CH340816A

CH340816A - Procédé de préparation de nouveaux thiodérivés de colchicéines

Info

Publication number: CH340816A
Authority: CH
Inventors: Muller Georges; Velluz Leon
Original assignee: Uclaf Societe Anonyme
Priority date: 1954-02-10
Filing date: 1954-12-11
Publication date: 1959-09-15
Also published as: GB762706A; DE957123C; CH330478A

Description


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 Procédé de préparation de nouveaux thiodérivés de colchicéines La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés nouveaux de la série de la colchicéine qui résultent du remplacement du groupe - OCH3 du cycle tropolonique C de la formule I ci-dessous par un groupe - S - alcoyle, substitué ou non, et qui correspondent à la formule générale II ci-dessous, où R représente un radical osidique acylé ou non et R' représente un radical alcoyle substitué ou non. 
 EMI1.1 
 La formule générale I est écrite en conformité avec les formules admises pour la colchicine (R = CH3), la déméthylcolchicine (R = H ; cf. Santavy et Reichstein, Helv. Chim.

   Acta. 1950, 33, 1606) et le    colchi-      coside   (R = C6H11O5) dont la préparation a fait l'objet du brevet suisse No 315880 et dont la filiation avec la déméthylcolchicine (R = H) a été prouvée (brevet suisse No 316152). En accord avec les travaux de nomenclature de Horowitz et Ullyot (J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 597), on peut attribuer aux alcoyl-thiocolchicéines la formule II. 



  Les nouveaux    composés   obtenus trouvent leur    application   dans le domaine biologique et industriel de la colchicine, notamment dans les modifications de la mitose et la    création   de    polypoïdes   soit par épandage de solutions aqueuses ou de suspensions des produits sur des sols cultivés, soit    par   traitement préalable des semences avec les produits purs ou dilués dans un solvant ou sur un support. 



  Au point de vue physiologique, certains de    ces   nouveaux    composés   présentent une toxicité    nettement   inférieure à celle des dérivés    colchiciques   antérieurement    utilisés.   

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 Le procédé suivant la présente invention est    caractérisé   en ce qu'on fait réagir sur un composé    colchicique   ou    isocolchicique   répondant à l'une des formules 
 EMI2.4 
 où R représente un radical osidique acylé ou non et R" représente de l'hydrogène ou un radical organique, par exemple alcoyle ou acyle, un    alcoylmer-      captan   substitué ou non. 



  On peut effectuer la réaction soit en présence d'un catalyseur acide, soit en milieu alcalin. Lorsqu'on fait agir un alcoylmercaptan, substitué ou non,    dans   les mêmes conditions que pour les composés colchiciques, sur des composés isocolchiciques, la réaction ne    procède   pas par simple remplacement du groupe - OR" par le groupe -S-alcoyle ; il y a simultanément transposition et, dans le produit final, le groupe cétonique et le groupe alcoylthio reprennent les positions indiquées dans la formule II. 



  Si l'on opère en présence d'un    catalyseur   acide, de préférence l'acide paratoluène-sulfonique, l'acide benzène-sulfonique, un hydracide, le trifluorure de bore, etc., la réaction entre le composé colchicique ou isocolchicique et le mercaptan peut se faire en présence d'un solvant ou sans solvant, à une température voisine de la température ordinaire ou un peu supérieure, de préférence entre 15 et 50 . Dans le cas du méthylmercaptan, il convient d'opérer, au laboratoire, en tube    scellé   et, industriellement, en autoclave. Selon la réactivité du composé tropolonique et la température de réaction, le    contact   avec le    mer-      captan   et le catalyseur peut être maintenu pendant un laps de temps s'échelonnant entre plusieurs heures et plusieurs jours.

   Lorsqu'on utilise un solvant, on le choisit de préférence de manière à mettre en solution le composé dé départ. La réaction terminée, on peut récupérer le    mer-      captan   en excès, généralement par distillation, après refroidissement du mélange réactionnel. On peut utiliser à nouveau le mercaptan récupéré. Le solvant éventuel peut être séparé suivant les procédés habituels. Le thiodérivé résultant peut être purifié par cristallisation ; on l'obtient avec un bon rendement. Lorsqu'on met en    #uvre   des composés de la série de l'isocolchicéine, la réaction est conduite dans ces mêmes conditions, mais le rendement est en général inférieur, et il faut    parfois   dans ce cas recourir à la chromatographie pour purifier le mélange réactionnel obtenu.

   La réaction peut également être effectuée en milieu alcalin. On fait réagir pour cela une solution aqueuse du sel de sodium, de potassium ou de lithium d'un alcoylmercaptan, substitué ou non sur le composé colchicique ou isocolchicique, en absence ou présence d'un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuran, le dioxane, etc. Ce mode d'exécution du procédé présente un certain avantage sur celui de la catalyse acide dans le cas où l'on utilise le méthylmercaptan. En effet, les sels alcalins du    méthylmercaptan   ne sont pas volatils et l'on peut opérer en vase ouvert. Le sel alcalin du    mercaptan   peut être préparé à part et introduit au moment de la réaction.

   On peut encore préparer extemporanément une solution aqueuse ou alcoolique de ce sel en faisant réagir le mercaptan sur une solution titrée d'un alcali ou encore sur l'éthylate ou le    méthylate   de    sodium,   et utiliser directement    cette   solution. Après réaction, on peut acidifier, diluer par l'eau et extraire le    thiodérivé   formé par un solvant non miscible à l'eau et le purifier par cristallisation fractionnée ou chromatographie. Les rendements sont excellents et permettent    l'obtention   de composés très purs.

   Ce mode d'exécution est particulièrement avantageux en, ce qu'il permet d'éviter l'hydrolyse de la liaison osidique qui peut se produire lorsque la réaction entre le composé    colchici-      que   ou    isocolchicique   et    l'alcoylmercaptan   est effectuée en présence d'un catalyseur acide. 



  Les exemples suivants illustrent l'invention. Les points de fusion sont des points de fusion lente. Les pouvoirs rotatoires ont été déterminés dans le chloroforme, à 0,5 %, s'il n'est pas précisé autrement. Exemple 1    Tétracétate   de    thiocolchicoside   (formule 11, R =    tétracétylglucosyl,   R' = - CH?) à par- tir du    tétracétate   de    colchicoside   Le    colchicoside   étant insoluble dans le    méthyl-      mercaptan,   on utilise son dérivé    tétracétylé   (préparé selon le brevet français N  1053179), qui s'y dissout bien.

   Dans un tube à sceller, on introduit 3 g de    tétracétate   de    colchicoside   et 0,4 g d'acide    p-toluène-      sulfonique      monohydraté,   refroidit à -    80n   C, et introduit ensuite 12 g de    méthylmercaptan.   On    scelle   le tube et laisse monter sa température à    -f-      20n   C. On laisse réagir pendant cinq jours au cours desquels 

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 un dépôt apparaît. Après distillation du    méthylmer-      captan,   on reprend le résidu par 100 cm3 d'acétate d'éthyle ou de chloroforme, lave la solution au bicarbonate de soude, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et distille le solvant.

   On obtient un résidu d'aspect résineux, pesant 2,82 g, qui ne cristallise pas dans les solvants usuels. 



  On peut transformer le produit obtenu, par hydrolyse en déméthyl-thiocolchicine ou par saponification en thiocolchicoside, par exemple comme suit: 2,7 g de tétracétate de thiocolchicoside sont dissous dans 42 cm3 d'éthanol et additionnés de 7 cm3 de soude normale. On abandonne vingt-quatre heures à 20  C, neutralise et extrait avec un mélange chloroforme-éthanol (8 : 2). L'extrait est lavé à l'eau, séché et évaporé à sec. Le résidu est constitué par le    thio-      colchicoside.   Après l'avoir trituré dans 10 volumes d'éther, on l'essore et obtient, après séchage, 1,2 g de thiocolchicoside, sous forme de poudre refusant de cristalliser    dans   les solvants usuels. 



  On dissout dans 30 cm3 de méthanol 1,5 g de tétracétate de thiocolchicoside brut, préparé comme indiqué ci-dessus, et ajoute 120 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2 N. On évapore le méthanol et chauffe au bain-marie pendant deux heures au cours desquelles un précipité noir se forme. On refroidit, ajoute de la soude jusqu'à ce que le pH soit supérieur à 10 et extrait la solution alcaline par le chloroforme pour la débarrasser des substances non phénoliques. La solution sodique rouge est acidifiée par de l'acide chlorhydrique et épuisée au chloroforme. Après séchage et évaporation à sec, celui-ci laisse un résidu de 480 mg de déméthyl-thiocolchicine brute, correspondant à un rendement de 58 % de la théorie.

   Par recristallisation dans 2 à 3 cm3 de    diméthylform-      amide,   auxquels on ajoute 15 cm3 d'acétate d'éthyle, on obtient 420 mg de déméthyl-thiocolchicine fondant à 305  C. Le mélange avec le produit purissime obtenu par une autre voie, F. 308  C, fond à 306  C, ce qui prouve l'identité des deux substances. Exemple 2 Thiocolchicoside (formule Il, R = C6H11O5, R' = - CH3) à partir du colchicoside : 400 mg de colchicoside sont introduits dans une solution de 400 mg de méthylmercaptide de sodium dans 2 cm3 d'eau sous vive agitation. Après seize heures d'abandon à 23  C, on acidifie la solution orangée par l'acide acétique et l'extrait à plusieurs reprises par le mélange chloroforme-éthanol 1 : 1. Les extraits réunis sont séchés sur    carbonate   de potassium puis distillés à sec.

   Le thiocolchicoside brut ainsi obtenu est purifié par recristallisations successives en éthanol et acétate d'éthyle. Obtenu avec un rendement de 50 %, il se présente sous forme de petits carrés ou de prismes octogonaux jaune clair fondant à 215  C,    [&alpha;]##   = - 550    10  (c = 0,5 %, eau). Le thiocolchicoside est soluble La constitution du thiocolchicoside est prouvée par sa synthèse au départ de la    déméthyl-thiocolchi-      cine   (formule II, R = H, R' = - CH3) par réaction avec l'acétobromoglucose et saponification du    tétra-      cétylglucoside   formé (formule II, R =    tétracétyl-      glucosyl,   R' = - CH3). 



  Exemple 3 Obtention de l'éthyl-thiocolchicoside : Formule II, R' = C2H5 ; R = C6H11O5 On dissout 1,084 g de colchicoside obtenu selon le brevet N  315880, de la titulaire, dans 3 cm3 d'eau distillée, ajoute 504 mg d'éthylmercaptide de sodium et abandonne 24 heures à la température ambiante. On acidifie par l'acide acétique à basse température et extrait par 10 fois 10 cm3 du mélange chloroforme-éthanol (1 : 1). Les extraits rassemblés sont lavés à la soude N saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés à sec sous vide. On reprend dans un mélange constitué de méthanol, d'éther, et de chloroforme (8 : 4 : 1), essore et recristallise en méthanol pour obtenir 1,09 g d'éthylthiocolchicoside, F = 250 - 252  C,    [&alpha;]##   = -260    3 (c = 0,5, éthanol).

   Ce produit, qui n'a pas encore été décrit, se présente sous forme de petits cristaux jaunes, solubles dans l'eau et l'alcool, peu solubles dans le benzène, le chloroforme et le méthanol froid, insolubles dans l'éther. 
 EMI3.17 
 
<tb> Analyse: <SEP> C28H35O10NS <SEP> = <SEP> 577,63
<tb> Calculé <SEP> :
<tb> C <SEP> 58,21% <SEP> H <SEP> 6,10% <SEP> O <SEP> 27,71% <SEP> S <SEP> 5,55 <SEP> %
<tb> N <SEP> 2,43%
<tb> Trouvé <SEP> :
<tb> C <SEP> 58,1 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,3 <SEP> % <SEP> O <SEP> 27,9 <SEP> % <SEP> S <SEP> 5,6 <SEP> %
<tb> N <SEP> 2,5 <SEP> % 
 dans un volume d'eau, ou    d'acides   ou alcalis aqueux. Soluble dans vingt volumes d'éthanol avec lequel il donne un solvant renfermant 1 mol. d'éthanol.

   Insoluble dans l'éther, l'acétone et le benzène. 
 EMI3.19 
 
<tb> Analyse: <SEP> C27H8gOloNS <SEP> = <SEP> 563,6
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 57,54'% <SEP> H <SEP> 5,9 <SEP> % <SEP> O <SEP> 28,39 <SEP> % <SEP> N <SEP> 2,48 <SEP> %
<tb> S <SEP> 5,69%
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 57,6 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,1 <SEP> % <SEP> O <SEP> 28,5 <SEP> % <SEP> N <SEP> 2,3 <SEP> 0/0
<tb> S <SEP> 5,7 <SEP> % 
 Exemple 4 Obtention de l'isopropyl-thiocolchicoside : 
 EMI3.20 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 On dissout 5 g de colchicoside dans 15 cm3 d'eau, ajoute 2,9 g d'isopropyl-mercaptide de sodium, obtenu par réaction du sodium métal dans le benzène avec l'isopropylmercaptan, et abandonne 24 heures à la température ambiante.

   On ajoute de la glace, acidifie à pH 4,5 par l'acide acétique et extrait par 10 fois 15 cm3 du mélange    chloroforme-      éthanol   (1 : 1). Les extraits rassemblés sont lavés à la soude N saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés à sec sous vide. On reprend le résidu    dans   l'alcool absolu, ajoute de l'éther jusqu'à trouble persistant et abandonne à la cristallisation. On obtient ainsi 4,7 g    d'isopropyl-      thiocolchicoside,   F = 240  C,    [&alpha;]##   = - 240    3 (c = 0,5 %, éthanol).

   Ce produit, qui est nouveau, se présente sous forme de petits cristaux jaunes, solubles dans l'eau et l'alcool, peu solubles dans l'éther, insolubles dans le benzène et le chloroforme. 
 EMI4.7 
 
<tb> Analyse: <SEP> C29H37O10NS <SEP> = <SEP> 591,66
<tb> Calculé <SEP> :
<tb> C <SEP> 58,86 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,30 <SEP> % <SEP> N <SEP> 3,36 <SEP> % <SEP> S <SEP> 5,42 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> :
<tb> C <SEP> 58,7 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,2 <SEP> % <SEP> N <SEP> 2,5 <SEP> % <SEP> S <SEP> 5,4 <SEP> % 
 L'isopropylthiocolchicoside peut être transformé en tétracétate en procédant comme suit : On dissout 300 mg d'isopropylthiocolchicoside dans 3 cm3 de pyridine, ajoute 2 cm3 d'anhydride acétique et abandonne pendant trois heures à la température ambiante.

   On verse sur de l'eau et de la glace, extrait par trois fois 30 cm3 de chloroforme, rassemble les extraits chloroformiques, les lave à l'eau, à l'acide chlorhydrique 2 N, à l'eau, les sèche sur sulfate de magnésium et les évapore à sec sous vide. On cristallise en éthanol pour obtenir 300 mg de    tétra-      cétate   de l'isopropylthiocolchicoside, F = 263  C,    [&alpha;]##   = -161    2 (c = 0,5 %, éthanol).

   Le produit, qui n'a pas encore été décrit, se présente sous forme de petits cristaux jaunes, insolubles dans l'eau et l'éther, solubles en éthanol, méthanol et chloroforme. 
 EMI4.11 
 
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C37H45O14NS <SEP> = <SEP> 759,80
<tb> Calculé <SEP> :
<tb> C <SEP> 58,48% <SEP> H <SEP> 5,96% <SEP> O <SEP> 29,48% <SEP> S <SEP> 4,23%
<tb> Trouvé <SEP> :
<tb> C <SEP> 58,6 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,9 <SEP> % <SEP> O <SEP> 29,4 <SEP> % <SEP> S <SEP> 4,5 <SEP> % 
 Exemple 5 Obtention du propylthiocolchicoside : Formule II, R' = - CH2 - CH2 - CH3 ; R = C6H11O5 On dissout 3,3 g de colchicoside dans 90 cm' d'eau, ajoute 1,77 g de propylmercaptide de sodium obtenu par réaction du propylmercaptan sur le sodium métal en benzène, et abandonne pendant 14 heures à la température ambiante.

   On ajoute un peu de glace, acidifie à pH 4,5 par l'acide acétique et extrait par dix fois 10 cm3 du mélange chloroforme-éthanol (1 : 1). Les extraits rassemblés sont lavés à la soude N saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés à sec sous vide. On cristallise dans le méthanol et obtient 2,05 g de propylthiocolchicoside, F = 233-235 C,    [&alpha;]##   = - 252    3 (c = 0,5 %, éthanol).

   Ce produit, qui n'a pas    encore   été décrit, se présente sous forme de petits cristaux jaunes, solubles dans l'eau, l'alcool, peu solubles dans    l'éther   et le méthanol froid, insolubles dans le chloroforme. 
 EMI4.15 
 
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C29H37O10NS <SEP> = <SEP> 591,66
<tb> Calculé <SEP> :
<tb> C <SEP> 58,86 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,30 <SEP> % <SEP> 027,04% <SEP> N <SEP> 2,36 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> :
<tb> C <SEP> 59,0 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,4 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> 27,3 <SEP> % <SEP> N <SEP> 2,4 <SEP> %

Claims

REVENDICATION : Procédé de préparation de dérivés nouveaux de la colchicéine présentant la formule suivante : EMI4.16 dans laquelle R représente un radical osidique acylé ou non et R' représente un radical alcoyle substitué ou non, caractérisé en ce qu'on fait réagir sur un composé colchicique ou isocolchicique répondant à l'une des formules : EMI4.21 <Desc/Clms Page number 5> où R" représente de l'hydrogène ou un radical organique, un alcoylmercaptan substitué ou non, et qu'on isole le produit de réaction. SOUS-REVENDICATIONS : 1.

Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la réaction avec un alcoylmercaptan substitué ou non est effectuée en présence d'un catalyseur acide, tel que l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide benzène-sulfonique, le trifluorure de bore ou l'acide chlorhydrique concentré. 2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à la température ambiante. 3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température comprise entre 10 et 50 C. 4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on fait réagir sur le composé colchicique ou isocolchicique un sel alcalin d'un alcoylmercap- tan substitué ou non. 5.

Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 4, caractérisé en ce que la réaction avec le sel alcalin d'un alcoyhnercaptan substitué ou non est effectuée en présence d'un solvant. 6. Procédé suivant la revendication et les sous- revendications 4 et 5, caractérisé en ce que le sel alcalin de l'alcoylmercaptan substitué ou non est un sel de sodium, de potassium ou de lithium. 7.

Procédé suivant la revendication et les sous- revendications 4 à 6, caractérisé en ce que, après réaction avec le sel alcalin d'un alcoylmercaptan substitué ou non, on extrait le thiodérivé tropoloni- que formé par un solvant non miscible à l'eau, lave et sèche l'extrait et évapore le solvant.