P.
F. 104-106 ; f) 2-diméthylamino-6,10-diamino-homopurine, P.F. 292-294 ;. g) 2-diéthanolamino-6,10-dipipéridino-homopurine, P.F.100-105 (frittage à partir de 95 ); h) 2-( P-oxyéthylamino)-6,10-dimorpholino-homopurine, P.F.106-108 ;
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i) 2-méthyléthanolamino-6,1.0-bis(mêthylamino)-homopurine, P.F.4-66 ; k) 2-morpholino-6,10-di-(méthoxypropylamino)-homopurine, P.F.80-82 ; 1) 2-di-isopropanolamino-6,10-dimorpholino-homopurine, P.F.106-108 ;
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m) 2-diéth;a.nolamino-6 10-di-(p-nitroaniyiro)-homopurize,P.
F,.310-311 ; n) 2-pipêridino-6,10-d,-( -oxyéthylamino)-homopurine, P.F.178-1.790; o) 2-diéthanolamino-6,10-dimorpholino-homopurine, P.F.150-152 ; p) 2-morpholino-6,10-bis(éthylamino)-homopurine, P.F.151-153 ; q) 2-morpholino-6,10-diamino-homopurine, P.F. 266-267 .
EXEMPLE 53.-
On prépare diverses 2,6,10-triamino-homopurines, à partir de 2,6,10trichloro-homopurines et des amines correspondantes,,à température élevée, éven- tuellement sous pression et avec addition de sels dèccuivre. a) 2,6,10-tris(méthylamino)-homopurine.
On chauffe pendant deux heures environ à 200 dans un tube, 4,8 g
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(0,02 mole) de 2,6,10-trichloro-homopurine, avec 50 cm3 (environ 0,2 mole) d'une solution de méthylamine dans de l'alcool absolu, et 0,1 g de sulfate de cuivre.
On reprend le mélange de réaction dans environ 300 cm3 d'eau, on filtre la solution et on l'évapore à un tiers de volume. On laisse reposer pendant plusieurs heures et le dérivé brut d'homopurine précipite sous forme d'une substance ouateuteuse brune. Rendement: 4 g, soit 91% de la théorie. Pour l'analyse on la recristallise trois fois dans de l'eau et les très fines' fibres laineuses incolores obtenues, sont séchées à 1300 et 0,1 Torr.
L'analyse de la C9H13N7 donne, par calcul, C 4931; H 5,97, et on trouve C 49,00; H 5,79 ; poids-moléculaire 219,3.
D'une manière analogue à celle utilisée pour obtenir le composé a), on prépare encore, par exemple les autres 2,6,10-triamino-homopurines suivantes : b) 2,6,10-tris(éthylamino)-homopurine, P.F.83-85 ; c) 2,6,10-tris-(propylamino)-homopurine, P. F. 84-860;
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d) 2,6,1.0-tris(diméthylamino)-homopurine, P.F. 92-93 ; e) 2,6,10-tri-( ss -oxyéthylamino) -homopurine, P. F. 83-85 ; f) 2,6,10-trimorpholino-homopurine, P.F. 182-184 ; g) 2,6,10-trianilino-homopurine, P.F. 203-204 ; h) 2,6,10-tri-(p-ohloro-anilino)-homopurine, P. F. 274-275 ; i) 2,6,10-tri-(o-méthoxy-anilino)-homopurine, P.F. 214-215 .
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EXEMPLE 54.-
On prépare ]la 2-alcoxy-6,10-dimorpholino-homopurine, à partir de '
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2-chloro-6,10-dimorpholîno-homopurine.et des solutions d'alcoolates de sodium correspondantes,éventuellement sous pression. a) 2-éthoxy-6,10-dimorpholino-homopurine.
On chauffe pendant deux heures à 180 dans un tube scellé, 6,7 g (0,02 mole) de 2-chloro-6,10-dimorpholino-homopurine avec 50 cm3 d'une solution d'alcoolate de sodium contenant 0,5 g (0,022 mole). On rince le produit de réaction brut, avec un peu d'eau, on le sépare par aspiration et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau (1: 4). Rendement: 5,9 g, soit 85% de la théorie. Pour l'analyse on recristallise deux fois le composé dans environ 100 cm3 d'éthanol, on le précipite une fois dans de l'acide chlorhydrique 0,5n chaud, et on recristallise encore une fois dans de l'éthanol. Les prismes rhomboïdes très courts, presque incolores, ainsi obtenus, sont séchés à 65 et 0,1 Torr. Point de fusion: 129-132 .
L'analyse de la C16H22O3N6 donne, par calcul, C 55,48; H 6,40 et on trouve 55,11; H 6,20; poids moléculaire 346 ;4.
D'une manière analogue à celle utilisée pour obtenir le composé a) on prépare encore par exemple les 2-alcoxy-6,10-dimorpholino-homopurines suivantes:
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b) 2-butoxy-6,10-dimorpholino-homopurine, P.F. 109-1110. c) 2-(P-dîithylamino-éthoxy)6,10-dimorpholino-hç?mop-grine, P.F.100- 103 ; d) 2-(ss -éthoxy-éthoxy)-6,10-dimorpholino-homopurine, P.F.111-112 ;
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e) 2-((3- propoxy-éthoxy)-6,10-àimorpholino-homopurine, P. F .l2.2':":l23 ; EXEMPLE55.-
On prépare la 2,8-dimorpholino-6,10-di-( P -propoxy-éthoxy)-homo-
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pùrine, à partir de 2,8-dichloro-6,10-di-( j3-propoxy-éthoxy)-homopurine et de morpholine.
On chauffe pendant deux heures à 1000 dans un tube scellé, 8,1 g
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0,02 mole) de 2,8-dichloro-6-10-di-(P -propoxy-éthoxy)-homopurine (1 pouf. 78-81 ), obtenue à partir de tétra-chloro-homopurine avec une solution de sodium dans du propylglycol et sous refroidissement), avec 20 cm3 de morpholine. On rince du tube, avec 200 cm3 d'eau, le produit de réaction, on le filtre par aspiration, le lave et le sèche. Rendement: 9,9 g, soit 98% de la théorie. Pour l'analyse on reprécipite le composé une fois dans de l'acide chlorhydrique ln, et on re- cristallise deux fois dans un mélange d'eau et de méthanol (4:1). On obtient une poudre microcristalline d'un jaune intense, et d'un point de fusion de 122- 124 .
L'analyse de la C24H38O6N6 donne, par calcul, C 56,90; H 7,56 et on trouve C 56,54 ; H 7,47 ; poids moléculaire 506,6.
EXEMPLE 56.- a) On prépare la 2,6,8,10-tétra-anilino-homopurine, à partir d'ani- line et de 2,8-dichloro-6,10-dithio-homopurine, de 2,8-dichloro-6,10-diéthylthio-
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homopurine et de 2,8--àichloro-6,10-àiéthoxy-homopurine. On fait bouillir à re- flux pendant environ une heure 0,1 mole de la dichloro-homopurine correspondan- te, avec 40 cm3 d'aniline. On laisse couler la solution d'un brun foncé refroidie, dans 500 cm3 d'acide chlorhydrique ln, et la tétra-anilino-homopurine brute précipite sous forme d'une substance amorphe brunâtre. Rendement: supérieur à 90%.
On recristallise plusieurs fois dans du dioxane et on obtient des petites aiguilles solides jaunes d'un point de fusion de 300-302 ;
<Desc/Clms Page number 29>
b) On prépare la 2,6,8,10-tétra-anilino-homopurine, à partir de 2chloro-8-thio-6,10-dimorpholino-homopurine et d'aniline.
On procède comme pour a), sauf que le mélange de réaction est porté à ébullition sous reflux pendant environ 12 heures. Le rendement est également de l'ordre de 90%.
REVENDICATIONS.
1.- Procédé pour la préparation de dérivés de la pyrimido(5,4-d). pyrimidine, caractérisé en ce qu'on transforme des dérivés de pyrimido(5,4-d) pyrimidine, ayant pour formule générale :
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