BE533953A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'anilides de l'acide salicylique, de formule : 
 EMI1.1 
 dans laquelle X représente du brome ou, de préférence, de l'iode, ain- si que de leurs sels métalliques, tels que les sels des métaux alca- lins ou alcalino-terreux, ou les sels obtenus avec des métaux donnant lieu à la formation de composés   complexés,tels   que le cuivre. 



   Ces nouveaux composés, en particulier le   p-iodo-anilide   de l'acide salicylique, possèdent de précieuses propriétés. C'est ainsi qu'ils exercent une forte action de désinfection et de conservation et qu'ils peuvent en conséquence, être utilisés dans les domaines les plus divers comme agents de désinfection et de conservation. On peut    les utiliser par exemple pour désinfecter la peau, les instruments, les pansements, le linge et les matières analogues, ainsi que pour   désinfecter ou conserver les aliments ou les fourrages. Ils peuvent être utilisés seuls ou en mélange avec des substances inertes, en so- lution ou sous forme d'émulsion, le cas échéant, avec d'autres composés actifs, par exemple sous la forme d'onguents, ou aussi sous la forme de poudres sèches. 



   Grâce à leurs propriétés fortement anti-bactérielles et fon- gicides, ces nouveaux composés peuvent aussi être utilisés comme mé- dicaments ; ils peuvent en particulier, dans le cas de maladies de la peau causées par des champignons pathogènes, être utilisés par exemple sous la forme de préparations¯pharmaceutiques renfermant lesdits com- posés, notamment le p-idoanilide de l'acide salicylique ou ses sels, en mélange avec une matière de support appropriée pour-une application entérale, ou de préférence orale, parentérale ou locale. 



   On a entre autre   examin   l'action fongistatique et fongicide des composés ci-dessus sur 1'"Epiidermophyton floccosum", le "Tricho- phyton interdigitale" et le   "Microsporum   Audouini" et l'a comparée avec l'effet du   p-chloranilide   de l'acide salicylique. On a alors trouvé    que le sel sodique du p-iodanilide de l'acide salicylique était beaucoup plus actif que le sel sodique du p-chloranilide de l'acide sali-   oy   tique.   



   On obtient ces nouveaux amides de l'acide salicylique en opérant suivant des méthodes en elles-mêmes connues. C'est ainsi qu'on peut faire réagir un acide carboxylique de formule      
 EMI1.2 
 ou l'un de ses dérivés réactifs, par exemple un halogénure, un ester comme l'ester phénylique, ou un   anhydride,   avec une amine de formule : 
 EMI1.3 
 dans laquelle Y représente un groupe hydroxyle libre ou un substituant pouvant être transformé en un tel groupe et X un atome de brome ou d'iode, ou bien, dans des   composés)de   formule :

   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 dans laquelle Z représente un substituant transformable en un atome de brome ou d'iode, en transformant ledit substituant en un atome de brome ou d'iode, puis en transformant le cas échéant en groupe hydroxy libre, dans les composés obtenus, un substituant   Y   transformable en un groupe hydroxy libre. 



   Un groupe transformable en groupe hydroxy libre est par exem- ple un groupe acyloxy qu'on saponifiera de manière usuelle. Un reste transformable en un atome de brome ou d'iode est par exemple le groupe NO2 qui, par réduction en groupe aminogène, diazotation et réaction de Sandmeyer, peut être converti en atome d'halogène. 



   On exécute les réactions) indiquées d'une manière en elle-même connue, en présence ou en l'absence d'agents de dilution et/ou d'agents de condensation, le cas échéant en refroidissant ou à température éle- vée, à l'air libre ou en vase clos, sous pression. C'est ainsi par exem- ple que lors de la réaction de l'acide ci-dessus avec une amine, on travaille-de préférence en présence d'un agent capable de scinder de l'eau des composants réactionnels, en particulier de trichlorure de phosphore ou aussi de chlorure de   thionyle,   dans un solvant anhydre. 



   Suivant le mode opératoire utilisé, on obtient les nouveaux composés sous la forme de phénols libres ou sous la forme de leurs sels. 



  Ces derniers peuvent être transformés de manière usuelle en phénols. 



  A partir de ces derniers, on peut par exemple, par réaction avec des hydroxydes métalliques ou par double réaction avec des sels appropriés, préparer des sels métalliques, tels que les sels de métaux alcalins ou les sels avec des métaux pouvant former des composés complexes, tels que le cuivre. 



   L'invention concerne également, à titre de produits indus- triels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé ci-dessus défini. 



   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre-cube. Les températures sont indiquées en degrés centigra- des. 



   Exemple   1.        



   Tout en agitant, on chauffe à   60 -   65  un mélange de 400 parties en volume de toluène séché sur du sodium, de 34,5 parties en poids d'acide salicylique et de 43;parties en poids de p-bromaniline. 



  Ensuite, tout en agitant constamment, on ajoute par portions, à cette température, 14 parties en poids de trichlorure de phosphore et chauffe le mélange pendant quelques heures à l'ébullition, à reflux. On refroi- dit, ajoute 300 parties en volume d'eau, puis neutralise le mélange ré- actionnel avec une solution binormale de carbonate de sodium; on sou- met le mélange réactionnel à une distillation par la vapeur d'eau, re- froidit le résidu, filtre, lave le gâteau de filtration avec de l'eau et le sèche.

   Le produit brut ainsi obtenu est incolore et fond à 170 - 170,5.   On,le,   recristallise à   deux,reprises   dans du benzène et obtient le p-bromanilide de l'acide salicylique de formule : 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 sous la forme d'un produit incolore bien cristallisé, d'un point de fusion de 172 -   172,5'.   



   Pour préparer le sel sodique, on dissout, en chauffant faible- ment, 12 parties en poids de p-bromanilide de l'acide salicylique, dans 200 parties en volume d'eau distillée et 4,9 parties en volume d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. On évapore la solution sous vide jusqu'à dessication. Le résidu est le sel de sodium du p-broma- nilide de l'acide salicylique. Il est incolore et se dissout dans l'eau en donnant une solution claire. 



   Exemple 2. 



   A un mélange de 34,5 parties en poids d'acide salicylique et de 54,7 parties en poids de p-iodaniline dans 500 parties en volume de toluène séché sur du sodium, on ajoute par portions, à 55 , tout en agi- tant bien, 14 parties en poids de trichlorure de phosphe, Lorsque tout le tri chlorure a été introduit, on chauffe le mélange réactionnel, tout en agitant constamment, pendant une heure environ à l'ébullition, à reflux. On refroidit, ajoute 300 parties en volume d'eau et neutra- lise avec une solution binormale   le-carbonate   de   sodium.   On soumet alors le mélange réactionnel à une distillation par la vapeur d'eau jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de fraction volatiles entraînées. On laisse re- froidir le résidu, filtre le produit réactionnel cristallin, le lave à l'eau et le sèche.

   En utilisant du noir animal, on recristallise à plusieurs reprises dans le chloro orme le produit réactionnel brut, faiblement coloré en brun, qui fond à 145 - 152'. On obtient ainsi à l'état d'un produit incolore, bien cristallisé, fondant à 175 - 176 , le p-iodanilide de l'acide salicylique de,formule 
 EMI3.2 
 
Pour préparer le sel de'sodium correspondant, on dissout en chauffant, en une solution claire, 6 parties en poids de p-iodanilide de l'acide salicylique dans 400 parties en volume d'eau distillée et 2,7 parties en volume d'une   soluion   concentrée d'hydroxyde de sodium. 



  On évapore ensuite à sec la solution, sous vide. Le sel de sodium inco- lore du p-iodanilide de   l'acide¯   salicylique qu'on obtient ainsi se dis- sout dans l'eau en donnant une solution claire. 



   Exemple 3. 



   En faisant bouillir au réfrigérant à reflux, on prépare une solution claire de 23 parties en poids de p-amino-anilide de l'acide sa- licylique (fondant à 144 - 145 , obteu partifr de p-nitro-anilide de l'acide salicylique par   hydrogéna   ion catalytique en présence d'un catalyseur à base de nickel) dans 800 parties en volume d'eau et 30   parties en volume d'acide chlorhydrate concentré. Qn refroidit ensuite au bain de glace; il se forme une bouillie cristalline incolore, assez épaisse. On ajoute alors goutte à goutte, en 3 heures, 110 parties en   volume d'une solution normale de   1%rite   de sodium jusqu'à avoir une teinte bleue persistante sur papi à l'amidon et à l'iodure de potas- sium.

   On ajoute un peu d'acide   sulfaminique   à   10%   pour détruire l'excès 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 de nitrite, puis 13 parties en poids d'iodure de potassium dissoutes dans 20 parties en volume d'eau et agite le mélange pendant deux heures, en refroidissant à l'eau. On chauffe alors, en agitant constamment, au bain bouillant, pendant 1 heure un quart jusqu'à ce qu'avec du sel R on ne puisse plus déceler de réaction du diazoique. On essore le produit réactionnel brun, le lave jusqu'à neutralité et le sèche. 



   En recristallisant ce produit brut dans du chloroforme, en présence de charbon, on obtient le p-iodanilide de l'acide salicylique, dont le point de fusion en mélange avec le p-iodanilide de   l'acide   sa- licylique préparé suivant l'exemple 2 n'est pas abaissé. 



   Exemple 4. 



   On prépare de manière usuelle un onguent de la composition suivante : 
 EMI4.1 
 
<tb> p-iodanilide <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> salicylique <SEP> 2,5%
<tb> 
<tb> carbowax <SEP> 1540 <SEP> 31,5%
<tb> 
<tb> carbowax <SEP> 4000 <SEP> 30%
<tb> 
<tb> 
<tb> propylène-glycol <SEP> 30%
<tb> 
<tb> 
<tb> eau <SEP> 6%
<tb> 
 
Exemple 5. suivante On prépare de manière us une solution de la composition 
 EMI4.2 
 
<tb> p-iodanilide <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> alicylique <SEP> 2,5%
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> acétone <SEP> 55%
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> isopropanol <SEP> - <SEP> 25%
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> solution <SEP> de <SEP> glycérine <SEP> i <SEP> 1%
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> eau <SEP> : <SEP> complément <SEP> à <SEP> 100%
<tb> 
 
Exemple 6. 



     On   prépare de manière uduelle un savon de la composition sui- vante : 
 EMI4.3 
 
<tb> p-iodanilide <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> salicylique <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 5%
<tb> 
<tb> carbowax <SEP> 4000 <SEP> 4%
<tb> 
<tb> laurylsulfonate <SEP> de <SEP> sodim <SEP> 3%
<tb> 
<tb> coudre <SEP> de <SEP> savon <SEP> : <SEP> complément <SEP> à <SEP> 100%
<tb> 
 
Revendications. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1.) Un procédé de préparation de nouveaux anilides de l'acide salicylique, caractérisé par le fait qu'on prépare, suivant des méthodes en elles-mêmes connues, des composés de formule : EMI4.4 dans laquelle Z représente du brome on de l'iode, ainsi que leurs sels. a) On fait réagir un acide 'carboxylique de formule ; EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5> ou l'un de ses dérivés, réactifs, par exemple un halogénure, un ester ou un anhydride, avec une amine de formule : EMI5.1 Y représentant un groupe hydroxyle libre ou un substituant transforma- ble en un tel groupe et X un atome de brome ou d'iode, ou bien, dans des composés de formule :

   EMI5.2 dans laquelle Z représente un substituant pouvant être converti en un atome de brome ou d'iode, on converti ledit substituant en un atome de brome ou d'iode, et, le cas échéant, transforme en groupe hydroxy li- bre, dans les composés obtenus, un substituant Y transformable en un groupe hydroxy libre. b) On fait réagir de l'acide salicylique sur une amine de la constitution indiquée sous a), de préférence en présence d'un agent capable de scinder de l'eau de ces composés. c) On utilise, comme agent capable de scinder l'eau, du tri chlorure de phosphore. d) On prépare le p-iodanilide de l'acide salicylique ou les sels métalliques de ce composé.

   2. ) A titre de produits industriels nouveaux : e) Les amides de l'acide salicylique, de formule EMI5.3 dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode, ainsi que leurs sels métalliques. f) Le p-iodanilide de l'acide salicylique et ses sels métal- liques, g) Le sel de sodium du p-iodanilide de* l'acide salicylique.

   3.) Des préparations de ésinfection et de conservation et des préparations pharmaceutiques pour une application entérale, parentérale et topique, caractérisées par le fait h) qu'elles renferment des amides de 1'acide salicylique de formule : EMI5.4 dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode, le cas échéant sous la forme d'un sel métallique, seuls ou avec un support approprié pour l'effet désiré de désinfection ou de conservation ou en mélange avec un support pharmaceutique approprié. <Desc/Clms Page number 6> i) Elles renferment du p-iodanilide de l'acide salicylique ou ses sels métalliques, seuls ou avec un support approprié pour l'effet désiré de désinfection ou de conservation, ou en mélange avec un support pharmaceutique approprié.