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La présente invention se rapporte à de nouvelles compositions et plus particulièrement à de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant des déri- vés du ferrocène et qui constituent d'intéressants hématiniques pour le traiter ment de l'anémie due à la carence en fer chez l'homme et les animaux.
La présente invention a pour objet ds compositions pharmaceutiques dont l'ingrédient actif est au moins un dérivé du ferrocène répondant à la fomu- le :
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où R et R', qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun de 1' hydrogène, un ou plusieurs raficaux hydrocarbonés ou un ou plusieurs radicaux acyle de formule -CO.R", où R" représente un radical hydrocarboné, et où Fe repré- sente un atome de fer.
A titre d'exemples de radicaux hydrocarbonés (R et R') appropriés, on citera des radicaux alkyle à chaînes droites ou ramifiées des radicaux cyclo- alkyle, des radicaux cycloalkényle, des radicaux aryle et des radicaux aralkyle.
Le dicyclopentadiénylfer étant connu sous le nom de ferrocène, les ingrédients actifs des compositions de la présente invention peuvent être consi-
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dérés comme des mono-, di-, tri- et poly-acylferrocënes et des mono-, di-, tri- en poly-alkylferrocènes et des ferrocènes substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle et acyle. La caractéristique essentielle de la structure du ferrocène est la liaison symétrique de l'atome de métal, central à tous les cinq atomes de carbone de chaque cycle et la rotation libre des deux cycles l'un par rapport à l'autre.
Ainsi, quand chacun des cycles est substitué par un seul substituant,
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il n'y a qu'une structure possible pour des composés disubstitués qui sont dits : l:l'-disubstitués. Quand un seul des cycles porte deux substituants , il y a deux structures possibles pour ces composés disubstitués qui sont dits 1 :2- ou1:3-disubstitués. Sur la base des- théories actuellement'admises, qui expliquent
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la stabilité et les propriétés du ferrocène par la configuration antipiismatique pentagonale, les ingrédients actifs des compositions de la présente invention @ peuvent être considérés comme des composés de formule :
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où R et R' ont la signification donnée plus haut.
Comme exemples de dérivés appropriés de formule ci-dessus, on ci- tera le ferrocène, le mono-éthyferrocène, le mono-phénylferrocène, le mono-ben-
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zylferroQap-e, le 1:1'-di-n-butylXlerrocène, le 1:1'-di-isobutylferroeène, le mono- m-chlorophênylferrocêne, le monQ-néopentylferrocène, le 1:1'-di-nébpentylferio- cène, le mono-eyelopentylfeiioeène, le mono-oyclo-penténylferrooeney le mono- hexahydrobenzylferrocène le 1:1'-di-hexahydrobehzylferrocne, le 1:11-di-tertio- butylferrocène, le di-tertio-butyl;errocènee P.F. 61 C, le tri-tertio-butylfer- roeëtne, P.F. 91 C, le tétra-teitioibutylfeiiooène, P.F. 198 C, le tétra-tertio- amylferrqeène, P.F. 110QUI le 1:11-di-tertio-amylferrocène, le 1:1'-di-(1:1:3:3- tétraméthylbutyl)ferrocène, le mono-pivalylferrocène, le 1,:
1'-di-pivalylfeiioeène, le mono-hexahydrobenzoylferrocène, le 1:'-di-heahydrobenzoylferrocène, le mono- laurylferrocène et le 1-pivalyl-11-néopentylferrocène, P.F 54 Ci
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Le 1:1'-di-néopentylferrocène, le 1:1'-di-tertio-butylferrocène, le monoTbenzylferrocène et le mono-phénylferrocène sont des composés particulière- ment intéressants comme ingrédients actifs des compositions de la présente inven- tion.
Les composés utilisés comme ingrédients actifs peuvent être préparés, par exemple, en faisant réagir le ferrocène, soit avec un halogénure d'acide soit avec un anhydride d'acide, pour obtenir des dérivés acylés du ferrocène qui sont réduits ensuite, de préférence par le procédé de Clemmensen ou par catalyse en présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation.
Les dérivés tertio-al- kylferrocènes peuvent être obtenus par l'alkylation du ferrocène à l'aide, par exemple, de chlorure de butyle tertiaire ou de chlorure d'amyle tertiaire en présence d'un catalyseur, par exemple le chlorure d'aluminium..Les dérivés ter- tio-alkylferrocènes peuvent être également obtenus en faisant réagir les dérivés tertio-alkylcyclopentadiényl-alcalins correspondants- par exemple les dérivés so- dés, et un halogénure de fer anhydre, par exemple le chlorure ferreux.
Ces'déri- vés du sodium peuvent être préparés par des procédés connus à partir des dérivés tertio-alkyl-cyclopentadiéniques correspondants par réaction avec du sodium très divisé, en présence de 'toluène, et les dérivés tertio-alkyl-cyclopentadiéniques eux-mêmes peuvent être préparés par l'alkylation de l'halogénure de cyclopendié- nylmagnésium correspondant à l'aide d'un halogénure d'alkyle tertiaire, par exem- ple le chlorure de butyle tertiaire.
Les nouvelles compositions pharmaceutiques peuvent être présentées sous des formes propres à être administrées, par voies buccale, parentérale ou externe ou bien, sous des formes propres à être ajoutées à la nourriture des ani- maux.
Les compositions destinées à être administrées par voie buccale peu- vent prendre la forme de comprimés, facultativement enrobés de pâtes, de suspen- sions aqueuses, d'émulsions, de solutions ou de suspensions huileuses ou de cap- sules.
Des comprimés propres à être administrés par voie buccale sont prépa- rés en mélangeant l'ingrédient actif à des excipients pharmaceutiques connus, par exemple des diluants inertes tels que le carbonate de calcium, des agents de désagrégation tels que l'amidon de mais et l'acide alginique, et des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium. Si on le désire, ces comprimés peuvent être enrobés, et cela par les procédés connus, pour retarder la désagrégation dans 1' estomac et assurer ainsi une action soutenue et prolongée. Les compositions sous forme de comprimés sont préparées de façon, par exemple, que pour 10,parties en poids de la composition, il y ait, en poids, entre environ 10 et 90 parties et de préférence entre 75 et 85 parties de l'ingrédient actif.
Comme on l'a déjà indiqué, les compositions destinées à être adminis- trées par voie buccale peuvent aussi prendre la forme de pâtes, d'émulsions ou de suspensions aqueuses, de solutions ou de suspensions huileuses et les prépa- rations sous cette forme contiennent de façon générale un édulcorant, par exemple le glycérol, le dextrose ou le saccharose et un arôme, par exemple la vanilline ou un extrait d'orange pour obtenir un produit d'une saveur agréable.
Les pâ- tes, et les suspensions aqueuses peuvent contenir aussi des agents de suspension ou des épaississants appropriés, par,exemple la carboxyméthylcellulose sodique, des agents mouillants, par exemple des produits de condensation d'alcools gras tels que des produits de condensation de l'alcool cétylique avec l'oxyde d'éthy- lène, et des agents de conservation appropriés tels que le p-hydroxy-banzoate de méthyle et/ou de propyle. Ces pâtes et suspensions contiennent de façon géné- rale entre'5 et 85% en poids et, de préférence, entre 35 et 65% en poids de l'in- grédient actif.
Les émulsions comportent l'ingrédient actif en dissolution dans une matière grasse appropriée, d'origine végétale ou animale, par exemple l'huile d'arachide, l'huile de foie de morue êt contiennent des édulcorants, et des arô- mes, avantageusement des huiles essentielles. Elles sont préparées par des pro-
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cédés classiques en utilisant des émulsifiants et des dispersants, par exemple la lécithine de soya, le polyoxyéthyène sobîtane-mono-oléate, la gomme d'acacia, la gomme adragante, la caséine et aussi des agents de conservation, par exemple les p-hydroxybenzoates de méthyle et de propyle et des antioxygènes, par exemple le gallate de propyle.
Les émulsions contiennent de préférence entre 5.et 30% en poids et plus particulièrement entre 5 et 15%-en poids de l'ingrédient actif indiqué.
Les solutions huileuses destinées à être administrées par voie buccale contiennent de même l'ingrédient actif en dissolution dans une matière grasse ap- propriée, d'origine végétale ou animale, et, facultativement, des arômes pour masquer le goût et améliorer la tolérance, par voie buccale. Elles¯peuvent avan- tageusement être conditionnées dans des capsules gélatineuses molles. Les cap- sules peuvent contenir entre 5 et 95% en poids et, de préférence, entre 60 et 95% en poids de l'ingrédient actif désiré. Les solutions huileuses peuvent con- tenir aussi des édulcorants, par exemple du sucre en poudre et, dans ce cas, la phase huileuse peut contenir, en outre, un agent de suspension, par exemple la cire d'abeille, pour conserver les propriétés de redispersion de la suspension.
L'ingrédient actif des compositions destinées à être administrées par voie buccale et présentées en capsules gélatineuses dures peut être mélangé à des diluants inertes, par exemple le lactose et le sorbitol et aussi à d'autres sub- stances qui,corrigent l'état de déficience nutritive qui accompagna certains cas d'anémie, par exemple l'ascorbate de sodium, le chlorhydrate d'aneurine, la ribo- flavine, le nicotinamide, la pyridoxine et la vitamine B 12.
Les compositions propres à être admintrées par voie parentérale peu- vent se présenter sous la forme de suspensions aqueuses, d'émulsions ou de solu- tions huileuses, injectables et stériles. Les suspensions aqueuses contiennent un agent de suspension ou un épaississant, par exemple la carboxyméthylcellulose sodique et un mouillante ou un dispersant, par exemple un produit de condensation de phénol-oxyde de polyethylène, par exemple le produt de condensation de l'oc- tylcrésol avec environ 8-10 proportions moléculaires d'oxyde d'éthylène.
Les so- lutions huileuses injectables peuvent être préparées à partir d'une graisse ou huile injectable non toxique, par exemple l'huile d'arachide ou l'oléate d'éthyle, et elles peuvent contenir, en outre, des agents gélifiants, par exemple le stéa- rate d'aluminium, pour retarder l'absorption dans le corps. Les émulsions injec- tables contiennent l'ingrédient actif en dissolution dans une matière grasse ap- propriée, d'origine végétale ou animale, telle que l'huile d'arachide, l'huile de coprah, l'huile de foie de morue et des esters d'acides gras, par exemple 1' oléate d'éthyle et le succinate de butyle.
Elles sont préparées par des procédés classiques à l'aide d'agents émulsifiants et dispersants tolérés par voie paren- térale comme décrit ci-dessus et contiennent, en outre, des antioxygènes par exemple l'acide nordinhydroguariarétique. Ces préparations injectables, aqueuses, huiléuses et émulsifiées contiennent des agents de conservation tels'que les p- hydroxybenzoates de méthyle et de propyle et le chorobutanol.
Les compositions pharmaceutiques peuvent aussi être administrées par voie externe, par exemple la cavité coelomique, sous la forme de suppositoireso Ces préparations peuvent contenir des diluants ou des véhicules inertes tels que des matières cireuses ou grasses non toxiques, par exemple des polyéthylène gly- cols comme les polyéthylène glycols 400 et 1000 et leurs dérivés d'acides gras appropriés, par exemple le monostéarate de polyéthylène glycol 400. Ces sup- positoires contiennent de préférence entre 20 et 50% en poids de l'ingrédient ac- tif. On peut également préparer les suppositoires en se servant des véhicules classiques, par exemple le beurre de cacao, les polyéthylène glycols, l'acide : stéarique et l'acide oléique.
Les préparations destinées à être administrées aux anmaux prennent, par exemple, 'la forme d'un prémélange pouvant être dilué'par addition à la nour- riture des animaux..L'ingrédient actif d'un tel prémélange peut être additionné
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à un diluant ou véhicule inerte non toxique, par exemple la farine de soya ou le carbonate de calcium. En variante, le prémélange se présente sous la forme d' une émulsion qu'on peut ajouter à une nourriture liquide convenable, par exemple les produits lactés utilisés pour nourrir les jeunes animaux.
Comme on l'a indiqué ci-dessus, les nouvelles compositions de la pré- sente invention sont intéressantes pour le traitement de l'anémie due à la caren- ce en fer chez l'homme et les animaux.
La présente invention, est illustrée sans y être limitée,par les exeml suivants dans lesquels les parties sont exprimées en poids.
EXEMPLE 1.-
On mélange 500 parties de 1:1'-di-néopentylferrocène, 100 parties d' amidon de mais et50 parties d'acide alginique et on comprime le mélange en gra- nules. On fait passer les granules par un crible 8 mesh et on les comprime ensui- te en comprimés. On obtient ainsi des comprimés propres à être administrés par voie buccale à des fins thérapeutiques.
Le 1:1'-di-néopentylferrocène utilisé comme matière première peut être obtenu par le procédé suivant :
A une solution de 3,6 parties de ferrocène dans 25 parties de dichlo- rure d'éthylène, on ajoute 5',4 parties de chlorure de pivalyle. On agite la solution, on la refroidit à 0 C et on y ajoute, en 1 heure, 6,3 parties de chlo- rure d'aluminium anhydre. On agite le mélange de réaction à 0 C pendant encore 1 heure et on le verse ensuite sur 200 parties de glace pilée. On sépare la cou- che inférieure de dichlorure d'éthylène et on la lave successivement avec de 1' acide chlorhydrque aqueux dilué, de l'hydroxyde de sodium'aqueux dilué et de l'eau. On distille le dichlorure d'éthylène sous une pression de 20mm de mercu- re.
Le résidu consiste en un mélange de 1:1'-di-pivalylferrocène et de mono- pivalylferrocène. Par cristallisation fractionnée dans l'éther de pétrole, on obtient le l:l'-di-pivalylferrocène, point de fusion 12600, et le mono-pivalyl- ferrocène, point de fusion 92 C.
On ajoute 20 parties de zinc granulé à une solution de 2 parties de - chlorure mercurique dans 20 parties d'acide chlorhydrique aqueux normal. Après 10 minutes, on décante la solution aqueuse et on ajoute l'amalgame de zinc à un mélange de 40 parties d'alcool éthylique, de 60 parties d'acide chlorhydrique aqueux concentré et de 6 parties de 1:1-di-pivalylferrocène (obtenu comme décrit ci-dessus). On agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 6 heures.
On décante à chaud l'huile précipitée du zinc qui n'a pas été utilisé et on la fait cristalliser. On la lave à l'eau et on la recristallise dans l'alcool éthy- lique pour obtenir le 1:1'-di-néopentylferrocène, point de fusion 68 C.
EXEMPLE 2.-
On enrobe les comprimés obtenus comme décrit dans l'exemple 1 d'une solution préparée à partir de 1 partie d'alcool cétylique, de 1 partie d'acide stéarique et de 2 'parties de shellac dans 6 parties d'éthanol. Après l'enrobage, on sèche les cimprimés et on répète plusieurs fois le traitement d'enrobage jus- qu'au moment où la couche a l'épaisseur désirée. On obtient ainsi des comprimés enrobés propres 'à être administrés par voie buccale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 3.-
On forme une pâte de 500 parties de carbocyméthylcellulose sodique et de 1500 parties de glycérine et après 1 heure de repos on ajoute la pâte à une solution de 2,6 parties de p-hydroxybenzoate de méthyle et de 1,4 partie de p-hydroxybenzoate de propyle dans 8000 parties d'eau. On agite le mélange à 6000 pendant 1 heure et on le refroidit ensuite dans l'eau glacée. On mélange 250 parties du gel:ainsi obtenu avec 100 parties de 1:1'-di-néopentylferrocène qui ont été imprégnées d'une solution de 0,2 partie d'un produit de condensation
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de l'alcool cétylique/oxyde d'éthylène dans 20 parties d'eau. On obtient-ainsi une pâte propre à être administrée par voie 'buccale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 4.-
On dissout dans 100 parties d'eau 1,8 partie de p-hydrozybenzoate de méthyle, 0,2 partie de p-hydroxybenzoate de propyle, 4 parties d'un produit de condensation d'oxtylorésol-oxyde de polyéthylène et 1 partie de carboxyméthyl- cellulose sodique et on stérilise la.solution en la chauffant en autoclave pen- dant 30 minutes sous une pression de 10-15 livres. On ajoute 680 parties de fer- rocène stérile à la solution refroidie et on broie ensuite le mélange dans un bro- yeur à boulets pendant 5 heures. On obtient ainsi une suspension aqueuse stérile propre à être administrée par voie parentérale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 5.-
Un mélange de 5 parties de l:l'-di-néopentylferrocène, de 6,5 parties de polyéthylène glycol 1000,¯de 1 partie de polyéthylène glycol 400 et de 1 par- tie de monostéarate de poléthylène glycol 400 est chauffé à 60-70 C et agité en- suite vigoureusement jusqu'au moment où il refroidit à 25 C. On roule ensuite la masse à la dimension appropriée et on la divise ensuite au nombre requis de parties égales. On obtient ainsi des suppositoires propres à être administrés par voie rectale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 6.-
On dissout 30 parties de mono-dodécylferrocène stérile dans 120 par- ties d'huile d'arachide stérile contenant 0,6 partie de chlorobutanol. On obtient ainsi une solution huileuse propre à être injectée par voie intramusculaire à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 7.-
On dissout 0,125 partie de p-hydroxybenzoate de méthyle et 0,125 partie de p-hydroxybenzoate de propyle dans 600 parties d'eau désionisée à 95-100 C. On refroidit la solution à 60 C et on ajoute, en agitant, 0,78 partie de carboxyméthylcellulose sodique. On poursuit l'agitation jusqu'à dissolution complète, après quoi on ajoute la solution à un mélange agité de 200 parties de 1:1'-di-néopentylferrocène, de 200 parties-de sucre en poudre et de 0,35 partie de vanilline dont on a au préalable fait une pâte avec une solution de 1,3 partie d'un produit de condensation d'alcool cétylique-oxyde de polyéthylène dans 50 parties d'eau. On poursuit l'agitation jusqu'au moment où le mélange devient ho- mogène. On obtient ainsi une suspension aqueuse propre à être administrée par voie buccale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 8.-
On dissout 25 parties de mono-dodécylferrocène et 0,016 partie d'aci- de nordihydroguariarétique dans 100 parties d'huile d'arachide. On ajoute ensui- te la solution à un mélange de 31 parties de gomme d'acacia et de 1,75 partie de gomme adragante. On triture le mélange résultant avec une solution de 0,15 par- tie de p-hydroxybenzoate de méthyle, de 0,02 partie de p-hydroxybenzoate de pro- pyle et de 40 parties de saccharose dans 100 parties d'eau. Après l'addition de la quantité requise d'extrait d'orange pour obtenir l'aromatisation adéquate, on homogénéise le mélange. On obtient ainsi une émulsion aromatisée propre à être administrée par voie buccale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 9.-
On pulvérise une solution de 5 parties d'un produit de condensation d'alcool cétylique-oxyde de polyéthylène dans 15 parties d'eau sur 1000 parties de 1:1'-di-néopentylferrocène -se trouvant dans un mélangeur du type à rubans.
On place ensuite le di-néopentylferrocène enrobé dans un mélangeur à c8ne conte- nant 2000 parties de farine de soya et on.mélange la masse jusqu'au moment où el- le est uniforme. On obtient ainsi un-prémélange pouvant être mélangé à d'autres.
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constituants d'une nourriture pour animaux qui servira à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 10. -
On mélange 50 parties de l:l'-di-néopentylferrocène avec 50 parties de lactose. Conditionné dans des capsules gélatineuses dures, le mélange peut être administré par voie buccale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 11.-
On dissout 25 parties de mono-dodécylferrocène dans 75 parties d'hui- le d'arachide. Conditionné dans des capsules gélatineuses, la solution peut être administrée par voie buccale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 12.-
On comprime en morceaux un mélange de 10 parties de tri-tertio-butyl- ferrocène, de 2 parties d'amidon de mais et de 1 partie d'acide alginique. On broie ensuite les morceaux en granules et on les fait passer par un crible 16 mesh. Recomprimés, les granules forment des comprimés propres à être administrés par voie buccale à des fins thérapeutiques, EXEMPLE 13.-
Un mélange de 100 parties de tri-tertio-butylferrocène, de 50 parties de phosphate de calcium et de 30 parties d'amidon de mais est granulé avec une quantité suffisante d'une pâte d'amidon de mais à 10%. On dessèche les granules à 50 C et on les mélange ensuite avec 2 parties de stéarate de magnésium: On comprime le mélange résultant en comprimés propres à être administrés par voie buccale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 14.-
On comprime en morceaux un mélange de 15 parties de monophénylferro- cène, de 3-Parties d'amidon de mais et de 1 partie d'acide alginique. On broie ensuite les morceaux en granules qu'on fait passer par un crible 16 mesh. Re- comprimés, les granules ainsi obtenus forment des comprimés propres à être ad- ministrés par voie buccale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 15 .-
Un mélange de 100 parties de mono-m-chlorophénylferrocène, de 60 par- ties de phosphate de calcium et de 25 parties d'amidon de mais est granulé avec une quantité'suffisante d'une pâte d'amidon de mais à 10%. On dessèche les gra- nules à 50 C et après les avoir fait passer par un crible 16 mesh, on les mélan- ge avec 3 parties de stéarate de magnésium. On comprime le mélange résultant en comprimés propres à être;administrés par voie buccale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 16.-
On comprime en morceaux un mélange de 20 parties de 1-pivalyl-l'-néo- pentylferrocène, P.F.54 C. de 3 parties d'amidon de mais et de 1 partie d'acide alginique. On broie les morceaux en granules qu'on fait passer par un crible 16 mesh. Recomprimés, les granules forment des comprimés propres à être adminis- trés par voir buccale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 17.-
On dissout 24 parties de 1:1'-di-tertio-butylferrocène dans 100 par- ties d'oléate d'éthyle. On'verse la solution ainsi obtenue dans des ampoules qu'on stérilise par 1 heuré de chauffage à 150 C. 'On obtient ainsi une solution propre à être administrée par voie parentérale à des fins thérapeutiques.
Le 1:1'-di-tertio-butylferrocène utilisé comme matière première peut être obtenu par le procédé suivant :
On ajoute en 2 heures, une solution de 546 parties de bromure d'éthyl dans 1800 parties d'éther éthylique à une suspension agitée de 120 parties de
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tournures de magnésium et de 80 parties d'éther éthylique. On agite le mélange pendant 1 heure encore. On ajoute ensuite 264 parties de cyclopentadiène au mé- lange en 1 heure et, après encore 24 heures d'agitation, on ajoute, en 90 minu- tes 556 parties de chlorure de butyle tertiaire. On agite le mélange de réaction pendant 24 heures et on le verse ensuite sur 5000 parties de glace pilée. On sépare la couche éthérée, on la lave à l'eau et on la dessèche sur du sulfate de sodium anhydre.
On chasse l'éther sous pression réduite et on distille le rési- du. On obtient le tertio-butyl cyclopentadiène, point d'ébullition 45 C/28 mm.
On ajoute graduellement 92 parties de sodium à 2000 parties d'ammo,- niac liquide contenant 2 parties de cristaux de nitrate ferrique et on agite le mélange pendant 1 heure, et on.ajoute ensuite, à -35 C, 530 parties de tertio- butyl cyclopentadiène (obtenu comme décrit ci-dessus). On agite le mélange pen- dant 2 heures, on ajoute ensuite 1200 parties de tétrahydrofurane et on porte la température du mélange à 25 C, ce qui a pour effet d'évaporer la majeure par- tie de l'ammoniac. On refroidit le résidu à 5-10 C et on ajoute, en 1 heure, 254 parties de chlorure ferreux anhydre. On agite le mélange pendant 20 heures à 20-25 C et on le filtre ensuite. On dilue le filtrat avec de l'eau et on re- froidit le mélange dans la glace et on le filtre ensuite.
On cristallise le résidu solide dans I'alcool éthylique et on obtient ainsi le l:l'-di-tertio-butyl ferrocène, pint de fusion 28 C et point d'ébullition 92 C/0,5 mm.
EXEMPLE 18.-
On mélange 100 parties de 1:1'-di-tertio-bytylferrocène avec 100 parties d'huile d'arachide. On donditionne la solution résultante dans des cap- sules gélatineuses molles, et les capsules qu'on obtient peuvent être adminis- trées par voie buccale à des fins thérapeutiques! EXEMPLE 190-
On mélange 100 parties de 1:1'-di-tertio-butylferrocène avec 100 parties d'huile de foie de morue. On conditionne la solution résultante dans des capsules gélatineuses molles, et les capsules qu'on obtient peuvent être ad- ministrées par voie buccale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 20. r-
On mélange 100 parties de 1:1'-di-tertio-butylferrocène avec 100 parties d'huile de coprah. Par incorporation d'huiles essentielles et d'autres ar8mes, on obtient une solution huileuse propre à être administrée par voie buccale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 21.-
On dissout 0,5 partie de gallate de propyle dans un mélange de 200 .parties d'huile de coprah, de 380 parties d'huile d'arachide, de 200 parties de l:l'-di-tertio-butylferrocène et 20 parties' de cire d'abeille maintenu à une température de 40 C. On ajoute graduellement la solution huileuse ainsi obtenue à un mélange agité de 600 parties de sucre finement pulvérisé et de 10 parties de saccharine sodique. Après incorporation d'un ar8me approprié, on obtient une suspension huileuse propre à être administrée par voie buccale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 22.-
On prépare une solution en dissolvant 1,5 partie de p-hydroxybenzoate de méthyle, 0,2 partie de p-hydroxybenzoate de propyle et 50 parties de lécithi- ne de soya raffinée dans 1000 parties d'eau distillée. On stérilise le véhicule aqueux ainsi obtenu'en le chauffant en autoclave sous une pression de 10-15 li- vres. Après refroidissement, on agite le véhicule aqueux dans un mélangeur clas- sique pendant qu'on ajoute par parties une solution de 330 parties de 1:1'-di- tertio-butylferrocène, de 15 parties d'un produit de condensation de polyoxyéthy- lène et de sorbitane-mono-oléate, de 0,1 partie d'acide nordihydroguariarétique
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et de 330 parties d'oléate d'éthyle, stérilisé au préalable par 1 heure de chaf- fage à 150 C.
On homogénéise la solution brute résultante et on obtient une émul- sion convenant pour l'injection parentérale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 23.-
On reprend le procédé décrit dans l'exemple 22, excepté qu'on rem- place les 330 parties d'oléate d'éthyle par 330 parties d'huile d'arachide et qu'on met les conditions stériles d'opération. En incorporant des ar8mes et des édulcorants appropriés, on obtient une émulsion propre à être administrée par voie buccale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 24.-
On mélange dans un mélangeur approprié 1000 parties de 1:1'-di-néo- pentylferrocène, de 200 parties d'ascorbate de sodium, de 6 parties de chlorhy- drate d'aneurine, de 10 parties de riboflavine, de 30 parties de nicotinamide et de 2 parties de chlorhydrate de pyridoxine. On conditionne le mélange résul- tant dans des capsules gélatineuses dures, et les capsules qu'on obtient peuvent être administrées par voie buccale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 25. -
On dissout 100 parties de 1:1'-di-néopentylferrocène dans 500 parties d'oléate d'éthyle. On remplit des ampoules de la solution ainsi obtenue et on stérilise la solution en la chauffant pendant 1 heure à 150 C. On obtient ainsi une solution huileuse convenant pour l'injection parentérale à des fins thérapeu- tiques.
EXEMPLE 26.-
On prépare une suspension en triturant 50 parties de lécithine de so- ya raffinée avec une solution de 1,5 partie de p-hydroxybenzoate de méthyle et de 0,2 partie de p-hydroxybenzoate de propyle dans 1000 parties d'eau, la solu tion étant ajoutée par parties à la lécithine. On stérilise le véhicule aqueux - ainsi obtenu en le chauffant en autoclave sous une pression de 10-15 livres.
Après refroidissement, on ajoute, par parties, le véhicule aqueux à une solution de 100 parties de 1:1'-di-néopentylferrocène, de 10 parties de polyoxyéthylène sorbitane-tristéarate et de 0,1 partie d'acide nordihydroguariarétique dans 500 parties d'eléate d'éthyle, stérilisée au préalable par 1 heure de chauffage à
150 C, et on agite le mélange dans; un mélangeur classique. On homogénéise l'é- mulsion brutee ainsi obtenue en la faisant passer dans un homogénéisateur et on obtient ainsi une émulsion convenant pour l'injection parentérale à des fins thé- rapeutiques.
EXEMPLE 27. -
On forme une pâte de 300 parties dé 1:1'-di-néopentylferrocène micro- pulvérisé stérile et d'une solution de 1 partie d'un produit de condensation d' octylcrésel-exyde de polyéthylène dissous dans 80 parties d'alcool éthylique qui a été filtré par un filtre stérile. On agite la pâte dans un.mélangeur classi- que jusqu'à l'évaporation de l'alcool. On ajoute ensuite graduellement la pou- dre sèche à un mélange agité de 3 parties de carboxyméthylcellulose sodique mi- cre-pulvérisée stérile, de 0,9 partie de p-hydroxybenzoate de méthyle stérile et de 0,1 partie de p-hydroxybenzeate de propyle stérile et on homogénéise le mé- lange résultant par un nouveau broyage dans un micro-pulvérisateur.
On obtient ainsi une poudre stérile susceptible de se disperser dans l'eau et pouvant être transformée en une suspension aqueuse pour injection parentérale à des fins thé- rapeutiques.
EXEMPLE 28.-
Un mélange.de 120 parties de tétra-tertio-butylferrocène, de 70 par- ties de phosphate de calcium et de 25 parties d'amidon de mais est granulé avec une quantité suffisante d'une pâte d'amidon de maïs à 10%. On sèche les granu-
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les à 50 C et après les avoir fait passer par un crible 16 mesh, on les mélange à 3 parties de stéarate de magnésium. On comprime le mélange résultant en compri- més propres à être administrés par voie buccale des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 29.- On.comprime en morceaux un mélange de 25 parties de monobenzylferro- cène, de 3,5 parties d'amidon de maïs et de 1 partie d'acide alginique. On broie les morceaux en granules et on les fait,passer par un crible 16 mesh. Recompri= més, les granules forment des comprimés propres à être adminstrés par voie buc- cale à des fins thérapeutiques.
REVENDICATIONS.
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1. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce que l'ingrédient actif est au moins un dérivé du ferrocène répondant à la formule
EMI9.1
où R et R', qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun de 1' hydrogène, un ou plusieurs radicaux hydrocarbonés ou un ou plusieurs radicaux acyle de formule -CO.R", où R" représente un radical hydrocarboné et où Fe repré- sente un atome de fer.