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Procédé pour préparer des dérivés de la pyrimido[5,4-d] pyrimidinge.
La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés de la pyrimido[5,4-d] pyrimidine, ainsi que les nouveaux composés ainsi obtenus. La pyrimido[5,4-d]pyrimidine (dite aussi "hompourine") peut être représentée par la formule de constitution :
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Suivant la présente invention, les dérives de la pyrimide [5,4-d]pyrimidine sont préparés en faisant réagir les dérivés de la pyrimido[5,4-d]pyrimidine de formule générale :
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aveo les composés de formule générale :
H-R ou Me1-R III Dans la formule II,.au moins un des symboles R1 à R4 représente un atome d'halogène.. alors que les autres restes peuvent avoir la signification suivante:
bydrogène., un groupe hydroxyle substitué, par exemple des groupes lkoxy, arylozy., des groupes thio libres ou substitués, par exemple des groupes alkylmercapto et arylmercapto, des groupes amnio libres ou substitués, par exemple des groupes mono- ou di-alkyl-amino ou -arylamino, le reste d'un noyau hétérocyclique, par exemple du noyau morpholine ou pipéridine. Les substituants R1 à R. peuvent être identiques ou différents.
Le symbole R dans la formule III représente du brome, de l'iode, un groupe hydroxyle substitué, un groupe alkoxy ou aryloxy, un groupe thio libre ou substitué, par exemple un groupe carboxy alkylmercapto, alkylmercapto ou arylmercapto, un groupe amino libre ou substitué, par exemple un groupe mono- ou di-alkyl-amino ou -arylamino, un groupe guanidino libre ou substituée un groupe hydrazino libre ou substitué,, par exemple un groupe alkyl-, -aryl- ou acylhydrozino, ou le reste d'un noyau hétrocyclique, par exemple du noyau morpholine ou pipéridine. Mel représente un métal alcalin.
Les pyrimidopyrimidines de formule II, utilisées comme matières de départ, peuvent être obtenues par des procédés connus, par exemple par halogénation de l'hydroxypyrimidopyrimidine correspondante ou par cyclisation de constituants de réaction appropriés.
L'introduction d'halogène dans des hydroxypyrimidopyrimi- dines, qui sont préparées, par exemple, comme décrit dans la demande de brevet anglais n 1383/55, peut être avantageusement réalisée par
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chauffage avec des halogénures d'acides inorganiques, de préférence des halogénures de phosphore tels que l'oxychlorure de phosphore et le pentachlorure de phosphore. Comme exemples des halogénopyrimidopyrimidines ainsi obtenues, on peut citer les 2,4,6,8-
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tétr.achJ.oropyr1m1do-pyrimidine- 4,6,8-trichloro-pyrimido-pyrimidine, 468-tr3chl.oro-2-thio-pyrimido-aprimt dine et b=*.;Y1 tûo-.,dichloro-pyrimido-pyr1m1.d1ne.
L'halogénation de dérivés de pyrimidopyrimidines contenant de l'hydrogène et susceptibles de nouvelle substitution peut être réalisée par l'action d'halogènes libres ou de composés propres à céder un halogène, par exemple de N-halogénosuccinimides, dans des solvants inertes. Il est possible aussi d'obtenir des dérivés de pyrimidopyrimidines halogéno-aubstituées par cyclisation, par exemple par la réaction d'acides pyrimidine-4-carboxyliques halogènes au noyau et substitués en position 5 avec des constituants de réaction qui conduisent à la formation du système cyclique pyrimidopyrimidine, comme décrit dans la demande de brevet anglais n 1383/55.
Comme matières de départ répondant à la formule générale
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II, on peut citer, par exemple, les 26-dichloro-43-diamjLGûpyrimidopyrimidine, 2,6-dichloro-4,8-dianilino-pyrimidopyrimidine, 6-chloro-l,8-disemi.carbaxido-pyrimidopyrimidiney 6-chloro-2-thio-- 4.8-dimorpholim-pyrimidopyrimidine, 2,6.-dichloro-4,8-diphénoxypyrimidopyrimidine, 2,6-dichloro-4,8-diphénylthio-pyrimidopyrimidine, 6-méthylthio-2,4-dichloro-pyrimidopyrim:td:Lne,, 4,6,8-trichloro-2thio-pyrimidopyrimidine, 6-chloro-4,8-3üoào-pyrnidopyrimidine, 4,6,8-trichloropyrimidopyrimidine et 2,4,6,8-tétrachloro-pyrimido- pyrimidine.
Comme exemples de composés de formule générale III, qui conviennent pour la réaction avec les dérivés halogénés de la pyrimi-
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dopyrimidne, en peut citer, entre autres, les alcools ou les alcooùa- tes alcalins, les phénols ou les phénolates alcalins, l'ammoniaque, les amines primaires ou secondaires, les guanidines, les hydrazines, .
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les amino-alcools, les sulfhydrates alcalins, les mercaptans., les thiophénols ou les thiophénolates, la morpholine et la pipéridine.
Un échange d'halogène est aussi facilement possible; on peut convertir, par exemple, une chloropyrimidopyrimidine en composé iodé correspondant au moyen de l'iodure de sodium dans l'acétone comme solvant.
Dans de nombreux cas, il est avantageux de travailler en présence d'un agent fixateur d'acide, tel qu'un hydroxyde alcalin, un carbonate alcalin ou une amine tertiaire, ou bien, si on le désire, avec un excès du constituant de réaction de formule III, pour autant que celui-ci convienne comme fixateur d'acide.
La réaction peut se faire en l'absence ou en présence de solvants ou de diluants inertes pour la réaction, par exemple l'acétone, le dioxane, le benzène, le xylène ou le diméthylforma- mide, le cas échéant sous pression. De l'eau et des alcools peuvent, surtout en l'absence d'alcalis et à de basses températures, être utilisés également comme solvants ou diluants parce que, dans ces conditions, ils ne réagissent pratiquement pas avec les pyrimido- pyrimidines halogénées. En outre, le second constituant de réaction de formule III peut, s'il est liquide dans les conditions réaction- ' nelles, être utilisé en excès comme solvant ou diluant.
La réaction est avantageusement exécutée à des température, comprises entre -20 C et 250 C. Si on le désire, on peut ajouter des .accélérateurs au cours de la. réaction, par exemple du cuivre et des sels de cuivre.
Quand au moins deux des substituants R1 à R4 dans la for- mule II donnée plus haut représentent des atomes d'halogène, les réactions peuvent être également effectuées par étages. Alors que, par exemple, aux basses températures (température ambiante ou refroi- dissement) le remplacement porte principalement sur l'halogène occupant les positions 4 et 8, aux températures plus élevées (par exemple 150 à 200 C) tous les atomes d'halogène présents, 9-compris ceux occupant les positions 2 et 6, sont remplacés par d'autres
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atomes ou groupes. Il est ainsi possible d'obtenir des composés
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substitués mixtes de la pyriaido5,4 pyri.i.dine.
Pour certains dérivés halogènes, la réaction avec le!' composés de formule III peut être également conduite de façon que non seulement l'halogène, mais aussi d'autres substituants, par exemple des groupes hydroxyle ou hydroxyle substitués, amino ou amino substitués, soient échangés contre le reste R du constituant de réaction de formule III. C'est.ainsi qu'il est possible, par
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exemple, de transformer la z,6-d3chloro-1,8-dih,Ydroxypyrimidopyrimidine, la 2,6-dichloro-4,8-dopyrimidopyrimidme, et la 2.6-dichloro-4.8-dipipéridinopyrimidopyrimidine,, par réaction avec l'aniline, en 2e4e6p8-tétra-anilinopyrimidopyrimidine.
Les exemples ci-desous illustrent, sans la limiter, la présente invention. Les températures sont en degrés centigrades.
EXEMPLE 1.- Préparation de la 4,6,8-triméthoxy-pyrimidopyrimidine à partir de 4,6,8-trichloro-pyrimidopyrimidine et de méthylate de sodium.
On introduit 4,7 g (0,02 mole) de 4,6,8-trichloro- pyrimidopyrimidine (P.F.=172 , obtenue par ébullition de la 4,6,8- trihydroxy-pyrimidopyrimidine avec du pentachlorure de phosphore et de l'oxychlorure de phosphore avec reflux) en refroidissant dans 50 cm3 d'une solution méthanolique de méthylate de sodium (0,12 mole de méthylate de Na). Après un repos pendant 6 heures à la température ambiante, on neutralise le mélange avec de l'acide acétique glacial, on sépare le précipité par filtration avec aspiration et on lave soigneusement avec de l'eau et de l'acétone. Le rendement est de 3,5 g (80% de la théorie).
Les aiguilles minces et incolores, obtenues par recristallisation hors d'une grande quantité de méthanol, fondent à 225-226 (à partir de 2000 il se produit une sublimation).
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L'analyse du CcYIl003N4 donne par calcul c*48,64; H=4,54 et N=25,22. On trouve C=48,48; H=4,55 et N=25,18. Le poids moléculaire = 222,2.
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EX#PLE 2.- Préparation de diversea 2,6-diahloro-4,8-diaminopyr1m1doPYrà1d1nes à partir de tétraohloro-p;yr1Da1dopyr1ltid1ne et des amines correspondantes à la température ambiante. a) 2,6-dichlora-4,8-di-(N-hydroxyéthYlanilmo)-pyriaido- pyrimidine.
Dans une solution de 5,4 g (0,02 mole) de 2,4,6,8-
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tétrachloropyrimidopyritnidine dans 50 cm3 de dioxane sec on verse, en agitant, 10,9 g (0,08 mole) de N-hydroxylthy'lan11ine (dissoute dans 15 cm3 de dioxane). Avec un faible développement de chaleur, il se sépare rapidement un précipité cristallin jaunâtre visiblement constitué en plus grande partie par du chlorhydrate de N-hydroxyéthyl aniline. Par addition de 200 cm3 d'eau à la suspension ainsi obtenue, il se produit, finalement, pendant que se dissout le chlorhydrate,
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la précipitation de la 2,6-dichloro-4,8-di-(N-hydrooéthylanilmo)- pyrimidopyrimidine sous la forme d'un précipité jaune qui, .au début, est un peu collant mais qui durcit r apidement. Le rendement = 8,1 g (86% de la théorie).
Pour permettre l'analyse, on recristallise le composé plusieurs fois dans le méthanol. On obtient une poudre (prismes) microcristallisée d'un jaune éclatant. Le P.F.-189-190 .
L'analyse du C22H2002N6C12 donne, par calcul, C=56,05:
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H=4,27 et N=17,83. On trouve C=56,12; H=4,52 et N=17,61.P.M.471,3.
D'une manière analogue à celle servant à la préparation du composé a) on a obtenu, entre autres et par exemple, les 2,6-
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dichloro-4,8-diaoeàno-pyrlmidopyrimidines suivantes : b) 2,6-dichloro-4,8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine, P.F.=276-277 ; c) 2,6-dichloro-4,8-di-(p-chloranilino)-pyrimidopyri- midine; P.F-307-309 ;
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d) 2,6-dichloro-4f8-di-(-hydroyéthylamino)-pyrimidopyri midine; P.F.= 246-248 ; e) 2e6-dichloro-4e8-bis(P-diéthylamino-6thylamino)pyrimidopyrimidine; P.F.=128-130"; f) 2,6-d3chloro-l,8-bis(mthyl-dodécylino)-pyrimido- 1 pyrimdine; P.F.-76-77 ;
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g) 2,6-dichloro-4,8-bis(isosmyrlamino)-pyrimidopyrimidine; P.F.=94-95 ' )i"""'1 1Ji"'-1 P F ...a4-91:0.. --.-..
P.F.*94-95 1 ""''''''' ...... w Y" ."<' ^ h) 2,6-dichloro-4,8-bis(benzyhmhÉ)ÙbyimidopyrimiUne .±"%" "l . - "'1 P.F.=229-230"J ;; :, t ' y ' '., ;1, .,,' < .
P.F.=229-230 ; "Î;r.,""'<; "''''' "v 1":.......""¯I- i) 2,6-dichloro-.t,8-bis(p-dimbüyiamino-ani7ano).. pyrimidopyrimidine; pas de point de fusion jusqu'à 350 ; k) 2.6-dichloro-4.,S-bis(diallylamino)-pyrimidopyrim:idine; P.P.-100-1010; 1) 2,6-dichloro-4,8-di-(méthyl-cyclohexylamino)=pyrimidopyrimidine; P.F.=179-181 ; m) 2,6-dichloro-4,8-di-($-chloréthylamino)-pyrimidopyrimidine, pas de point de fusion jusque 3500; n) 2,6-dichloro-4,8-bis(butyl-éthanolm>o)-PYrinld pyrimidine; P.F.=L40-141 ; o) 2,6-dichloro-4,8-bis(benzyl-thanolamino)-pyrimido-
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pyrimidine ; P.F.=173-175 ;
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p 2,6-dichloro-4,8-bis(z,3-dihydroxypropylamino)-pyrimidopyrimidine; P.F.*208-210 ; q) 2,6-dichloro-4,8-diammo-pyrimidopYrimidine; pas de point de fusion jusqu'à 350 ; r) 2,6-dichloro-4,$-rli-(carbéthoxyméthylamino)-pyrimidopyrimidine;
P.F.=20'J 209 (avec décomposition).
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EXEMPLE 3.- Préparation de la 2,6-dichloro-4,8-di-iodo-pyrimido-
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pyrimidine à partir de la 2,4,6,8-tôtrachloro-pYrimidopYrimidme
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et d'iodure de sodium.
On chauffe pendant 10 minutes jusqu'à ébullition 1,4 g (0,005 mole) de tétrachloro-pyrimidopyrimidine (P.F.=255-258 ,
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obtenue par fusion de la 3-métï¯y1-2,6,$-trihydroxy-4-oxo-3,4-dihydro
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pyrimidopyrimidine (sel sodique) avec du pentachlorure de phosphore, le groupe 3- méthyle étant éliminé au cours de ce processus) et 4,5 g d'iodure de sodium dans 50 cm3 d'adétone. Après séparation, par filtration avec aspiration, du chlorure de sodium précipité (dont la quantité correspond à l'échange de 2 atomes de chlore) on obtient, par addition d'eau à la solution, la précipitation
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du produit de réaction sous la forme de petits cristaux incolores.
Rendement 2,1 g (93% de la théorie).
EXEMPLE 4.- Préparation de la 2,6-dichloro-4,8-dianilino-pyri- midopyrimidine à partir de 2,6-dichloro-4,8-di-iodo-pyrimido- pyrimidine et d'aniline.
On dissout 4,5 g (0,01 mole) de 2,6-dichloro-4,8-di-
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lodo-pyr1midopyrimidine dans 100 cm3 de dioxane sec et on l'in- troduit goutte à goutte, au cours d'une demi-heure, en agitant et en refroidissant à la glace, dans une solution de 3,7 g (0,04 mole) d'aniline dans du benzène absolu. Très rapidement, il se produit une précipitation de cristaux jaunes. En continuant à agiter pendant une demi-heure, on sépare le produit brut par filtration avec aspiration, on fait digérer avec de l'eau à laquelle on a ajouté une petite quantité d'acide chlorhydrique, on filtre à nouveau avec aspiration, on lave et on sèche. Rendement = 2,3 g (61% de la théorie).
Pour l'analyse, on recristallise le composé trois fois hors de dioxane et on obtient de petites aiguilles ayant une couleur jaune clair. P.F.-287-288 .
L'analyse du C18H12N6C12 donne, par calcul, C=56,41; H:3,16; N=21,93 et Cl=18,50; on trouve C=56,61; H=3,42: N=21,79 et Cl=18,81. Le poids moléculaire : 383,2.
EXEMPLE ¯5.- Préparation de la 2,4,6,8-tétra-anilino-pyrimido-
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pyrimidine à partir de 2,4,6,8-tétrachloro-pyrimidopyrimidine et d'aniline.
On fait bouillir avec reflux 2,7 g (0,01 mole) de tétrachloro-pyrimidopyrimidine (P.F.=255-258 , obtenue à partir de 2,6dichloro-4,8-dihydroxy-pyrimidopyrimidine par ébullition avec reflux avec de l'oxychlorure de phosphore) et 45 g d'aniline pendant 25 minutes. En versant la solution d'un brun foncé, ainsi obtenue, dans 5n0 cm3 d'acide chlorhydrique ln, il se produit la séparation de la tétra-anilino-pyrimidopyrimidine sous la forme d'un précipité brunâtre et amorphe. Rendement =4,0 g (80% de la théorie). Après avoir recristallisé le produit trois fois dans le dioxane, on obtient des petites aiguilles d'une couleur jaune-canari prononcée.
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P.
F.-300-302 .
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L-9&nalYse du C30H2I!2 donne, par calcul, C='12,56;H=.,87 et N-22,57. On trouve C=71,70; H=4,80 et N=23,27. Le poids moléculaire = 496,6.
Ce composé peut égalemeht être obtenu par le mme
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procédé à partir de la 2,6-dichloro-4,8-dianilino-pyrimidopyrimidine; de la 2,,6-dicUoro-4.,8-diamino-pyrlmidopyrimidine; de la 2,6-dichloro-4,8-dihydroxy-pyrimidopyrimidine; et de la 2,6-dichloro-1,8-dipipéridino-pyrimidopyrimidine, par ébullition avec de l'àniline.
:EX #LE 6. - Préparation de la 6-chloro-,,8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine à partir de 6-chloro-4,8-di-iodo-pyrimidopyrimidine et de morpholine.
Dans une solution de 4,2 g (0,01 mole) de 6-chloro-4,8di-iodo-pyrimidopyrimidine (obtenue à partir de 4,6,8-trichloropyrimidopyrimidine et d'iodure de sodium) dans 50 cm3 de dioxane on verse, en agitant et en refroidissant, un mélange de 2,0 g (0,023 mole) de morpholine et 2,0 g (0,02 mole) de triéthylamine, dissous dans 20 cm3 de dioxane. Après un repos d'environ une demiheure on fait dissoudre à nouveau en ajoutant 400 cm3 d'eau, le chlo: hydrate de morpholine, séparé d'abord, et on provoque la précipi-
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tation de la 6-chloro-4.8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine brute. Le rendement = 2,7 g (80% de la théorie).
Pour l'analyse, on a recristallisé trois fois ce produit hors de dioxane et on obtient des aiguilles longues et incolores ayant un P.F.-199-200 .
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L'analyse du C 1,4 H 17 0 2 N 6 C3 donne, par calcul, C=19,93; H-5,08 et N=24,96. On trouve C=49,41; H=4,92 et N=24,81. Le poids moléculaire = 336,8.
EXEMPLE 7.- Préparation de diverses 4,6,8-triamino-pyrimidopyrimidines à partir des 6-chloro-4,8-diamino-pyrimidopyrimidine par transformation avec les amines correspondantes à température élevée, le cas échéant sous pression'
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.a) 6orpholino bsg bis(diéthyl$mino)-PYrimidopyrimidine.
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On chauffe, dans un tube scella pendant une heure et
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demige à 1800e 6 g (environ 0,,02 mole) de 6-chloro-4,8-bis-(di- .sth711II11)o)-pl1'1midopyr1m1d1ne avec 34 g (0,,04 mole) de morpholine
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Le produit visqueux ne peut être obtenu sous la forme d'une masse
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solide qu-*après deux précipitations dans lucide chlorhydrique
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très dilué et après un long repos- Après séchage dans le vide à la
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température .uab1.ante on obtient un rendement de 2,8 g.
Pour 1$analysee on recristallise encore deux fois la substance dans
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un mélange méthanol-eau (2:1) et on obtient des écailles bril-
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lantes couleur d'ivoire (.petites paillettes irrégulières) P.F. == 73-73*.
L'analyse du CW290N7 donne, par calcul, C=50,3..4; H#8,13 et Y#27,27. On trouve C=59,89; H=8,26 et N=27,28. Le
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poids moléculaire = 359,5.
Comme la substance a) on a préparé, entre autres et à
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titre d'exemple; les 1,,6,8-tri,amino-pyrimidopyrimidines suivantes: b) 6-m6tt,y7.amino 4,8-bis (éthyhamino) -pyrimidopyrimidine; P.F.= 94-96e; c) 6-morpholmo-4,8-di- (é thylétbaneamino) -pyrimidopyrimidine ; P. F. =120-122' d) b-nilino-4,gdiamino-pyrimidopyrimidine;, P.F.-170-1730; e) 6-diéthanolamino-4,8-bis(allylamino,a-pyrimidopyrimidine; P.F.*104-106 ; f) 6-diméthylamino-4,,8-diamino-pyr:Lmidopyrimidine; P.F.a292- 94"; g) 6-diéthanohamino-4,8-dipipéridine-pyrimidopyrimidine; P.F.-100-1050 (frittage à partir de 95 ); h) 6-{-hydroéttylamino) 4,8-diuiorpholino-pyrimidopyr3midine; P.F.#106-108 ; i) -ami ne%-,4 (sëthylssinc) -pyriwidopy-iïü1ùluu P.
F. =6l,-66 k) 6-worphoimo-4,8-di-(méthoxypropylammo)-pyrimidopyrimidme; P.F.=80-82; 1) 6-di-isopropanolamino-4.,8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine;
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P.F.-106-108 ;
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m) 6-diéthaiolamine-.DS-d3-(p-nitroanilino)-pyrimidopyrinaidine; P.F.=310-3110; n) 6-pipéridin,o-4,$-di-(-'..^ydroxythylamino)-pyrimiàopyrimidine; P.F.=178-179'; o) 6-diµ%anolamGo-4,8-dimorphoîino-pyrimidopyrimidine; P.F.-150-152"; p) 6-(m?rpholmo-4,8-bis(éthy>mho)-pyrimidopyrimidine; P.F.=151-153 ; q) 6-ùorpholino-4,8-diaono-pyr%idopyrimidine; P.F.=266-267 .
EXEMPLE 8.- Préparation de diverses 2,4,6,8-tétramino-pyrimido- pyrimidines à partir de 2,4,6,8-tétrachloro-pyrimidopyrimidine et des amines correspondantes à température élevée, le cas échéant sous pression et avec addition de cuivre pulvérulent ou de sels de cuivre.
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a) 2,4,6,8-tétra-(diméthylamoEo)-pyrimidopyrimidine.
On incorpore, en agitant et par petites portions, 2,7 g (0,01 mole) de té trachio ro-pyrimidopyrimi d i n e dans 50 cm3 d'une solution de diméthylamine (0,14 mole) dans de l'alcoolabsolu, ce qui provoque la précipitation du composé dichlorodiamiho et la suspension ainsi obtenue est chauffée pendant une heure à 2000 âpres addition de 0,1 g de sulfate de cuivre dans un tube scellé.
Le produit de réaction est séparé par suite de la dilution de la solution obtenue avec de l'eau et précipité à nouveau une seule fois (dissolution dans 200 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2n, traitement avec du noir animal, précipitation avec de l'ammoniac concentré) . Rendement= 1,7 g (56% de la théorie). Pour l'analyse on recristallise la substance trois fois dans l'alcool absolu et on la sèche à 13C jusqu'à 0,1 Torr. On obtient des aiguilles irrégulières d'un jaune éclatant. P.F.=164-165 . L'analyse du
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C14H24Ng dgnne, par calcul, C=55,22; H=7,95 et N=36,81. On trouve C=55,33; H=7,86 et N=36,78. Le poids moléculaire = 304,4.
D'une manière analogue au composé a) on a préparé,
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entre autres, les 2,4,6,8-étranino-pyrimidopyrimidines suivantes:
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b) 2,1,6,$-tétra-kis(allylamino)-pyrimidopyrimidine.Fr-201-202 ; c) 2,4,6,8-tétra-kis(méthyi-éannoiammo)-pyrimidopyrimidme; P.F.=155-156 ; d) 2,4,6,8-tétra-OE-hydroxyéthylamino)-pyrimidopyrimidine; P.F.= 180-182 ; e) 2,4,6,8-tétrapipéridino-pyrimidopyrimidine; P.F.=163-165 ; f)2,4,6,8-tétramowhoiino-pyrimidopyrimidine; PF.T266-268 ; g) 2,46,8-tétra-(p-chloranilino)-pyrimidopyrimidine; P.F. audessus de 330 ; h) 2,4,6,8-tétramino-pyrimidopyrimidine; pas de point de fusion jusqu'au-dessus de 350 ; i) 2,4,6,8-tétra-méthylemino-pyrimidopyrimidine; P.F.=202-204 .
EXEMPLE 9.- Préparation de diverses 6-chloro-4,8-diamino-pyri- midopyrimidines à partir de 4,6,8-trichloro-pyrimidopyrimidine et des amines correspondantes à la température ambiante, le cas échéant avec refroidissement.
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a) 6-chloro-4,8-di-sllylamino-pyrimidopyrimidiner A une solution de 4,8 g (env. 0,02 mole) de 4,6,8trichloropyrimidopyrimidine dans 50 cm3 de dioxane sec on introduit, en agitant, 4,6 g (0,08 mole) d'allylamine dans 15 cm3 de dioxane,ce qui donne lieuà un léger auto-échauffement. Après un court repos et par addition d'eau, on obtient la séparation du produit de réaction brut sous la forme d'un précipité amorphe jaunâtre qui est filtré avec aspiration et séché dans le vide à la température ambiante.
Rendement = 4,8 g (87% de la théorie) . Pour le purifier, on recristallise deux fois la 6-chloro-4,8-di-allylamino-pyrimidopyrimidine dans l'éthanol. Les petites aiguilles fines et incolores, ainsi obtenues, fondent à 114-116 .
Comme le composé a), on a préparé, entre autres, les
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6-chloro-4,8-diamino-pyrimidopyrimidines suivantes : b) 6-chloro-4,8-di-(méthyl-éthanolamino)-pyrimidopyrimidine; P.F.=90-92 ;
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c) 6-chloro-4,8-bis(di-isopropanolami;o)-pyrimidopyrimidine; P.F.-177-179 ;
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d) 6-ehloro-4.8-bis-(méthylam:Lno)-pyrimidopyrimidine; P.F. = 227-229 ; e) 6-chloro-4p8-bis(diéthanolamine)-pyrimidopyrimidine; P.F. = 135-136 ; f) 6-chloro-4,8-di-(p-nitroaolino)-pynmidopyrimidine; pas de point de fusion jusqu'à 350 ; g) 6-chloro-4,8-di-3-m±moxy-propylâmino)-pyrimàdopyr%iôine; F=98-100 ; h) 6-chloro-4,8-di-(o-méthoxy-anilmo)-pyrimidopyrimidine;
P.F.-290-292 ; 1) 6-chloro-4,8-bis(dibenzylamino)-pyrimidopyrimidine; P.F.- 160-163 ;
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k) 6-chloro-4,8-di-éthyléne-amino-pyr%idopyrimidine; à partir de 130 il se produit une coloration en jaune et une décomposition à environ 170 ;
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1) 6-chloro-4,8-disemicarbazido-pyrimidopyrimidine; pas de point de fusion jusqu'à 360 ; EXEMPLE 10.- Préparation de la 2,6-bis(-diéthylamino-étho)- 4,8-bis(diéthylamino)-pyrimidopyrimidine à partir de 2,6-dichloro- 4,8-bis-(diéthylamino)-pyrimidopyrimidine, de -diéthylamino- éthanol et de sodium.
On fait bouillir 3,4 g (0,01 mole de 2,6-dichoor-4,8bis(diéthylamino)-pyrimidopyrimidine (obtenue à partir de tétra- chloro-pyrimidopyrimidine et de diéthylamine)' dans une solution
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de 0,5 g de sodium dans 35 g de p-diéthylamino-étha#oi pendant
3 heures avec reflux (aucune modification visible). Le mélange de réaction est repris dans 300-400 cm3 d'eau et la solution, obtenue par acidification avec de l'acide chlorhydrique concentré, est trai- tée avec du noir animal et filtrée. Par addition d'ammoniaque concen tré, le dérivé de pyrimidopyrimidine se sépare d'abord sous la forme d'une huile épaisse qui, après décantation, nouvelle addition d'eau et court repos, avec refroidissement simultané, se fige. Le produit est séparé par filtration avec aspiration et séché sous vide à la température ambiante.
Rendement = 3,2 g (64% de la théorie).
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Pour l'analyse, le composé est purifia par reprise dans l'éther de pétrole, par traitement avec du noir animal- et par évaporation lente du solvant. On obtient une masse molle incolore ayant un
P.F.- 35,5-37'.
L'analyse du C26H4802N8 donne, par calcul, C-61,87;
H-9,58 et N-22,21. On trouve: C-61,83; H=9,53 et N=22,56. Le poids moléculaire - 504,7.
EXEMPLE 11. - Préparation de la 6-chloro-2-thio-4,8-dimorpholino- pyrimidopyrimidine à partir de la 4,6,8-trichloro-2-thio-pyrimido- pyrimidine et de morpholine.
A une solution de 2,7 g (0,01 mole) de 4,6,8-trichloro-
2-thio-pyrimidopyrimidine (obtenue à partir de 4,6,8-trioxy-2- thio-pyrimidopyrimidine (sel sodique) par ébullition avec du pentachlorure de phosphore dans de l'oxychlorure de phosphore, avec reflux) dans 50 cm3 de dioxane sec on ajoute, en refroidissant,
3,4 g (0,04 mole) de pipéridine (dissoute dans 10 cm3 de dioxane).
La suspension de cristaux, qui se forme immédiatement, est traitée, après un repos d'une demi-heure, avec un volume d'eau cinq fois plus grand et le produit de réaction brut est séparé par filtration avec aspiration, lavé et séché. Rendement = 1,6 g (43% de la théorie)
Pour l'analyse, on recristallise deux fois la 6-chloro-2-thio-4,8- dimorpholino-pyrimidopyrimidine hors d'acide acétique glacial.
On obtient une poudre amorphe fortement jaunâtre ayant un P.F.=240 .
L'analyse de C14H17O2N6C1S donne, par calcul, C=45,58;
H=4,64. On trouve: C=45,46 et H=4,42. Le poids moléculaire=368,8.
EXEMPLE 12.- Préparation de la 6-chloro-2-thio-4,8-dipipéridino- pyrimidopyrimidine à partir de la 4,6,8-trichloro-2-thio-pyrimido- pyrimidine et de pipéridine.
La préparation de ce composé se fait de la même manière que celle du composé morpholino. Le rendement = 1,1 g (30% de la théorie). Après avoir recristallisé le produit deux fois dans le butanol, on obtient une poudre amorphe de couleur orange ayant un P. F. = 242-243 .
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L'analyse du C16H21N6C12 donne, par calcul, C=52,70 et H=5,80. On trouve C=52,13 et H=5,72. Le poids moléculaire = 364,7.
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EXEMPLE 13.- Préparation de la 6êthylthiQ-2,4-dimorpholinopyrimidopyrimidine à partir de la 6-méthylthio-2,4-dichloro- pyrimidopyrimidine et de morpholine.
Dans une solution de 1 g (0,004 mole) de 6-méthylthio-
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2,4-dichloro-pyrimidopyrimidine (P.F. = 100-103 , obtenue à partir de la 6-méthylthio-2e4-dlhydroxy-pyrioldopyrimidine (sel sodique) et de pentachlorure de phosphore dans de l'oxychlorure de phosphore avec reflux) dans 100 cm3 de dioxane, on a versé., en agitant, 2,6 g (0,03 mole) de morpholine et on a ensuite laissé le mélange au repos pendant environ 14 heures. Comme, après addition de 100 cm3 d'eau, le produit de réaction ne se séparait pas encore, on a évaporé fortement la solution sous vide. Les flocons jaunes qui se sont séparés, ont été filtrés avec appiration, lavés et séchés.
Le rendement = 0,6 g (48% de la théorie). Pour l'analyse, on a re-
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cristallisé la 6-méthyl-thio-2,4-dimorpholmo-pyrimidopyrimidine quatre fois hors de méthanol. On obtient des petits cristaux irréguliers d'un jaune prononcé avec un P. F. = 130-132 . L'analyse du C15H2002N6S donne., par calcul, C= 48,26 et H = 5,78. On trouve C = 49,07 et H = 5,32. Le poids moléculaire 348,4.
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EXEMPLE 1.4; - Préparation de la 2,6-diéthoxy-4,8-bis(-diéthylamino-éthylamino)--pyrimidopyrimidine à partir de la 2,6-dichloro- 4,8-bis-(-diéttyiamino-éthyi,amino)pyr3dopyr.midine et d'éthyla- te de sodium.
On chauffe 4,3 g (0,01 mole) de 2,6-dichloro-4,8-
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bis (J3-diéthylamino-étbyl.amino) -lyrimidopyrimidine avec 50 cm3 d'une solution d'alcoolate de sodium (0,02 mole) dans de l'alcool absolu, dans un tube scellé pendant une heure à 190-200 . Après re- froidissement, séparation par filtration avec aspiration du chloru- re de sodium précipité et lavage ultérieur avec de l'alcool absolu, on évapore l'alcool sous vide. Le dérivé de pyrimidopyrimidine qui subsiste et est, d'abord, encore huileux, se fige en étant
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traité avec 200 cm3 d'eau glacée. Après avoir été trituré dans un mortier, il est filtré avec aspiration, lavé et séché sous vide à la température ambiante.
Le rendement = 4,1 g (92% de la théorie).Pour sa purification, le composé est précipité quatre fois hors d'acide chlorhydrique dilué et chaud et est redristallisé dans l'éther de pétrole. On obtient de petites aiguilles incolores ayant un P.F.- 78-78,5'.
L'analyse du C22H4002N8 donne, par calcul, C=58,92; H = 8,92 et N = 24,99. On trouve : C=59,13; H = 8,86 et N = 24,70. Le poids moléculaire = 448,6.
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EXEMPL 15.- Préparation de la 2,4,6,8-tétraphényloxy-pyrimidopyrimidine à partir de la 2,4,6,8-tétmchloro-pyrimidopyrimidine et de phénol.
Dans une masse fondue, chauffée à environ 50 , de 2,7 g (0,01 mole) de tétrachloro-pyrimidopyrimidine dans 3,8 g (0,04 mole) de phénol, on introduit 2,2 g (0,02 mole) de carbonate de sodium et on chauffe ensuite le mélange pendant une heure à 180 .
Après refroidissement, on le reprend dans 150 cm3 d'eau et on
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soumet la tétraphénylo-pyrimidopyrimidine, qui est pratiquement insoluble dans le milieu aqueux, après un court repos, à une filtration avec aspiration. Rendement = 4,6 g (92% de la théorie). Pour l'analyse, on recristallise le composé une fois dans le benzène et deux fois dans le diméthylformamide. On obtient des paillettes microcristallisées incolores et, en partie, en forme de losange.
Le P. F. = 289-290 .
L'analyse du C30H2004N4 donne, par calcul, C = 71,99; H 4,03 et N = 11,19. On trouve C = 70,86 ; = 4,20 et N = 11,56.
Le poids moléculaire = 500,5.
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EXEMPLE 16.- Préparation de la 2,1,6,8-tétraphé:ylthio-pyriui do- pyrimidine à partir de 2,4,6,8-tétrachloropyrimidopyrimidine et de thiophénol.
Dans une solution chaude de 4,4 g (0,04 mole) de thiophénol et 1,6 g (0,04 mole) d'hydroxyde de sodium dans 50 cm3 de
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dioxane humide on incorpore en agitant 2,7 g (0,01 mole) de tétrachloro-pyrimidopyrimidine, dissous dans 50 cm3 de dioxane. La 2,4,6,
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-tétraphénylthio-pyrimidopyrimidine, qui se sépare immédiatement à 1'état presque pur sous la forme de petites aiguilles courtes, de
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couleur jaune vert est filtrée, .^sßr c3 ô addition da 100 em3 d'eau et on la lave et sèche à 110 . Le rendement = 5,4 g (95% de la théorie) Pour 1'analyse, on recristallise le composé deux fois dans le diméthylformamide et on obtient des prismes microcristallins et d'un jaune éclatant. Le P.F. = 240-244 .
L'analyse du C30H2N4S4 donne, par calcul, C - 63,80; H = 3,57 et N = 9,92. On trouve - 63,11; H = 3,31 et N - 9,55. Le poids moléculaire = 564,7.
EXEMPLE 17.- Préparation de la 2,4,6,8-tétrathio-pyrimido-
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pyrimidine à partir de la 2,4,6,8-tétrachloro-pyrimidopyrimidine et de sulfhydrate de sodium.
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On dissout 5,4 g (0,02 mole) de tétrach1oro-pyrdopyri- midine et 5,6 g (0,1 mole) de sulfhydrate de sodium dans 150 cm3 de diméthylformamide et on fait bouillir pendant 30 minutes avec reflux. La solution de réaction est versée dans un litre et demi d'eau et, après filtration, on précipite la 2,4,6,8-tétrathiopyrimidopyrimidine brute, par acidification avec de l'acide chlorhydrique, sous la forme d'un précipité amorphe rouge foncé. Après filtration avec aspiration, lavage et séchage on obtient 5,0 g de la substance (96% de la théorie).
Pour la purification, on recristallise le domposé trois fois dans la diméthylformamide (noir animal) sous la forme d'une poudre microcristalline et d'un rouge carmin (petites aiguilles ou pierres à aiguiser). Pas de point de fusion jusqu'à 350 .
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EXEMPLE 18.- Préparation de la 2,6-dichloro-4,8-diéthylth3opyrimidopyrlmidine à partir de LE,st¯.6trgçt,oT¯#yrâßû=ßri- dine et d'éthylmercaptan.
Dans une solution de 2,7 g (0,01 mole) de tétrachloro-
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pyrimidopyrimidine et de 6 em3 (env. s0,û6 mole) d'éthylmercaptan
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(à 90%-) dans 50 cm3 de dioxane, on introduit goutte à goutte, en refroidissant et en agitant,, 1,6 g (0,02 mole) de pyridine. Il se sépare un précipité de couleur orange. Après un repos d'environ une heure, on reprend le mélange de réaction dans 200 cm3 d'eau et on obtient ainsi que le précipité, qui s'est formé d'abord, soit dissous et que le produit de réaction brut soit séparé sous la forme d'une huile rouge. Après un repos d'environ 14 heures, le dérivé pyrimidopyrimidine brut, qui entre temps est devenu solide, est filtré avec aspiration, lavé et séché pendant qu'il se produitun éclaircissement de la couleur.
Le rendement = 3,1 g (96% de la théorie). Pour sa purification, on fait bouillir une fois le composé brut avec du méthanol et on recristallise deux fois dans l'éthanol.
On obtient des petits prismes incolores. Le P. F. = 190-192 .
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EXEMPLE 19.- Préparation de diverses 4,8-diaamo-pyrimidopyrimidines à partir de 4-,8-dichloro-pyrimidopyrimidine et des composés aminés correspondants.
Dans une solution de 4,8-dichl&ropyrimidopyrimidine (P.F. = 232 ; obtenue à partir de 4,8-dihydroxypyrimidopyrimidine (sel sodique) et de pentachlorure de phosphore dans de l'oxychlorure de phosphore par ébullition avec reflux) dans du dioxane, on verse chaque fois une quantité quadri-molaire du composé amino correspondant (le cas échéant également dissous). Par addition d'eau on précipite alors le produit de réaction et on détermine le rendement.
Pour la purification (en vue de l'analyse) on précipite chaque fois, le produit hors d'acide chlorhydrique dilué et on le recristallise hors d'un solvant approprié.
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a) 4,8-d1morpholino-pyr1midopyrimddine à partir de 4,8-dichloro- pyrimidopyrimidine et morpholine. Le rendement = 98% de la théorie. Recristallisé dans le benzène, on obtient des prismes incolores très petits; P.F.- 197-198 ;
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b) 4,8-dip1p4ndino-pyr yrimidine. Rendement = 93% de la théorie ; à l'aide de méthanol on obtient des paillettes brillantes et incolores;P.F- 132-134 ;
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c) J,.8-diaolmo-pyrimidopyrimidme.
Rendement = 93% de la théorie; à l'aide de diméthylformamide on obtient des petites aiguilles d'un jaune clair; P.F. = 257-258 ;
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d) 4,8-damoEo-pyriaidopynmidme. Rendement = 99%; après précipita- tion hors d'acide chlorhydrique dilué, on obtient des aiguilles très petites et Incolores; pas de point de fusion jusque 260 C.
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e) 4,8-bis-(méthyno)-pyrmidopyràmidine. Rendement = 92%; à l'aide d'eau on obtient de la poudre de cristaux incolores; P.F. = 263 c.
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f) ,8-bis(diméthyhamino)pyrimidopyrimidine. Rendement = 97%. A l'aide d'eau on obtient des aiguilles brillantes et solides; P.F. = Il'$ ;
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g) ,8-dihydrszino-pyrimidopyrimidine.
Rendement: 93% en un composé pur pour l'analyse; ,après précipitation hors d'acide chlorhydrique dilué, on obtient une poudre microcristalline et de couleur ivoire (aiguilles très petites); P. F. = 226 ;
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h) 48-bis(NH'-diphélguanidino)-pyrimidopyrimidine.
Rendament = 80%; après précipitation hors d'acide chlorhydrique dilué, on obtient une poudre microcristalline jaune. P. F. = 245 (frittage à 200 );
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i) 4,8-dj.-(-ozYéYlo)-Pyrimidopyrimidine. Rendement en substance pure pour l'analyse = 72%; à l'aide de méthanol, on obtient des petites paillettes et prismes rectangulaires et incolores; P.F.- 204-205 ;
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k) 4,8-di-(T-oétlpl-p-nitroanilino)-pyrimidopyrimidine. Rendement - 73%; à l'aide de diméthylformamide on obtient une poudre amorphe jaune; P.F. = 265-267 .
EXEMPLE 20.- Préparation de la 4,8-dithio-pyrimidopyrimidine
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à partir de 4.8-dichloro-pyrimidopyrimidine et de sulfhydrate de potassium.
A une solution de 3,0 g (0,015 mole) de 4,8-dichloropyrimidopyrimidine dans 100 cm3 de dioxane, on ajoute 25 cm3 d'une solution alcoolique concentrée de sulfhydrate de potassium.
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Après un court repos à la température ambiante, on obtient, après addition d'eau, la précipitation de 4,8-dithio-pyrimido- pyrimidine par acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué.
Rendement 2,8 g (96% de la théorie). La poudre amorphe et de couleur orange, obtenue après deux précipitations hors d'ammoniaque dilué, n'a pas de point de fusion jusqu'à 350 .
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EXEMPLE 21.- Préparation de la 2,6-dimorpholino-4,8-diéthylthio-pyrimidopyrimidine à partir de 26-dichloro-4,8-diéthylthio- pyrimidopyrimidine et de morpholine.
On chauffe pendant 2 heures dans un tube scellé et à 200 , 3,2 g (0,01 mole) de la 2,6-dichloro-4,8-diéthylthiopyrimido- pyrimidine, obtenue selon l'exemple 27, avec 20 cm3 de morpholine, 20 cm3 d'eau et 1 cm3 d'une solution de sulfate de cuivre saturée à froid. Le mélange de réaction refroidi est repris dans environ 200 cm3 d'eau et après acidification, avec de l'acide chlorhydrique concentré, la 2,6-dimorpholino-4,8-diéthylthio- pyrimidopyrimidine, qui subsiste à l'état non dissous, est séparée par filtration avec aspiration, lavée et séchée à 110 . Le rendement = 1,3 g (31% de la théorie). Pour l'analyse, la substance est recristallisée deux fois dans le diméthylformamide. On obtient des prismes microcristallins et de couleur fortement orange.
P. F. = 293-295 .
L'analyse du C18H2602N6S2 donne, par calcul, C = 51,16 et H = 6,20. On trouve C = 51,06 et H = 6,31. Le poids moléculaire = 422,6.
EXEMPLE 22.- Préparation de la 2,4,6,8-tétraéthylthio-pyrimidopyrimidine à partir de tétrachloro-pyrimidopyrimidine et d'éthylmercaptan en présence de pyridine.
On chauffe, à 150 , pendant 50 minutes, 2,7 g (0,01
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mole) de 2,4,6,8-tétrachloro-pyrimidopyrimidine avec 12 cm3 (en- viron 0,12 mole) d'éthylmercaptan (à 90%) et 3,2 g (0,04 mole) de pyridine dans 50 cm3 de dioxane. Après séparation par décantation d'une masse goudronneuse visqueuse, on traite la solution de
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réaction de couleur rouge-brune avec 200 cm3 d'acide chlorhydrique
0,5 n. Le produit de réaction, qui se sépare d'abord sous la forme d'une huile, mais se fige rapidement, est séparé par filtration avec aspiration et recristallisé hors d'éthanol, Le rendement x-
2,3 g (62% de la théorie). Pour l'analyse, le composé est recristal- lisé encore deux fois dans l'éthanol, on obtient des prismes très petits d'un jaune brun. P.F. = 140-141 .
L'analyse du C14H20N4S4 donne, par calcul, C = 45,13 et H = 5,41. On trouve C = 45,14 et H = 5,51. Le poids moléculaire = 372,6.
EXEMPLE 23.- Préparation de la 6-morpholino-4,8-di-(carboxyméthyl- thil)-pyrimidopyrimidine à partir de 6-chloro-4,8-di-(carboxy- méthylthio)-pyrimidopyrimidine et de morpholine.
On chauffe à 100 pendant 45 minutes, 3,5 g (0,01 mole) de 6-chloro-4,8-di-(carboxyméthylthio)-pyrimidopyrimidine ayant un P.F. = 185-187 (préparé à partir de 4,6,8-trichloro-pyrimidopyrimidine et d'acide thioglycolique en présence de pyridine et en refroidissant) avec 5 cm3 (0,06 mole) de morpholine. Le mélange de réaction est repris dans 50 cm3 d'eau et, après séparation d'un précipité visqueux d'avec le filtrat, on obtient la précipitation de la 6-morpholino-4,8-di-(carboxyméthylthio)-pyrimidopyrimidine par acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué sous la forme d'un précipité floconneux jaune clair. Pour sa purification, on précipite le composé trois fois hors d'ammoniaque dilué.
On obtient une poudre amorphe d'un jaune foncé avec un P. F. = 241-242, coloration sombre à partir de 220 . Rendement 0,9 g (23% de la théorie).
EXEMPLE 24.- Préparation de la 4,6,8-trichloro-(carboxyméthyl- thio)-pyrimidopyrimidine à partir de 4,6,8-trichloro-pyrimidopyrimidine et d'acide thioglycolique en présence de pyridine.
On chauffe à 200 pendant 2 heures, dans un tube scellé, 2,35 g (0,01 mole) de 4,6,8-trichloro-pyrimidopyrimidine avec 9,2 g (0,1 mole) d'acide thioglycolique et 9,7 g (0,1 mole)
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de pyridine. En reprenant le.mélange de réaction dans environ 200 cm3 d'eau et en acidifiant avec de l'acide chlorhydrique
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on obtient la séparation de la .,6,8-tri-(darboaéthylthio)- pyrimidopyrimidine tous la forme d'un précipité jaune clair.
Le rendement 2- 2,2 g (55% de la théorie). Pour l'analyse, la substance est prédipitée trois fols hors d'ammoniaque diluée sous la forme de petites aiguilles d'un jaune clair. P.F. = 230-231 (coloration sombre vers 190 ).
L'analyse du C12H1006N4S3 donne par calcul C = 35,81 et H- 2,51. On trouve C = 35,98 et H- 2,69. Poids moléculaire = 402,4.
EXEMPLE 25.- Préparation de la 6-carboxyméthylthio-4,8-di-
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propy]m1ho-pyr1midopyr1midine à partir de la 6-chlorc-w,8-3ipropylamino-pyrim140pyrimidine et d'acide thioglycolique en présence de pyridine.
On chauffe à 2000 pendant deux heures et dans un tube scellé 2,8 g (0,01 mole) de 6-chloro-4,8-di-propylamino-pyrimido- pyrimidine (P. F. = 88-90 obtenue à partir de 4,6,8-trichloropyrimidopyrimidine et de propylamine) avec 0,2 g (0,1 mole) d'acide thioglycolique et 9,7 g (0,1 mole) de pyridine. Après séparation par rinçage du mélange de réaction à l'aide de 150 cm3 d'eau, on obtient, par acidification, la 6-carboxyméthylthio-4,8-di-propyl- amino-pyrimidopyrimidine sous la forme d'un précipité brun qui, au début, est visqueux. Rendement = 3,2 g (95%). Pour l'analyse, on précipite la substance deux fois hors d'une lessive diluée de soude caustique et on recristallise deux fois dans un peu de méthanol.
On obtient des petits prismes brunâtres. Le P. F. = 172-174 . L'analyse du C14H2002N6S donne, par calcul, C = 49,98 et H = 5,99. On trouve C = 50,13 et H = 6,02. Le poids moléculaire = 336,4.
EXEMPLE 26.- Préparation de diverses 2,4,6,8-tétramino-pyrimido-
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pyrimidines à partir des 2,6-dichloro-4,8-diamino-pyrianidopyrimi- dimes correspondantes par transformation avec les amines correspondantes à température élevée.
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a) Z,6-bis(diéthanolamino)-.4,8-dipipéridino-pyrimido- pyrimidine.
On chauffe à 200 en maintenant cette température
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pendant 10 minntes, 36,7 g (0,1 mole) de 2,6-dichloro-h,8-dipipéridim-pyrimidoiqrimidine (P.F. = 241-242" ; obtenue à partir de tétrach1oro-pyr1ra.1dopyr1m1d1ne et de pipéridine à la température ambiante) avec 100 g de diéthanolamine. Après refroidissement on traite le mélange de réaction avec 500 cm3 d'eau et la nouvelle substance se sépare sous la forme d'une masse visqueuse. On la fait digérer, après décantation de l'eau, avec un peu d'acétone et on obtient ainsi un précipité d'un jaune prononcé. Le rendement = '26,5 g (52,4%)' Pour l'analyse, le- composé est recristallisé quatre fois hors d'ester acétique et on obtient des petites aiguilles d'un jaune prononcé. P. F. = 162-163 .
L'analyse du C24H40048N8 donne, par calcul, C = 57,12; H = 7,99 et N = 22,21. On trouve C = 57,16, H = 7,83 et N = 22,26.
Le poids moléculaire = 504,6.
D'une manière analogue à celle adoptée pour le composé
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a) on a préparé, entre autres, les 2,4,6,8-tétranmo-pyrimidopyrimidines suivantes : b) 2,6-bis(diéthanolamino)-4,8-bis(diéthylamino)-pyrimido pyrimidine; P.F. = 167-168 ; c) 2,6-bis(diéthanolamino)-4,8-dipyrrolidmo-pyrimidopyrimidine; P.F. = 186-187 ; d) 2,6-bis(diéthanolamino)-4,8-blz(Jiallylamino)pyrimidopyrimidine; P.F. 110 ; e) 2 , 6 -bi s (dié thano lamGo ) -4 , 8 -bi s (dimé thy-lamino ) pyrimidopyrimidine; P.F. 182-183 ; f) 2,b-bis(diéthanolamino)-4,8-bis(dibutylamino)-pyri- midopyrimidine; P.F. = 124-1260;
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g) 2,6-di-(méthyl-éthariolamino)-.'r.,8-àipipéridino- pyrimidopyrimidine; P. F. = 122-124 (frittage à partir de 11. ) ; h) 2,6-di-(propyléthanolammo)-4,8-dimorpholino-pyrimi- dopyrimidine; P.
F. = 138-139 ;
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1) 2,6-bis(di-isopropanolamino)-4,8-dipipéridinopyrimidopyrimidine; P.F. = 182-183 ; k) z,6-di-(méttyl-tnanolamino)-4,8-di-flodécyl- étbanolam1no)-pyrimidopyrimidine P.F. = 88-90 ; 1) 2,6-bis-(diéthanolamino)-48-dimorph:7.ino-pyrimido- pyrimidine; P.F. = 202-204 .
EXEMPLE 27.- Préparation de diverses 2,4,6,8-tétramino-pyrimidopyrimidines à partir des 2,6-dichloro-4,8-diamino-pyrimido- pyrimidines correspondantes par transformation avec des .aminés correspondentes à des températures élevées sous pression.
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a) 2.,6-dimorpholino-4,8-di-(éthyléthanolamino)-pyrimido- pyrimidine.
On chauffe, à 200 pendant une heure dans un tube scellé,
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7e6 g (0,02 mole) de 2,6-dichloro-4,8-ài-(éthgléthanolamino)- pyrimidopyrimidine avec 20 cm3 de morpholine. En reprenant le mélange de réaction dans 200 cm3 d'eau, il se sépare la tétraamino-pyrimidopyrimidine brute sous la forme d'un précipité amorphe jaune. Ilest séparé par filtration avec aspiration; lavé et séché à 110 . Le rendement 8,7 g (91% de la théorie). Pour l'analyse on a recristallisé le composé quatre fois hors de méthanol.
Les petites aiguilles microcristallines et d'un jaune clair, ainsi obtenues, sont séchées à 130 et jusqu'à 0,1 Torr. (P. F. = 190-191 ) L'analyse du C22H3604N8 donne, par calcul, C = 55,44; H = 7,61 et N = 23,52. On trouve C = 55,42; H = 7,67 et N = 23,32.
Le poids moléculaire = 476,6.
D'une manière analogue à celle adoptée pour la substance a) on a préparé, entre autres, les 2,4,6,8-tétramino-pyrimidopyrimidines suivantes :
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b) 2,6-dimorgholino-4,8-di-(Propyl-étharolamino)¯ pyrimidopyrimidine: P.F. = l4l-143 ; c) 2,6-dimorpholino-!,8-di-(méthyl-éthanolamiüo)pyrimidopyrimidine; P.F. = 207-209 ; d) 2,6-dimorpholino-4,8-bis(diéthylamino)-pyrimido-
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pyrimidine ; P.F. = 209-210 ;
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e) 2e6-dipipéridino-408-bis(diéthanolamino)-pyrimidopyrimidine; P.F. ::1 182-184 ; f) 2,b-bis(diéttyl.am3no)-4,8(diéthanolamino)-pyrimidopyrimidine; '.F. ::1 158-160 ; g) z,b-dimorpholino-4,ô bis(ciimât;cyï.smino)-pyrimidopyrimidine; P.F. = 192-193 ; h) 2,6-dipipéndmo-4,8-bis(iso-amylammo)-pyrimidopyrimidine: P.F. = 192-194 ; 1) 2,6-dipipridino-4,8-dipyrrolidino-pyrirnidopyrimidine;
P2. a 254-256; k) 2,6-dipipéridino-4,8-di-(benzyl-éthanoiamino)-pyri- midopyrimidine;P.F. = 161-1630.
EXEMPLE 28.- Préparation de diverses 4,6,8-triamino-pyrimido-
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pyrimidines à partir de 4,6,8-tricoro-pyrimidopyrimidine et des amines correspondantes, à température élevée, le cas échéant sous pression et avec addition de sels de cuivre. a) 4,6,8-tris(méthylamino)-pyrimidopyrimidine.
On chauffe, pendant environ 2 heures à 2000 dans un tube scellé,, 4,8 g (0,02 mole) de 4,6,8-trichloro-pyrimidopyrimidine avec 50 cm3 (environ 0,2 mole) d'une solution de méthyl- amine dans de l'alcool absolu et 0,1 g de sulfate de cuivre. Après reprise du mélange de réaction dans environ 300 cm3 d'eau, on filtre la solution et on l'évapore jusqu'à ce qu'elle ait 1/3 de son volume. Après un repos pendant plusieurs heures, le dérive brut de pyrimidopyrimidine se sépare sous la forme d'un précipité brun et ouateux. Le rendement = 4 g (91% de la théorie). Pour l'analyse, il est recristallisé trois fois dans l'eau et les fibres incolores, très fines et laineuses, ainsi obtenues, sont séchées à
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130 et à 0;'1 Torr. P-F. = 188-1S9".
L'analyse du C9H13N7 donne, par calcul, C = 49,31 et H = 5,97. On trouve C = 49,00 et H = 5,79. Le poids moléculaire = 219,3.
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D'une manière analogue à celle adoptée pour le composé a) on a préparé, entre autres et par exemple, les 4,6,8-triaminopyrimidopyrimidines suivantes :
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b) 4,6,8-(éthylamino)-pyrimidopyrimidine; P.F. = 83-85 ; c) 4,6,8-tns(propylamino)-pyrimidopyrmidme; P.F. = 84-86 d) 4,6,8-tris-(diméthylamino)-pyrimidopyrimidine.
P.F. = 9.2-93 e) 4,6,8-ti'i-(-othylamino)-pyrimidopyrimidine; P.F. - 83-850; f) 4,6,8-trimorpholino-pyrimidopyrimidine; P.F. = 182-184 g) 4,6,8-trianilino-pynmidopyrimidme; P.F. = 203-204 ; h) 4,6,8-tri-(p-chloro-anilino)-pyrimidopyrimidine; P.F.- 274-275 ;
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i) 46,8-tri-(o-méthozy-,anilino)-pyrimidopyrimidine; P.F. =' 214-215 EXEMPLE 29,- Préparation de diverses 6-alkoxy-4,8-dimorpholinopyrimidopyrimidines à partir de 6-chloro-4,8-dimorpholinopyrimidopyrimidine et de solutions d'alcoolates de sodium correspondants, le cas échéant, sous pression.
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a) 6-éthoxy-1,,8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine.
On chauffe pendant 2 heures à in.800 dam un tube scellé 6,7 g (0,02 mole) de 6-chloro-4,8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine avec 50 cm3 d'une solution d'alcoolate de sodium avec une teneur de 0,5 g (0,022 mole) de sodium. Le produit de réaction brut est séparé par rinçage avec un peu d'eau et, après filtration avec aspiration, est recristallisé hors d'un mélange éthanol-eau (1:4).
Le rendement = 5;9 g (85% de la théorie). Pour l'analyse on recristallise le composé deux fois dans environ 100 cm3 d'éthanol, on précipite une nouvelle fois hors d'acide chlorhydrique chaud à 0,5n et recristallise encore une fois dans l'éthanol. Les prismes incolores, très courts et en forme de losange ainsi obtenus, sont séchés à 65 et à 0,1 Torr. Le P. F. = 129-132 .
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L'analyse de C16H2203N6 donne, par calcul, C = 55,48 et H = 6,40; on trouve C = 55,11 et H = 6,20. Le poids moléculaire = 346,4.
D'une manière analogue à celle adoptée pour le composé
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a) on a préparé par exemple les 6-alkoxy-4e8-dimorpholino-pyrimidopyrimidines suivantes : b) 6-buto-4,g-dimorpholino-pyrimidopyrimidine; P.F. = 109-111 ; c) 6-(P-diéthylamino-éthozy)-4,8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine; P.F. = 100-103 ; d) 6-(-éthoxy-éthoxy)-4,8-doi'pholino-pyrimidopyrimidine; P.F. = lll-112 ; e) 6-(fl-propoxy-éthoxy)-4,8-dimorpholino-pyrrimido- pyrimidine ; P. F. = 122-123 .
EXEMPLE 30.- Préparation de la 2,6-dimorpholino-4,8-di-(-pro-
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poxy-Óthoxy)-pyrimidopyrimidine à partir de 2,6-dichloro-4,8di-(13-propoxy-éthoxy)-pyrimidopyrimidine et de morpholine.
On chauffe pendant 2 heures à 100 dans un tube scellé 8,1 g (0,02 mole) de 2,6-dichloro--4,8-di-(-propoxy-étho)-pyri- midopyrimidine (P.F. = 78-81 ; obtenueà partir de tétrachloropyrimidopyrimidine dans une solution de sodium dans du propylglycol, avec refroidissement) dans 20 cm3 de morpholine. Le produit de réaction est expulsé par rinçage avec 200 cm3 d'eau hors du tube, il est filtré avec aspiration, lavé et séché. Le rendement = 9,9 g (98% de la théorie). Pour l'analyse, le composé est précipité une fois hors d'acide chlorhydrique ln et recristallisé deux fois dans un mélange méthanol-eau (1: 4). On obtient une poudre microcristalline d'un jaune éclatant. P.F.122-124 .
L'analyse du C24H3806N6 donne, par calcul, C = 56,90 et H = 7,56; on trouve C = 56,54 et H = 7,47. Le poids moléculaire : 506,6.
Presque toutes les tétramino-pyrimidopyrimidines et la plupart des triamino- et diamino-pyrimidopyrimidines ont une acti-
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vité cardio-vasculaire. Alors que même à de très faibles doses on obtient un excellent effet de dilatation coronaire, sans influencer sensiblement la tension artérielle, un bon effet hypotensif se fait sentir à une dose plus élevée (d'environ 0,5-1 mg/kg) effet qui est conditionné par une vasodilatation générale et une réduction de la résistance périphérique. Outre les vaisseaux coronaires, les vaisseaux cérébraux sont également dilatés, ce qui se manifeste par un .accroissement distinct et relativement durable de la circulation sanguine.
On a établi à l'aide de la 2,6-bis(diéthanolamino)-4,8dipipéridinopyrimidopyrimidine que les effets précités n'affectent pas défavorablement le coeur. Au contraire, cette substance suscite une amélioration nette de l'efficacité cardiaque. Le champ thérapeutique des composés examinés jusqu'à présent est extrêmement étendu.
A titre d'exemples de substances particulièrement effica-
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ces dans ce sens, on peut citer les 2,6-bis-(diéthanolamino)-4,8dipyrrolidino-pyrimido,Cx4-.d7-pyri,nidine, 2,6-bis(diéthanolamino)- 4,8-bis-(diéthylamino)-pyrimidoL5,4 pYridine, 2,6-bis-(diéthanolamino)-4,8-dimorpholino-pyrimido,C,4-¯d7pyrimidine, 2,6-dimorpholino- 4,8-di-(propyl-éthanolamino)-pyrimido,5,4-epyrimidïne, 2,6-dimorpholino-4,8-bis-(diéthanolamino)-pyrimidoL5,4-pYrjdine, 2,6-bis- (diisopropanolamino)-,8-diplpéridino-pyrimido/,-d7pyrimidine, 2,6-di-(méthyl-éthanolamino)-4,8-dipipéridino-pyrimidoL5,4-- pyrimidine, 2,6-dimorpholino-4,8-di-(mèthyl)-éthanolamino)pyrimido-
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,4 pyrimidine, 2,4,6,8-tétra-(méthy%éthanolammo)-pyrimidof,4- -d7pyrimidine, 4,6,8-trimorpholino-pyrimido ±5,4-±7pYrimidine, 6diéthano1amino-4,
8-dimorphoimo-pyrimidob,4-±7pyrimidine, 4,6,8-tri-, néthylamino-pyrimidoL5,4-pyrimidine, 6-morpholino-4,8-bis(éthyl-
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amino)-pyrimido,4-dpyrimidine, 6-morpholino-4,8-diamino-pyrirido,4 pyrimidine, 4,-bis(méthyhamino)-pyrimido,4-pyrimidine et 4,g-bis-(diméthylamino)-pyrimido,5,4-pyrimidine.
En ce qui concerne la puissance effective et la durée d'action, ces composés sont tous sensiblement plus efficaces que la théophylline et les meilleurs d'entre eux sont beaucoup plus
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efficaces que la papavérine.
En dehors de l'action cardiovasculaire de la plupart des substances, on a constaté un effet spasmolytique très voisin de
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celui de la papavérine, par exemple avec les 2,b-di(éthyl-éthanolsmino)-4s$-dimorpholino-pyrimido ,r5,4- p3'rdine, 2,6-dimorpholino- 4,8-di-(propyléthanolamino)-pyrimido,4%PYr.dine, 6-morpholino- 4,8-di-(tbyl-éthanolamino)-pyrimido, ,4pyrimidine et 6morpholino-4,8-bis-(éttylam3no).-pyrimido ,1--5,4-%PYridine.
Outre l'effet cardiovasculaire, la 4,b,g-tri-méthylamino- pyrimidopyrimidine manifeste également une activité diurétique qui correspond à celle de la théophylline, mais qui dure beaucoup plus longtemps.
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La 6-(--cüétbylamino-éthozy)-4g-di-morpholine-pyrimido- pyrimidine manifeste en outre une action de dilatation coronaire beaucoup meilleure que celle de la théophylline et cette activité ne s'accompagne que d'une réduction modérée de la tension artérielle.
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La 2,6-dimoTphoiino-4,8-bis(propyi-éthanoiàmino)-pyrimidopyrimiàine, outre son action cardiovasculaire, possède également une activité diurétique.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.