FR2532843A1 - Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le phytol ou l'isophytol - Google Patents

Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le phytol ou l'isophytol Download PDF

Info

Publication number
FR2532843A1
FR2532843A1 FR8317169A FR8317169A FR2532843A1 FR 2532843 A1 FR2532843 A1 FR 2532843A1 FR 8317169 A FR8317169 A FR 8317169A FR 8317169 A FR8317169 A FR 8317169A FR 2532843 A1 FR2532843 A1 FR 2532843A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
compound
compounds
formula
agent
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
FR8317169A
Other languages
English (en)
Inventor
Masaichi Yamamoto
Seiichi Araki
Hiroshi Yamamoto
Isao Yamatsu
Akiharu Kajiwara
Yoshikazu Suzuki
Haruyoshi Arai
Takeshi Suzuki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57089806A external-priority patent/JPS58206517A/ja
Priority claimed from JP10620382A external-priority patent/JPS58225014A/ja
Priority claimed from JP18364282A external-priority patent/JPS5973513A/ja
Priority claimed from JP18364382A external-priority patent/JPS5973533A/ja
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of FR2532843A1 publication Critical patent/FR2532843A1/fr
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/02—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/15—Unsaturated ethers containing only non-aromatic carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/203—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12C—BEER; PREPARATION OF BEER BY FERMENTATION; PREPARATION OF MALT FOR MAKING BEER; PREPARATION OF HOPS FOR MAKING BEER
    • C12C11/00—Fermentation processes for beer
    • C12C11/02—Pitching yeast

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE COMPRENANT A TITRE DE PRINCIPE ACTIF LE PHYTOL OU L'ISOPHYTOL.

Description

Lt'invention concerne de nouveaux dérivés dtecool dihydropolyprénylique
répondant à la formule Z Il ci-dessous, un procédé pour leur preparation et une composition pharmaceu=
tique contenant un composé polyprénylique répondant aux for-
mules XI, XII ou XIII ou un autre composé polyprénylique, qui est utile comme agent thérapeutique et prophylactique contre les maladies dues à un déficit immunitaire de l'homme et des
animaux et comme agent phylactique contre les maladies infec-
tieuses de 1 'homme et des animaux.
-CH CH
1 3 13
H ( CH -C=CH-CH 2 N CH CH-CH -CH OR FI
2 2 N 2 2 2
dans laquelle N est un nombre entier de 5 à 7 et R représente un atome dehydrogène ou un radical alkyle
inférieur ou acyle aliphatique ou aromatique.
Dans la formule I/, le radical alkyle inférieur de la définition de R est choisi parmi les radicaux alkyles droits ou ramifiés en C 1 à C 6 tels que méthyle, éthyle V n-propyle,
isopropyle, n-butyle, isobutyle, iméthylpropyle, tert-butyle,.
n-pentyle, 1-éthylpropyle, isopentyle et n-hexyle.
Les nouveaux composés de formule /l/ peuvent être prépa-
rés selon divers procédés dont certains exemples typiques fi-
gurent ci-après.
Procédé de préparation 1 (a) On fait réagir le composé représenté par la formule générale /II suivante avec un cyanoacétate dqalkyle en prée sence d'une base pour obtenir un composé représenté par la formule générale lIIIJ suivante
CH 3 O
H (CH 2-= CH-CH 2 ±CH 2 L CH 3 lh dans laquelle N est un nombre entier de 5 à 7;
CH 3 CH CN
l 1 i C I H-(CH 2-C=CH-CH 2 + CH 2-C C-COOR 1 II Il
dans laquelle N est un nombre entier de 5 à 7 et R re-
présente un radical alkyle inférieur.
(b) On réduit le composé de formule ZIIIV obtenu en em- ployant un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium pour obtenir un composé représenté par la formule générale /IVl suivante:
CH O CH CN
13 1 31
H-(CH-C=CH-CH 2 -n CH 2-CH-CH-COOR LIVl
dans laquelle N et R ont la même signification que ci-
dessus. (c) On soumet le composé obtenu de formule lIVl à une hydrolyse de l'ester et du nitrile en présence d'un alcali fort tel que l'hydroxyde de potassium pour obtenir un composé représenté par la formule générale ZVI suivante:
CH 3 CH COOH
1 t { j 310
H-(CH 2-C=CH-CH 2-= CH 2-CH CH-COOH
dans laquelle N a la même signification que ci-dessus.
(d) On décarboxyle le composé obtenu de formule /V/ en
présence de pyridine/cuivre, par exemple, pour obtenir un com-
posé représenté par la formule générale /VIl suivante:
CH CH
f 3 1 3 H_(CH 2 C=CH-CH CH 2-CH-CH 2-COOH /VIl
dans laquelle N a la même signification que ci-dessus.
(e) On réduit le composé obtenu de formule /VIl avec
un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium et d'alumi-
nium, le vitrite, l'hydrure de sodium et de bis( 2-méthoxyétho-
xy)aluminium ou similaires, pour obtenir un des composés dési-
rés de formule générale ZI/:
CH CH
3 3
H-(CH 2-C=CH-CH n= CH 2-CH-CH-CH 20 H FO
dans laquelle N a la même signification que précédem-
ment. (f) On transforme le radical hydroxy alcoolique du coma posé de formule I Jf en un radical actif tel que tosyle ou mé
syle et on fait réagir le composé avec un alcanol correspon-
dant en pr 6 sence d'une base telle que la potasse caustique pour obtenir son éther alkylique On peut également obtenir l'ester par r 6 action du composé avec un chlorure deacyle ou
anhydride d'acide aliphatique ou aromatique correspondant.
Procédé de préparation 2 On soumet un composé représenté par la formule générale
/II 7 suivante -à la réaction de Wittig-Homer avec l'acide trié-
thylphosphonoacétique en pr 6 sence d'une base pour obtenir un composé représenté par la formule générale /VIIJ suivante:
CH O
3 f
H-(CH 2-C=CH-C CH -C-CH 3 II
2 2 3
dans laquelle N est un nombre entier de 5 à 7
CH CH
H-(CH 2 -C=CH-CH 2,tCH 2-4 =CH-COOC 2 H 5 A I 7
dans laquelle N a la même signification que précédemment.
On hydrolyse le composé obtenu de formule /VII 7 en uti-
lisant une base telle que la potasse caustique pour obtenir un composé représent 6 par la formule générale /VIIIl suivante: * f H 3 f 3
H-(CH 2-C=CH-CH 2 CH 2-C=CH-COOH /III/
dans laquelle N a la même signification que préc 6 demment.
On réduit ensuite le composé de formule TII/ en employ-
ant du sodium métallique ou similaire pour obtenir un composé représenté par la formule générale VI-7 suivante:
CH 3 CH 3
H-(CH 2-C=CH-CH 2 nCH 2-C-CH 2-COOH /V 7 On peut obtenir l'alcool correspondant et son dériv 6 selon les modes opératoires du procédé de préparation 1. Procédé de préparation 3 On soumet un composé représenté par la formule générale
suivante /IIl à la réaction de Wittig-Hormer avec le di'thyl-
phosphonoacétonitrile en présence d'une base pour obtenir un composé représenté par la formule générale /IX 7 suivante:
CH O
1 3 Il H-(CH 2-C=CH-CH 2 _CH 2-C-CH 3 /IVl dans laquelle N est un nombre entier de 5 à 7;
CH 3 CH
H-(CH 2-C=CH-CH 2 CH 2-C=CH-CN iIYJ
dans laquelle N a la mime signification que précédem-
ment On r 6 duit le composé obtenu de formule /fi X/ avec un agent réducteur tel que le magnésium métallique dans un solvant mixte
tel qu'un mélange de méthanol et de t 6 trahydrofuranne pour ob-
tenir un compos 6 représenté par la formule générale IV sui-
vante: f H 3 CH 3
H-(CH 2-C=CH-CH 2 CH 2-CH-CH 2-CN 1 X 7
2 2 N 2 2
dans laquelle N a la même signification que pr 6 cédemment.
Ensuite, on hydrolyse le composé de formule f X 7 avec de
la potasse caustique, par exemple, pour obtenir un composé re-
présenté par la formule générale ZVIIIl suivante
CH CH
3 -3
H-(CH 2-C=CH-CH 2 N 'CH-CH-CH 2-COOH iv III 3 On suit ensuite les modes opératoires du procédé de pré paration 1 pour obtenir l'alcool correspondant et son dérivé.
L'invention fournit également une composition pharmaceu-
tique qui comprend un support acceptable en pharmacie et une quantité pharmaceutique efficace d'un composé polyprénylique choisi parmi le groupe constitué par les composés polyprény liques répondant aux formules suivantes:
CH 3 CH
3 3
H-(CH 2-C=CHCH 2 CH 2 CHCH 2-CH 2 OR /XIV
2 CH 2 =n C 2 dans laquelle N est un nombre entier de 5 a 7 et R
représente un radical alkyle inférieur ou acyle alipha-
tique ou aromatique
CH 3 CH 2
H-(CH -CCH CH H 22 C-CHCH 20 H
dans laquelle a et b représentent chacun un atome dehy= drogène ou a et b sont combinés ensemble pour former une liaison et N est un nombre entier de 1 à 10
CH 3 CCH
I 3 I 3
( CHJ-CH-CH -CH)- -CH -C O
ab
dans laquelle a et b représentent chacun un atome dhy-
drogène ou a et b sont combinés ensemble pour former une liaison et N est nombre entier de 1 a 10; le 3,7,11,15-tétraméthylhexadéca-1-'ne-3-ol, le 3,7, 11,15-tétraméthyl-1,6,10,14-hexad 4 catétraène-3-ol; le
docosanol; le phytol et 1 'isophytol.
En d'autres termes, la composition pharmaceutique défi-
nie ci-dessus contient comme ingrédient actif un des nouveaux
dérivés d'alcool 3, <-dihydropolyprénylique précités ou un au-
tre composé polyprénylique.
Chacune des compositions pharmaceutiques définies ci-
dessus est efficace comme agent thérapeutique et prophylacti-
que contre les maladies dues à un déficit immunitaire de lthom-
me et des animaux De plus, les compositions contenant les composés polyprényliques de formule XII ou XIII sont utiles -comme agents phylactiques contre les maladies infectieuses de
l'homme et des animaux.
L'immunologie a fait des progrès remarquables ces der-
nières années et diverses maladies semblent-maintenant être
dues à un déficit immunitaire Par exemple, le cancer, le mi-
crobisme, l'asthme, la polyarthrite rhumatoïde et les maladies autoimmunes peuvent être cités comme maladies résultant d'un
déficit immunitaire.
En plus du simple microbisme dû à l'invasion par des bac-
téries pathogènes, l'accroissement du microbisme compliqué as-
socié à divers troubles fondamentaux est devenu un problème grave Par exemple, le microbisme provoqué par le cancer est un des problèmes cliniques les plus préoccupants Le cancer déclenche une diminution générale et locale de la résistance et des complications et des affections secondaires apparaissent dans un organisme sensible aux infections L'infection, due au
cancer, se produit le plus souvent A travers les voies respi-
ratoires, les voies urinaires, la barrière placentaire et la peau dans les stades initiaux et provoque principalement une
pneumonie et un état septique dans les stades finals Le méca-
nisme de l'infection simultanée due aux tumeurs correspond gé-
néralement au processus suivant.
Au cours de l'évolution des leucémies, du lymphome ma-
lin ou du cancer, les fonctions des cellules ou des tissus normaux, en particulier celles des cellules lymphatiques et
des granulocytes, sont réduites, si bien que le malade s'in-
fecte facilement et que des maladies infectieuses apparaissent simultanément Dans ce cas, l'administration d'antibiotiques ne produit pas une guérison radicale mais, le plus souvent,
des problèmes tels que des infections répétées, une substitu-
tion microbienne ou une infection réfractaire apparaissent.
Par conséquent, l'emploi des antibiotiques et des agents chi-
miothérapeutiques ne permet pas d'espérer une guérison radi-
cale, la guérison ne pouvant 9 tre obtenue qu'après améliora-
tion de la fonction biophylactique Donc, la mise au point de
médicaments améliorant la fonction biophylactique de l Morga-
nisme est très souhaitée.
D'autre part, on a employé principalement les antibioti-
ques pour la guérison des infections bactériennes d'animaux
tels que le bétail et les volailles et, en fait, divers anti-
biotiques ont réduit le nombre ou la nature des maladies in-
fectieuses graves dues aux bactéries pathogènes Cependant,
dans l'élevage industriel, l'abus des antibiotiques a provo-
qué un problème social grave dé aux médicaments résiduels pré-
sents dans divers produits, à l'accroissement des bactéries
résistant aux médicaments et à la substitution microbienne.
En d'autres termes, le pouvoir phylactique de l'h 8 te est re-
marquablement réduit et la fonction de rétablissement apres les maladies infectieuses est également altérée, si bien que le microbisme est difficile à guérir et que l'hôte a tendance
a présenter des réinfections De plus, les-maladies infectieu-
ses spontanées (infections opportunistes) réduisent la produc-
tivité de l'élevage car les pertes sont importantes Donc, il est nécessaire d'accro tre la compétence immunologique de
l'hôte ainsi que sa fonction biophylactique.
Dans ces conditions, les inventeurs ont effectué des études poussées visant A découvrir des médicaments normalisant
une fonction immunologique et accroissant une fonction biophy-
lactique et ont découvert, de façon inattendue, qu'un composé
polyprénylique, comme défini ci-dessus, est efficace comme a-
gent prophylactique/thérapeutique contre les maladies dues à un déficit immunitaire de l'homme et des animaux et en parti- culier comme agent phylactique contre les maladies infectieuses
de l'homme et des animaux.
En d'autres termes, les composés de l'invention sont ef-
ficaces pour normaliser les fonctions immunologiques de l'hom-
me et des animaux et pour accrottre la résistance contre l'in-
fection Donc, ces composés sont utiles comme agents prophylac-
tiques et thérapeutiques contre les maladies dues à un déficit
immunitaire de l'homme et des animaux et comme agents phylac-
tiques contre diverses maladies infectieuses.
Chez tl'homme, les composés de l'invention sont efficaces contre la polyarthrite rhumatolde, les maladies auto-immunes, le cancer, l'asthme, diverses maladies infectieuses telles que les états septiques, la pneumonie, la méningite et d'autres
maladies infectieuses virales.
Chez les animaux, les composés de l'invention sont effi-
caces contre la diarrhée du porc, la pneumonie (SEP, AR, haemo-
philus, pasteurella) et la gastro-entérite transmissible, la pneumonie aviaire (mycoplasma, haemophilu et la maladie de Marek, ainsi que la diarrhée, la pneumonie et la mastite des
bovins.
Dans le traitement des maladies infectieuses de l'homme
et des animaux avec les composés de l'invention, l'effet thé-
rapeutique peut être remarquablement amélioré par l'emploi des présents composés en combinaison avec des antibiotiques Ce
fait est important car il permet également de résoudre le pro-
blème social précité qu'est l'abus des antibiotiques.
Dans le cas d'animaux tels que le bétail et les volail-
les les composés de ltinvention accroissent la résistance de l'organisme contre l'infection et, par conséquent, les composés
sont efficaces comme médicaments de base pour les animaux nou-
veaux-nés De plus, ils sont efficaces pour réduire le stress produit par l'élevage en masse, le transport et similaires et également pour améliorer leffet des vaccins,
Par conséquent, un autre but de l'invention est de four-
nir une nouvelle composition prophylactique et thérapeutique pour lutter contre le déficit, immunitaire che 2; l'homme et les animaux. L'invention a également pour but de fournirune nouvelle composition phylactique contre les maladies infectieuses de
lfhomme et des animaux -
Les composés suivants sont des exemples typiques des al'-
cools polyprényliques répondant aux formules /XIJ et /XII 7
mais il convient de noter que ces exemples sont purement illus-.
tratifs mais nullement limitatifs O o 3, 7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-2, 6,10,14,18, 22, 26,30-dotriacontaoctaène-1-ol o 3,7,11,15,19,23,27; 31,35nonaméthyl-2, 6,10,14,18, 22,26,30, 34-hexatriacontanonaène-1 =ol o 3, 7; 1 l,15,19,23,27,31,35,39-décaméthyl= 2,6,10,14, 18,22,26,30, 34,38tétracontadécaène-_l-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,3,3 udcmty= 26 ,14,18, 22,26,30,,34,38, 42-tétratétracontaundécaène-1-ol o 3 7,11,15,19,23,27heptameethyl-2,6,10,14,18,22, 26-octacosaheptaene -1-ol
o 3,7,11,15,19,2 '3-hexaméthyl'-2,6, 10,-14,18 e 22-
tétracosahexaène-1-ol o 3,,11,9 pnaéh 1261,41-ioaetèe 1 o o 3,7,11,1 15tétraméthyl-2, 6,10,1 14-hexadécatétraène-1-ol o 3, 7,11-triméthyl-2,6,10dodécatrîène-1 '-ol o 3,7-diméthyl-2, 6-octadiène-1-ol o 3,7,11,15,19,23, 27,31,35-nonaméthyl-6,10,14,18, 22,26, 30,34-héxatriacontaoctaène-1-ol o 3,7,11,15,19,23, 27,31,35,39-décaméthyl-6,10,,14, 18,122,26,,30,34, 38tétracontanonaène-1 -ol o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undécaméthyl-6, 10,14,18,22, 26,30,34,38,42-tétratétracontadécaène-1-ol o 3,7,11,15,19pentaméthyl-6,10,14,18-eicosatétraène-l-ol o 3,7,11,15-tétraméthyl-6,10, 14-hexadécatriène-l-ol o 3,7,11-triméthyl-6,10-dodecadiène-l-ol o 3,7diméthyl-6-octène-1-ol
o 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapen.
taène-l-ol
o 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26-
octacosahexane-1-ol
o 3, 7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-
dotriacontaheptaène-l-ol On peut préparer les composés répondant aux formules /XI 7 et ZXIIJ selon divers procédés Lorsque a et b dans la formule générale /XIIJ sont combinés ensemble pour former une liaison, on peut préparer les composés selon des procédés tels que ceux décrits par Burrell et coll dans J Chem Soc (C), 1966, 2144, Popjak et coll dans J Biol Chem, 237, 56 ( 1962) O Isler et coll dans Helv Chim Acta, 32, 2616 ( 1956), la demande de brevet japonais 31610/1978 et la demande de brevet japonais
JA 55506/1979, par exemple.
Lorsque a et b sont tous deux un atome d'hydrogène dans la formule /XII 1, on peut préparer ces composés ainsi que les
composés de formule /XII selon le procédé décrit dans la de-
mande de brevet japonais 76829/1980 par exemple Ce procédé va
être décrit de façon plus détaillée.
(a) On fait réagir un cyanoacétate d'alkyle inférieur avec un composé de formule 11 L 7
CH 3 O
i 3 H-(CH 2-CCH-CH 2} CH 2-LCH 3 /11 l (dans laquelle N est un nombre entier de 1 à 10) en présence d'une base pour obtenir un composé représenté par la formule ZIII 1:
CH CH 3 CN
3 3
H-(CH 2-C=CH-CH 2 _ CH 2-C=-C-COOR ' O I I
(dans laquelle N a la même signification que ci-dessus et R représente un radical alkyle inférieur). (b) On réduit le composé obtenu de formule /III/ avec
un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium pour obte-
nir un composé representé-par la formule /IV_:
CH 3 CH 3 CN
I I I
H-(CH 2-C=CH-CH 2 CH 2-CH CH-COOR
(dans laquelle N et R ont la mame signification que ci-dessus) (c) On décarboxyle le composé obtenu de formule /IVl en présence d'un alcali fort tel que l'hydrure de potassium pour obtenir un composé représenté par la formule /XV:
CH CH
1 3 1 3
H_(CH 2-CCH-CH 2 -CH-CH-CH-CN /XV
(dans laquelle N a la même signification que ci-dessus).
(d) On hydrolyse le composé obtenu de formule lXV 7 en présence d'un alcali fort tel que l'hydroxyde de potassium pour obtenir un composé représenté par la formule /XVIJ:
CH 3 CH 3
I -I
H-(CH 2 -C=CH-CH nCH CH-CH -COOH /XVI 7
2 2 N 2 2
(e) On peut préparer les composés désirés de formules /XIl et /XIV dans lesquelles a et b représentent chacun un atome d'hydrogène par réduction du composé obtenu de formule RXVI 7 avec un agent réducteur tel que le vitrite, l'hydrure de lithium et d' aluminium ou similaires:
CH 3 CH 3
H-(CH -C=CH-CH 2} CH 2-CH-CH -CH OH
(dans laquelle N est un nombre entier de i à 10).
Des exemples de composés de formule /XCIIIJ sont les sui- vants O 6,10, 14-t rim 4thyl-S, 9, 13-pentad 4 catriène-2-one o 6,10,14, 18-tétraméthyl5,9,13,17-nonadécatétraène-2-one
O 6,10,14,18,22-pentamuéthyl-5,9, 13,17, 21-tricosapentaène-
2-one
O 6,10,14,18,26-hexaméthyl-5, 9, 13,17,21,25-heptacosahexaène-
2-one
o 6,1 O,14,18,22,26,30-heptam 6thyl-5,9,13,17,21,25,29-
hentriacontaheptaène-2-one
O 6,10,14,18,22,26,30,34-octaaéthyl-5,9,13,17,21,25,29,33-.
pentatriacontaoctaène-2-one o 6,10,14,18,22,26,30,34,38-nonaméthyl-5,9, 13,17,21,25,29, 33, 37-nonatriacontanonaène-2-one o 6,10,14,18,22,26,30, 34,38,42-d&caméthyl-5, 9,13,17,21,25, 29,33,37, 41-tritétracon-tad&caène2-one o 6,10-diméthyl-5, 9-und 4 cadiène-2-one o 6-méthyl-5 '-heptène-2one
o 6,10,14,18,22, 26,30,34, 38,42-décaméthyltritétracontane-
2-one o 6,10,14,18,22, 26,30, 34,38-nonamé 6thylnonatriacontane-2-one o 6, 10,14 j,18,22, 26,30,34-octaméthylpentatriacontane-2-one o 6,1 10,14,18, 22,26,30-heptaméthylhentriacontane-2-one o 6,10,14,18,22, 26hexaméthylheptacosane-2-one o 6,10,14, 18,22-pentam 6thyltricosapentane-2one o 6,10,14, 18-tétraméthylnonadécane-2-one o 6,10, 14trimaéthylpentadecane-2-one o 6,1 10-dim 4thylundécane-2-one o 6méthylheptane-2-one
Bien que les composés de formule lXII Il/ puissent 9 tre pré-
* parés par divers procédés D un des procéd 6 S ordinaires est le suivant:
CH 3 CH 3
I 3
CH -CCCCHCH 2 X IH-v HX 7
0 CH 3
1 01 I
C 2 H 5 _ OCH'C=-O,v I ,7 condensation
CH 3 CH 3
H-4 CH 2-C-CH-CH 2CH:C= O yixx
LL C O C 2 H 5
I' i) clivage de l'ester ( 1) ii) d 4 carboxylation ou a, b et N ont la même signification que précédemment et X représente un atome dhalogène%
En d'autres termes 2 on fait réagir 1 lhalogenure de pré-
nyle représenté par la formule générale Ik VI 17 et lacétoac&-
tate dtéthyle "VII If 7 en présence drun agent de condensation
tel que le sodium métallique, le potassium métallique, léthy-
late de sodium, lthydrate de sodium ou similaires, dans un solvant tel que ltéthanol, le tert-butanol, le dioxanne, le benzène ou similaires, s'il est N 4 cessaire, pour effectuer la condensation On traite généralement le condensat obtenu avec un agent alcalin tel qu'une solution agqueuse diluée de soude caustique, une solution aqueuse diluée de potasse caustique ou similaires, sans isolement du condensat, de façon à effectuer
le clivage de l'ester et la décarboxylation pour obtenir ain-
si le composé désiré de formule XIIIJ.
Les exemples suivants illustrent les nouveaux compos 6 s selon l'invention Il convient de noter que ces exemples sont purement illustratifs mais nullement limitatifs.
Exemple 1
3,7,11,15,19,23-hexam 6thyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaénol
On mélange 40 g de 6, 10, 14, 18, 22, 26-hexaméthyl-
,9,13,17,21,25-heptacosahexaène-2-one, 15 g de cyanoacétate d'éthyle, 15 g d'acide acétique et 500 ml d'acétone, on porte à reflux à 84-85 C et on effectue une déhydrocondensation avec agitation Après 7 heures de réaction, on lave le produit réactionnel avec de l'eau et on isole la couche organique On refroidit le résidu avec de la glace et on ajoute en agitant 100 mi dtune solution de 13 g de borohydrure de sodium dans
l'éthanol Après achèvement de la réduction, on décompose l'ex-
cès d'agent réducteur avec de l'acide acétique à 10 %, on la-
ve à l'eau et on concentre On dissout le concentré dans 200 ml
de propylèneglycol Après avoir ajouté 26 g de potasse causti-
que, on agite la solution à 160 C pendant 3 heures On re-
froidit la solution réactionnelle avec de la glace et, après addition de 100 ml dtacide chlorhydrique 6 N, on extrait avec de lthexane normal Après avoir lavé la couche organique avec
de l'eau et séché, on concentre le produit.
On dissout 42 g d'un acide dicarboxylique obtenu comme
produit réactionnel brut dans 200 ml de pyridine Après addi-
tion de 1 g de poudre de cuivre, on chauffe la solution à re-
flux pendant 2 heures pour effectuer la décarboxylation On chasse la pyridine par distillation sous vide et on ajoute 100 ml d'eau et 300 ml d'hexane normal On sépare la poudre de cuivre par filtration en s'aidant du vide et on ajoute ml d'acide chlorhydrique 1 N au filtrat On lave la couche
organique avec de l'eau puis-on sèche et on concentre.
On purifie le concentré par chromatographie sur une co-
lonne de gel de silice pour obtenir 30 g d'acide 3,7,11,15,
19,23-hexamathy 1-6,10,14,18,22-tétracosapentaénoique sous for-
me d'une matière huileuse incolore.
En refroidissant par la glace et en agitant, on ajoute goutte à goutte le produit à 300 ml d'une suspension de 4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther On maintient l'agitation de la suspension pendant 30 minutes puis on ajoute successivement 4 ml d'eau avec 4 ml d'une solution à 15 % de
soude caustique et 12 ml d'eau On filtre les cristaux precipi-
tés et on lave deux fois avec 200 ml d'éther On concentre le filtrat et on purifie le concentré par chromatographie sur une
colonne de gel de silice pour obtenir le 3,7,11,15,19,23-hexa-
méthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaénol désiré sous forme d'u-
ne matière huileuse incolore.
Les propriétés physico-chimiques du produit sont les suivantes: Analyse é 16 mentaire pour C 3 o H 520
C H
Théorique (%): 84,04 12,23 Trouvée (%>: 84,06 12,23 cm-1: Sâectre d'absorption infrarouge (nujol): cm max
3 300, 2 930, 1 650, 1 450, 1 380
Spectre de RMN: 5 (CD Ce 3): ,07 (m, 5 H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,8 2, 2 (m, 18 H), 1,67 (s, 3 H), 1,59 (s, 15 H),
1,1 1,8 (m, 6 H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3 H).
Masse (m/e): 428
Exemple 2
3,7,11,15,1923,27-heptamét hyl-6,10,14,18,22,26-octacosa-
hexaënol
On dissout 82 g d'acide 3,7,11,15,19,23,27-heptamxthyl-
2,6,10,14,18,22,26-octacosaheptaénolque dans 1 1 dealcool
amylique normal et on ajoute par portions 74 g de sodium mé-
tallique en agitant énergiquement la solution Après dissolu-
2532843-
tion complète du sodium métallique, on verse la solution ré-
actionnelle dans de l'eau glac 6 e et on acidifie par addition de 300 ml d'acide chlorhydrique 6 N On extrait ensuite avec
1 1 d'hexane normal, on lave à l'eau, on sèche et on concen-
tre On obtient comme produit brut 78 g d'acide 3,7,11,15,19,
23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaénolque inco-
lore huileux On ajoute le produit goutte à goutte à 500 ml d'une suspension de 10 g d'hydrure de lithium et d'aluminium
dans l'éther en refroidissant avec de la glace et en agitant.
On poursuit l'agitation pendant 30 minutes puis on ajoute suc-
cessivement 10 ml d'eau avec 10 ml d'une solution à 15 % de
soude caustique et 30 ml d'eau On filtre les cristaux préci-
pités et on lave deux fois avec 200 ml d'éther On concentre le filtrat et on purifie le concentré par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir le 3,7,11,15,19,23, 27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26octacosahexaénol désiré sous
forme d'une matière huileuse incolore.
Les propriétés physico-chimiques sont les suivantes: Analyse élémentaire: pour C 35 H 60 O
C H
Théorique (%): 84,61 12,17 Trouv 6 e (%): 84,60 12,18 Spectre d'absorption infrarouge (nujol): max cm 1: max
3 300, 2 930, 1 650, 1 450, 1 380.
Spectre de RMN: S(CDC 3) 5,07 (m, 6 H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,8 2,2
(mn 22 H), 1,67 (s, 3 H), 1,59 (s, 18 H), 1,1 -
1,8 (m, 6 H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3 H).
Masse (m/e): 496
Exemple 3
3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-dotria-
contaheptaénol On dissout 21 g de 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-2,6, , 14,18,22,26,30-dotriacontaocta 6 nonitrile dans 250 ml de mgthanol et 100 ml de têtrahydrofuranne et on ajoute 24 g de
sodium métallique On agite la solution réactionnelle A tempé-
rature ordinaire pendant 30 minutes et on refroidit avec de la glace lorsqu'on constate un moussage et un dégagement de chaleur Après 2 heures de réaction, on ajoute à la solution réactionnelle 500 ml d'acide chlorhydrique 6 N et on extrait
le produit réactionnel avec 500 ml d'hexane normal On concen-
tre la couche organique et on purifie le concentré par chroma-
tographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir 16 g
de 3,-7,11,15,19,23,27,31-octaméthy 16,10,14,18,22,26,30-do-
triacontahepta 6 nonitrile.
On dissout le composé obtenu dans 100 mi de propylène= glycol et, après addition de 12 g de potasse caustique, on agite la solution à 160 C pendant 3 heureso On refroidit la solution réactionnelle avec de la glace et, après addition de 100 ml d'acide chlorhydrique 6 Ns on extrait avec de l'hexane normal On lave la couche organique avec de lveau, on sèche et on concentre pour obtenir 16 g d'acide 3,7,11,15,19,23,27, 31-octaméthyl- 6 10,14,18,22,26,30 ddotriacontaheptaéno:que brut O On ajoute goutte à goutte le produit à 200 ml d'une suspension de 2 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éthero Apres
avoir poursuivi l'agitation pendant 30 minutes, on ajoute suc- cessivement 2 ml deau avec 2 ml d'une solution à 15 S de sou-
de caustique et 6 ml d'eau O On filtre les cristaux précipités
et on lave deux fois avec 100 ml d'éthero On concentre lefil-
trat puis on purifie le concentré par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir 14 g du 3,7,11 115519,23, 27,31-octamêthyl-6, 10,14,18,s 22, 26,30 =dotriacontaheptaénol sous
forme d'un produit cireux blanc.
Les propriétés physico-chimiques sont les suivantes: Analyse lmentaire pour C 40 H 680
C H
Théorique (%): 85,03 12,13 Trouv 6 e (%): 85,904 12,12 Spectre d'absorption infrarou Qe (nujol): cm-1 mnax
3 300, 2 930, 1 650, 1 450, 1 380.
Spectre de RMN: J(CD Ce 3): ,07 (m, 7 H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,8 2, 2 (m, 26 H), 1,67 (s, 3 H), 1,59 (s, 18 H), 1,1 1,8 ((m, 6 H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3 H), Masse (m/e): 564
Exemple 4
Ether de 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosa-
pentaényle et de mrthyle On dissout 4 g de 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6, 10,14,18, 22-tétracosapentaénol dans 20 ml de pyridine et on ajoute log de chlorure de p-toluénesulfonyle On agite la solution à la température ordinaire pendant 2 heures On ajoute 20 9 d'eau glacée et on agite la solution pendant 30 minutes On extrait
ensuite en utilisant 100 ml dthexane normal On lave successi-
vement l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 1 N puis de tl'eau, on sèche et on concentre On dissout le concentré dans
ml de dioxanne On ajoute 10 ml de méthylate de sodium (so-
lution à 28 % dans le méthanol) et on agite la solution en la portant à reflux pendant 4 heures On refroidit la solution
r 6 actionnelle avec de la glace et on ajoute 50 ml d'acide chlo-
rhydrique 6 N On extrait ensuite avec 200 ml d'hexane normal.
On lave la couche organique avec de l'eau, on sèche et on con-
centre On purifie le concentré par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir 3 g de l'oxyde de 3,7,11,
,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaényle et de mé-
thyle désir 6 sous forme d'une huile incolore.
Les propriétés physico-chimiques sont les suivantes: Analyse élémentaire:pour C 31 H 540 31 54
C H
Théorique (%): 84,09 12,29 Trouvée (%): 84,09 12,30 Spectre d'absorption infrarouge (nujol): cm: max
2 930, 2 830, 1 650, 1 450, 1 380.
Spectre de RMN: 5 (CDCP 3) ,08 (m, 5 H), 3,37-(t, J = 7 Hz, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 1,8 2,2 (m, 18 H), 1,67 (s, 3 H), 1,59 (s, 15 H), 1,1 1,8 (m, 5 H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3 H)o Masse (m/e): 442
Exemple 5
Acétate de 3,7, 1115, 19, 23027-heptaméthyl-6, 10 1418,22,26-
octacosahexaënyle
On dissout 3,5 g de 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27-heptamé-
thyle-6,10,14,18,22,26-octacosahexaénol dans 20 mi de pyridine et on ajoute 10 ml d'anhydride acétique Après addition de g d'eau glacée, on agite la solution pendant 1 heure puis on extrait avec 100 ml d'hexane normal On lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 1 N puis avec de l'eau, on sèche et on concentre On purifie le concentré par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir 3 g de l'acétate
de 3,7, 11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26-octacosa-
hexaényle désiré sous forme d'une huile incolore.
Lés propriétés physico-chimiques sont les suivantes: Analyse élémentaire: pour C H O 620 37 62
C H
Théorique (%): 82,46 11,60 Trouvée (%): 82,45 11,60 Spectre d'absorption infrarouge (nujol): 5 com-1 max
2 930, 1 735, 1 6509 1 450, 1 380.
Spectre de RMN: (CDC 3) ,07 (m, 6 H), 4,08 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2,02 (s, 3 H), 1,8 2,2 (m, 22 H), 1,67 (s, 3 H), 1,59 (s, 18 H),
1,1 1,8 (m, 5 H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3 H).
Masse (m/e) 538
Exemple 6
Benzoate de 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-
dotriacontaheptaényl On dissout 3,2 g de 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl6, ,14,18,22,26,30-dotriacontaheptanol dans 20 ml de pyridine
et on ajoute 5 g de chlorure de benzoyle On agite la solu-
tion à température ordinaire pendant 2 heures On ajoute 20 g d'eau glacée et on agite la solution pendant 30 minutes On extrait ensuite avec 100 ml d'hexane normal On lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 1 N puis avec de l'eau, on sèche et on concentre On purifie le concentré par chromatographie
sur une colonne de gel de silice pour obtenir 2,7 g du benzoa-
te de 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-do-
triacontaheptaényle désiré sous forme d'un produit cireux blanc.
Analyse élémentaire: pour C 4 7202
C H
Théorique (%): 84,37 10,85 Trouvée (%f): 84,38 10,83 Spectre d'absorption infrarouge (nujol): ax Cm-1: max
3 030, 2 930, 1 720, 1 650, 1 450, 1 380.
Spectre de RMN: (CD Ce 3) 7,20 8,15 (m, 5 H), 5507 (m, 7 H), 4,36 (t, J = 7 Hz, 2 H),
1,8 2,2 (m, 26 H), 1,67 (s, 3 H), 1,59 (s, 21 H), 1,1 -
1,8 (m I, 5 H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3 H).
Masse (m/e): 668 Les effets des composés de l'invention vont maintenant
être décrits de façon détaillée dans les exemples expérimen-
taux qui suivent.
Exemples expérimentaux 1 Effet phylactique ( 1) Méthode expérimentale On administre les composés échantillons suivants par voie intramusculaire à des souris mâles slc: ICR (de 6 à 7 semaines pesant 22 à 30 g) en les quantités indiquées dans le tableau 1 Après 24 heures, on inocule par voie sous-cutanée des Escherichia coli d'origine clinique à raison de 2,8 x 10 / souris On détermine le taux de survie a partir du nombre de
survivants au 7 ème Jour après linfection.
survivants au 7 jour après l'infection.
( 2) Composés échantillons Composé A H t 3,7,11 l-triméthyl-6,10dodécadiène 1-o J, Composé B H OH 3, 7,11 L,15-tétramuéthyl- 2,6,10,14 =hexadécatétraène 1 =o 1 Composé C OH 3,7, 11, 15-tétraméthyl -6, 10, 14hexa décatriène 1-o 1 Composé D: H OH 3,97,ll,15,19-pentaméthyl-6,10,14, 18-ei'cosatétraène 1-ol ' composé E H OH octacosaheptaène-1-ol Composé F H OH Composé G H OH 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-décaméthyl-2,6,10,14,18, 22, 26,30,34,38-t 6 tracontadécaène-1-ol Composé H H OH 3, 7,1-1,15,19,23, 27,31,35,39 43-undécaméthyl-6,10,14,18, 22,26,30, 34,38,42tétratétracontad&caène-1-ol Composé I H k OH
3 $ 7,11, 15,19, 23-hexam 4thyl-6, 10, 14, 18, 22 =-t 4 tracosapen-
taène-1 -ol composé J H OH cosahexa ène-1 -ol Composé K H OH
3,.7,11, 15,19,23, 27,31-octaméthyl-6, 10,14,18, 22,26,30-
dotriacontaheptaène-1-o 11 Composé témoin: MDP (Ac Mur-L-Ala-D-Glu)
253-2843
( 3) Résultats
Les r 6 sultats sont illustrés dans le tableau 1.
Composé échantillon Composé A Composé B Composé C Composé D Composé E Composé F Composé G Composé H Composé I Composé J Composé K blanc (non trait 6) Composé t 6 moin (MDP) Dose mg/kg Cmg/kg Omg/kg mg/kg mg/kg mg/kg Omg/kg 1 O Cng/kg Omg/kg l O Omg/kg mg/kg Omg/kg mg/kg mg/kg 3, Smg/kg
TABLEAU 1
Taux de survie après une semaine nombre de survivants/nombre de sujets
6/10 60 (%)
6/10 60 (%)
7/10 70 (')
6/10 60 (%)
9/10 o 90 (%)
/10 100 (%)
3/10 30 (%)
/10 100 (%)
7/10 70 (%)
9/10 90 (%)
6/10 60 (%)
/10 100 (%)
/10 50 (%)
9/10 90 (%)
1/80 1,25 (%)
4/10 (%) 2 Effet d'accroissement de la phagocytose des macrophages ( 1) Méthode et résultats expérimentaux On administre par voie intramusculaire chaque composé échantillon à des souris slc: ICR (âgées de 8 semaines et pesant 22 à 30 g) à la dose de 100 mg/kg Après 24 heures, on effectue le test de l'élimination du carbone pour mesurer l'effet d'accroissement de la phagocytose des macrophages On
effectue le test d'1 élimination du carbone selon la méthode dé-
crite par G Biozzi, B Benacerraf et B N Halpern dans Brit.
J Exp Path -, 24, 441-457.
Les résultats figurent dans le tableau 2.
Dans le tableau 2, les variations de la phagocytose re-
présentent une valeur relative par rapport au temps de demi-
élimination du blanc auquel on attribue la valeur 100.
TABLEAU 2
Composé Nombre Temps de 2 Variations de la échantillon d'animaux élimination phagocytose Blanc (non traité) 48 8:01 100 Composé A 4 5:34 70 Composé D 4 5:30 69 Composé E 4 5:18 66 Composé G 3 6:43 84 Composé I 4 5:20 67 Composé J 4 5:15 65 Composé K 4 3:25 43 Dans le tableau 2, lorsque la phagocytose est accrue, le temps de demi-élimination s'abaisse Cependant, & 20 % ou plus, ctest-à-dire lorsque la valeur numérique est inférieure à 80, la phagocytose est fortement accrue Par conséquent, parmi les composés de l'invention, les composés A, D, E, Il J et K ont de façon évidente un effet extrêmement important d'accroissement de la phagocytose* Il ressort de façon évidente des exemples expérimentaux décrits ci-dessus que les composés de l'invention normalisent
la fonction immunologique et accroissent la résistance à l'in-
fection.
Les composés répondant à la formule AII Io ont été exa-
minés comme décrit ci-dessus.
Composés échantillons Composé L o
6, 10, 14,18, 22,26-hexamnéthyl-5, 9, 13,17, 21,25-heptacosa-.
hexaène-2-one Composé M: H
6,10,14,18,22,$ 26,30-heptaméthyl-5,9,13917,21,25,29-
hentriacontaheptaëne-2-one Composé N: H o 6, 10-diméthyl-5, 9-undécadiène2 -one Composé O: H o 6, 10, 14,18, 22,26,30,34,38,42-décaméthyl-5, 9, 13, 17,21, ,29,33,37, 41-trit 4 tracontadécaène-2-one composé P H o 6, 10diméthylundécane-2-one composé Q H 6,10, 14-triméthylpentadécane-2-one Composé R H
6,10,14,18,22,26,30,34, 38,42-décaméthyltritétracontane-
2-one Composé témoin:MDP (Ac Mur-L-Ala-D-Glu> Résultats expérimentaux
Les résultats sont illustrés dans le tableau 3.
Composé échantillon Composé L Composé M Composé N Composé O Composé P Composé Q Composé R Blanc (non traité) Composé témoin (NDP) Dose mc mg mc mc mc Mc mc mc 3,5 mc
TABLEAU 3
Taux de survie après une se-
maine, nombre de survivants/ nombre de sujets
4/10 40 (%)
9/10 90 (%)
8/10 80 (%)
j 9 4/10 40 (%) 9 j 4/10 40 (f) j 9 8/10 80 (%) j 10/10 100 (%) j 9 3/10 30 (%)
1/80 1,25 (%)
/kg 4/10 40 (o)
TABLEAU 4
Composé Nombre Temps de Variations de la échantillon d'animaux élimination phagocytose (%) (min:s). Composé L 4 6:00 75 Composé M 4 7:00 87 Blanc (non traité) 48 8:01 100 _
Comme on le voit, les composés L et M, qui sont des com-
posés typiques de l'invention, ont un effet extrêmement impor-
tant d'accroissement de la phagocytose.
Les composés S, T, U et V suivants ont été examinés com-
me précédemment décrit.
Composé échantillon Composé S:
H
3,7,11,15-tétraméthylhexadéca-1-ène-3-ol. 29- Composé T H 3,7,11, 15-t'traméthy 1-l, 6,10, 14-hexadécatétraène-3-ol composé U H OH docosanol Composé V H phytol Composé témoin: M Dp (Ac Mur- L-Ala =D-Glu> Résultats expérimentaux Les résultats sont i-llustrés dans le tableau 5 3 È
TABLEAU 5
Composé échantillon Composé S Composé T Composé U Composé V Blanc (non traité) Composé témoin (MDP) Dose mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg 3,5 mg/kg Taux de survie après une semaine, nombre de survivants/
nombre de sujets -
/10 100 (%)
/10 100 (%)
3/10 30 (%)
/10 100 (%)
1/80 1,25 (%)
4/10 -
(%) Composé échantillon Blanc (non traité)
TABLEAU 6
Nombre Temps de 2 d'animaux élimination (min: s)
48 8: 01
Variations de la phagocytose (%) Composé T Composé V 7: 41 : 48 Dans le tableau 6, lorsque la phagocytose est accrue, les temps de demiélimination diminuent Cependant, à 20 %
ou plus, c'est-à-dire lorsque la valeur numérique est infé-
rieure à 80, la phagocytose est fortement accrue Par consé-
quent, parmi les composés de l'invention, le composé V a un
effet particulièrement important d'accroissement de la phago-
cytose. Les composés de l'invention ont une toxicité extrêmement
faible et une inocuité extrêmement élevée et on peut les ad-
ministrer de façon continue pendant une période prolongée.
Dans ce sens également, les composés de l'invention sont très utiles.
Lorsqu'on administre les composés (A à K) décrits ci-
dessus par voie perorale à des rats SD (pesant environ 200 g)
* à la dose de 500 mg/kg, on n'observe aucune mortalité des su-
jets ni aucune réaction secondaire.
La posologie des composés de l'invention, lorsqu'on les emploie comme agents prophylactiques et thérapeutiques contre les maladies de l'homme provoquées par un déficit immunitaire ou comme agents phylactiques contre les maladies infectieuses humaines, varie beaucoup selon la nature et le degré de la maladie et la nature des composés et n'a pas de limitation particulière Cependant, de façon générale, on administre par
voie perorale ou parentérale environ 10 à 4 000 mg, de préfé-
rence 50 à 500 mg par jour à l'adulte Lorsque le composé est
administré comme agent phylactique contre les maladies infec-
tieuses, on peut bien sûr le combiner à des antibiotiques Des
exemples de formes d'administration sont les poudres, les par-
ticules fines, les granules, les comprimés, les capsules, les présentations injectables et autres On prépare les composés de façon habituelle en associant le composé actif à un support
ordinaire.
Pour préparer les présentations solides perorales, par exemple, on ajoute à l'agent principal un excipient et-, s'il
est nécessaire, un liant, un agent de désintégration, un lu-
brifiant, un colorant, un agent d'aromatisation et similaires
puis on façonne le mélange sous forme de comprimés, de compri-
més enrobés, de granules, de poudres, de capsules et similai/
res de façon habituelle.
Des exemples d'excipients sont le lactose, l'amidon de mais, le sucre raffiné, le glucose, le sorbitol, la cellulose
cristalline et similaires Des exemples de liants sont l'al-
cool polyvinylique, l'éther polyvinylique, l'éthylcellulose, la méthylcellulose, la gomme arabique, la gomme adragante, la
gélatine, la gomme-laque, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxy-
propylamidon, la polyvinylpyrrolidone et similaires Des exem-
ples d'agents de désintégration sont l'amidon, la gélose, la poudre de gélatine, la cellulose cristalline, le carbonate de
calcium, l'hydrogénocarbonate de sodium, le citrate de cal-
cium, la dextrine, la pectine et similaires Des exemples
de lubrifiants sont le stéarate de magnésium, le talc, le po-
lyéthylèneglycol, la silice, les huiles végétales durcies et _-= similaires Des exemples de colorants sont ceux dont l'emploi
avec les médicaments est autorisé Des exemples d'agents d'a-
romatisation sont la poudre de cacao, le menthol, une poudre aromatique, l'essence de menthe poivrée, le bornéol, la poudre
d'écorce de cannelle et similaires On peut appliquer de fa-
çon appropriée à ces comprimés et granules des revêtements de
sucre, de gélatine ou similaires.
Pour préparer une forme injectable, on ajoute à l'agent principal, lorsque cela est nécessaire, un agent d'ajustement
du p H, un tampon, un stabilisant, un conservateur, un solubi-
lisant et similaires et on prépare de façon habituelle des formes convenant à l'injection sous-cutanée, intramusculaire
ou intraveineuse.
Les médicaments de l'invention peuvent également être administrés au bétail et aux volailles par voie perorale ou
parentérale On effectue généralement l'administration pero-
rale par addition du médicament aux aliments L'administration parentérale peut être effectuée par préparation d'une forme injectable de façon habituelle puis administration de cette
forme par voie parentérale, intramusculaire ou intraveineuse.
Les exemples suivants illustrent des préparations qui emploient le 3,7,11, 15,19,23,27,31-octaméthyl-2,6,10,14,18,
22,26,30-dotriacontaoctaène-l-ol (appelé ci-après "agent prin-
cipal") qui est un des composés de l'invention.
Exemple de préparation i (capsules) Agent principal 5 g Cellulose microcristalline 80 g Axidon de mais 20 g Lactose 22 g Polyvinylpyrrolidone 39 Total 130 g
-532843
On granule les composants de façon habituelle et on en
garnit 1 000 capsules de gélatine dure Chaque capsule con-
tient 5 mg du médicament principal.
Exemple de préparation 2 (poudre> Médicament principal 50 g Cellulose microscristalline 400 g Amidon de mais 550 l Total 1 000 g
On dissout tout d'abord l'agent principal dans l'acéto-
ne puis on adsorbe avec la cellulose microcristalline et on sèche On mélange ensuite avec 1 vamidon de mais et on prépare sous forme d'une poudre correspondant a une dilution au 1/20 o Exemple de préparation 3 (comprimés) Agent principal 5 g Amidon de mais 10 g Lactose 20 g Carboxyméthylcellulose calcique 10 g Cellulose microcristalline 40 g Polyvinylpyrrolidone 5 g Talc 10 g Total 100 g
On dissout tout d'abord l'agent principal dans l'acé-
tone puis on adsorbe avec la cellulose mnicrocristalline et on sèche On mélange ensuite avec l'amidon de maiàs, le lactose et la carboxyméthylcellulose calcique et on ajoute comme liant
une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone On granule en-
suite de façon habituelle la solution mélangée On ajoute du
talc comme lubrifiant puis-on mélange et on prépare des com-
primés de 100 mg Un comprimé contient 5 mg de l'agent princi-
pal. Exemple d B préparation 4 (forme injectable) Agent principal 10 g
Nikkol HCO-60 (produit de Nikko -
Chemical Co) 37 g Huile de sésame 2 g Chlorure de sodium 9 g Propylèneglycol 40 g Tampon-phosphate ( 0,1 M,p H 6,0) 100 ml Eau distillée q s p 1 000 ml
On mélange et on dissout à chaud à environ 80 C l'a-
gent principal, le Nikkol HCO-60, l'huile de sésame et la moitié du propylèneglycol On chauffe à environ 80 C le
tampon phosphate et l'eau distillée dans laquelle on a préa-
lablement dissous le chlorure de sodium et le propylèneglycol
et on les ajoute à la solution décrite ci-dessus pour prépa-
rer 1 000 ml d'une solution aqueuse On fractionne la solu-
tion aqueuse obtenue dans des ampoules de 2 ml Après scella-
ge à chaud, on stérilise les ampoules par la chaleur.
Une ampoule contient 20 mg de l'agent principal.
Les exemples suivants illustrent des préparations em-
ployant le 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,229
26,30-dotriacontaheptaène-l-ol (appelé ci-après "agent prin-
cipalt") qui est un des composés de l'invention.
Exemple de préparation 5 (capsules) Agent principal 5 g Cellulose microcristalline 80 g Amidon de mals 20 g Lactose 22 g Polyvinylpyrrolidone 3 g Total 130 g On granule les composants de façon habituelle et on en garnit 1 000 capsules de gélatine dure Une capsule contient mg du médicament principal. Exemple de préparation 6 (poudre) Médicament principal 50 g Cellulose microcristalline 400 g Amidon de mais 550 g Total 1 000 g On dissout tout d'abord l'agent principal dans l'acétone puis on adsorbe avec la cellulose microcristalline puis on sèche On mélange ensuite avec l Jamidon de mals et on prépare sous forme d'une poudre correspondant à une dilution du 1/2 00 Exemple de préparation 7 (comprims Agent principal 5 g Amidon de mais 10 g Lactose 20 g Carboxyméthylcellulose calcique 10 g Cellulose microcristalline 40 g Polyvinylpyrrolidone 5 g
Talc 10 g.
g On dissout tout dtabord lagent principal dans l Vacétone
puis on adsorbe avec la cellulose microcristalline et on sè-
che On mêlange ensuite avec lvazidon de mats, le lactose et la carboxyméthylcellulose calcique et on ajoute comme liant
une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone On granule en-
suite la solution mélangée de façon habituelle Après addi-
tion du talc comme lubrifiant et mélange, on façonne en com-
primés de 100 mg Un comprimé contient 5 mg de l'agent princi= pal. Exemple de préparation 8 (forme injectable) Agent principal 10 g Nikkol HCO-60 (produit de Nikko Chemical Co) 37 g Huile de sésame 2 g Chlorure de sodium 9 g Propylèneglycol 40 g Tampon acide phosphorique ( 0,1 M, p H 6,0) 100 ml Eau distillée Total 1 000 ml On mélange l'agent principal, le Nikkol HCO-60, l'huile de sésame et la moitié du propylneglycol et on dissout à chaud à environ 80 OC On chauffe à environ 80 OC le tampon phosphate et l'eau distillée dans laquelle on a préalablement dissous le chlorure de sodium et le propylèneglycol et on
ajoute le mélange à la solution décrite ci-dessus pour prépa-
rer 1 000 O ml d'une solution aqueuse On répartit la solution aqueuse obtenue dans des ampoules de 2 ml Après scellage à
chaud, on stérilise les ampoules par la chaleur.
Une ampoule contient 20 mg de l'agent principal.
Des préparations employant la 6,10,14,18,22,26-hexam C-
thyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaène-2-one (appele ci-après
"agent principal") figurent ci-après.
Exemple de préparation 9 (capsules) Agent principal 5 g Cellulose microcristalline 80 g Amidon de mais 20 9 Lactose 22 g Polyvinylpyrrolidone _ 3 g Total 130 g Après granulation de façon habituelle, on introduit ces
composants dans 1 000 capsules de gélatine dure Chaque cap-
sule contient 5 mg de l'agent principal.
Exemple de préparation 10 (poudre) Agent principal 50 g Cellulose microcristalline 400 g Amidon de mais 550 g Total 1 000 g On dissout tout d'abord l'agent principal dans l'acétone
puis on adsorbe avec la cellulose microcristalline et on sè-
che. On mélange la matière séchée avec l'amidon de mais et on prépare le mélange de façon habituelle sous forme d'une
poudre correspondant à une dilution au 1/20 de l'agent princi-
pal Exemple de préparation il (comprimrs Agent principal 5 g Amidon de mais 10 g Lactose 20 g Carboxyméthylcellulose calcique 10 g Cellulose microcristalline 40 g Polyvinylpyrrolidone 5 g Talc 10 Total 100 g On dissout tout d'abord l'agent principal dans l'acétone
puis on adsorbe avec la cellulose microcristalline et on sèche.
On ajoute ensuite l'amidon de mals, le lactose et la carboxy-
méthylcellulose calcique et on mélange avec la matière sèche.
Après addition d'une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone comme liant, on granule le mélange de façon habituelle Après addition du talc comme lubrifiant, on prépare des comprimés
de 100 mg Chaque comprimé contient 5 mg de l'agent principal.
Exemple de préparation 12 (forme injectable) Agent principal 10 g Nikkol HCO-60 (produit de Nikko Chemical Co) 37 g Huile de sésame 2 g Chlorure de sodium 9 g Propylèneglycol 40 g Tampon phosphate ( 0,1 M, p H 6,O) 100 ml Eau distillée q s p 1 000 ml On mélange l'agent principal, le Nikkol HCO-60, l'huile de sésame et la moitié du propylèneglycol et on dissout a chaud à environ 80 C On chauffe a environ 80 C le tampon phosphate et l'eau distillée dans laquelle on a;préalablement dissous le chlorure-de sodium et le propylèneglycol et on a" joute le mélange à la solution décrite ci-dessus pour préparer 1 000 ml d'une solution aqueuse On répartit la solution aqueuse obtenue dans des ampoules de 2 ml Après scellage à chaud, on
stérilise les ampoules par la chaleur.
Une ampoule contient 20 mg de l'agent principal.

Claims (1)

  1. REVENDICATION
    Composition pharmaceutique comprenant à titre de
    principe actif le phytol ou 1 'isophytol.
FR8317169A 1982-05-28 1983-10-27 Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le phytol ou l'isophytol Pending FR2532843A1 (fr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57089806A JPS58206517A (ja) 1982-05-28 1982-05-28 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤
JP10620382A JPS58225014A (ja) 1982-06-22 1982-06-22 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤
JP18364282A JPS5973513A (ja) 1982-10-21 1982-10-21 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤
JP18364382A JPS5973533A (ja) 1982-10-21 1982-10-21 β，γ−ジヒドロポリプレニルアルコ−ル誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
FR2532843A1 true FR2532843A1 (fr) 1984-03-16

Family

ID=27467677

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR838308941A Expired FR2527597B1 (fr) 1982-05-28 1983-05-30 Derives d'alcool b,g-dihydropolyprenylique et composition pharmaceutique contenant un compose polyprenylique
FR8317171A Expired FR2532844B1 (fr) 1982-05-28 1983-10-27 Composition pharmaceutique contenant un compose polyprenylique
FR8317169A Pending FR2532843A1 (fr) 1982-05-28 1983-10-27 Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le phytol ou l'isophytol
FR8317170A Expired FR2532848B1 (fr) 1982-05-28 1983-10-27 Composition pharmaceutique contenant un derive polyprenylique
FR858513026A Expired - Lifetime FR2569108B1 (fr) 1982-05-28 1985-09-02 Composition pharmaceutique contenant un compose polyprenylique

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR838308941A Expired FR2527597B1 (fr) 1982-05-28 1983-05-30 Derives d'alcool b,g-dihydropolyprenylique et composition pharmaceutique contenant un compose polyprenylique
FR8317171A Expired FR2532844B1 (fr) 1982-05-28 1983-10-27 Composition pharmaceutique contenant un compose polyprenylique

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8317170A Expired FR2532848B1 (fr) 1982-05-28 1983-10-27 Composition pharmaceutique contenant un derive polyprenylique
FR858513026A Expired - Lifetime FR2569108B1 (fr) 1982-05-28 1985-09-02 Composition pharmaceutique contenant un compose polyprenylique

Country Status (12)

Country Link
US (3) US4624966A (fr)
AT (1) AT389871B (fr)
CA (1) CA1310660C (fr)
CH (1) CH654823A5 (fr)
DE (2) DE3318989C2 (fr)
DK (1) DK171640B1 (fr)
ES (3) ES522789A0 (fr)
FR (5) FR2527597B1 (fr)
GB (7) GB2122610B (fr)
IT (1) IT1164256B (fr)
NL (1) NL194300C (fr)
SE (4) SE461650B (fr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3318989C2 (de) * 1982-05-28 1996-11-21 Eisai Co Ltd ß,gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivate und diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
JPS6112622A (ja) * 1984-06-29 1986-01-21 Kuraray Co Ltd 造血幹細胞の分化増殖促進剤
JPH0759504B2 (ja) * 1986-01-23 1995-06-28 エーザイ株式会社 ポリプレニルアルコ−ル含有注射剤
US5071879A (en) * 1989-04-28 1991-12-10 Lidak Pharmaceuticals Systemic antiviral treatment
US5070107A (en) * 1989-04-28 1991-12-03 Lidak Pharmaceuticals Systemic antiviral treatment
JP3166991B2 (ja) * 1992-08-17 2001-05-14 日清製粉株式会社 （ｓ）−２，３−ジヒドロポリプレノール化合物を有効成分とする癌増殖抑制および／または癌転移抑制剤
US5602184A (en) * 1993-03-03 1997-02-11 The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy
ATE399004T1 (de) * 1993-12-13 2008-07-15 Avanir Pharmaceuticals Formulierungen aus c-20 bis c-28 alkoholen und saccharoseestern
US5714645A (en) * 1995-10-31 1998-02-03 Kuraray Co., Ltd. Process for producing all trans-form polyprenols
GB2310138A (en) * 1996-02-19 1997-08-20 Juris Rubens Immunomodulating plant polyprenols
US6440980B1 (en) * 1996-09-17 2002-08-27 Avanir Pharmaceuticals Synergistic inhibition of viral replication by long-chain hydrocarbons and nucleoside analogs
US5952392A (en) * 1996-09-17 1999-09-14 Avanir Pharmaceuticals Long-chain alcohols, alkanes, fatty acids and amides in the treatment of burns and viral inhibition
CA2269680A1 (fr) * 1996-12-12 1998-06-18 Pharmacia & Upjohn Company Composition huileuse a base de dihydropolyprenols
CA2234326C (fr) * 1997-04-25 2001-07-31 Yoshin Tamai Procede de preparation de polyprenols
US6784207B2 (en) * 2000-08-04 2004-08-31 Roche Vitamins Inc. Phytanic acid derivative compositions
PL371945A1 (en) * 2001-10-16 2005-07-11 Avanir Pharmacueticals Viral inhibition by n-docosanol
US7015022B2 (en) * 2002-06-07 2006-03-21 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Mammalian catalase-dependent oxidation processes and methods for stimulating oxidative activities
US20050158329A1 (en) 2004-01-21 2005-07-21 Ghosh Swapan K. Novel phytol derived immunoadjuvants and their use in vaccine formulations
WO2017087539A1 (fr) * 2015-11-16 2017-05-26 O'neil Gregory W Formulations à base d'alcénone pour applications topiques

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR4055M (fr) * 1964-01-20 1966-04-04
JPS5391137A (en) * 1977-01-19 1978-08-10 Sumitomo Chem Co Ltd Stabilization of agrichemicals

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1459233A (en) 1973-08-29 1976-12-22 Inst Rech Chim Biolog Medicament containing a higher alkanol
US4059641A (en) * 1975-11-18 1977-11-22 Sankyo Company Limited Polyprenyl derivatives
JPS53145922A (en) * 1977-05-26 1978-12-19 Eisai Co Ltd Remedy for peptic ulcer containing prenyl ketone compound
US4199587A (en) * 1977-08-10 1980-04-22 Eisai Co., Ltd. Method of treating hypertension with polyprenyl alcohol ester
DE2834911C2 (de) * 1977-08-10 1985-11-21 Eisai Co., Ltd., Tokio/Tokyo Antihypertonikum
JPS6058209B2 (ja) * 1978-12-01 1985-12-19 エーザイ株式会社 β，γ−ジヒドロポリプレニルアルコ−ルおよびそれからなる血圧降下剤
FR2443245A1 (fr) * 1978-12-07 1980-07-04 Nisshin Flour Milling Co Nouveaux agents anti-ulcere et compositions pharmaceutiques les contenant
DE3168876D1 (en) * 1980-05-30 1985-03-28 Eisai Co Ltd Alpha,beta-dihydropolyprenyl derivatives for treating liver diseases
CA1165240A (fr) * 1980-07-09 1984-04-10 The Procter & Gamble Company Composes pharmaceutiques a usage topique
JPS5791932A (en) * 1980-11-28 1982-06-08 Kuraray Co Ltd Polyprenyl compound
DE3163920D1 (en) * 1980-12-24 1984-07-05 Eisai Co Ltd Pharmaceutical preparations comprising polyprenyl compounds, especially as anti-cancer agents, and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of cancer and skin diseases
JPS57106618A (en) * 1980-12-24 1982-07-02 Eisai Co Ltd Anticancer agent consisting of polyprenyl compound
DE3318989C2 (de) * 1982-05-28 1996-11-21 Eisai Co Ltd ß,gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivate und diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE69325935T2 (de) * 1992-03-17 2000-01-20 Eisai Co., Ltd. Hautbleichendes Mittel enthaltend Teprenone

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR4055M (fr) * 1964-01-20 1966-04-04
JPS5391137A (en) * 1977-01-19 1978-08-10 Sumitomo Chem Co Ltd Stabilization of agrichemicals

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 51, no. 16, 25 août 1957, colonne de gauche, résumé 12255i, Columbus, Ohio, US; K. BERNHARD et al.: "Pathology of fat metabolism. Phytol, a new nutritional lipotropic factor", & Z. PHYSIOL. CHEM. 295, 187-97, 1953 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 61, no. 4, 17 août 1964, colonne de gauche, résumé 4765d, Columbus, Ohio, US; W.J. PUDELEKIEWICZ et al.: "Influence of dietary phytol, isophytol, and squalene on the tocopherol content of liver tissue", & J. NUTR. 83(2), 111-14, 1964 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 90, no. 3, 15 janvier 1979, page 185, résumé 17665b, Columbus, Ohio, US; & JP - A - 78 91 137 (SUMITOMO CHEMICAL CO., LTD.) 10-08-1978, & Chemical Abstracts, 10th Collective Index, page 25036CS, colonne du centre *
HELVETICA CHIMICA ACTA XLI, FASCICULUS IV, vol. 41, 16 juin 1958, pages 1038-1046; F. WEBER et al.: "]ber den Mechanismus der Reaktivierung der Bernsteins{ure-Cytochrom-c-Reduktase durch die Vitemine E und K" *

Also Published As

Publication number Publication date
CA1310660C (fr) 1992-11-24
FR2532844B1 (fr) 1986-10-03
SE502923C2 (sv) 1996-02-19
GB2122610A (en) 1984-01-18
NL194300C (nl) 2001-12-04
GB8508217D0 (en) 1985-05-09
GB8508218D0 (en) 1985-05-09
ES8507444A1 (es) 1985-09-01
US6111131A (en) 2000-08-29
DE3348500C2 (de) 1998-10-22
FR2532848B1 (fr) 1986-04-11
DK239483A (da) 1983-11-29
SE461650B (sv) 1990-03-12
GB2159055B (en) 1987-04-08
CH654823A5 (fr) 1986-03-14
GB8508219D0 (en) 1985-05-09
GB2159055A (en) 1985-11-27
FR2569108A1 (fr) 1986-02-21
GB2159710B (en) 1987-04-08
SE8801513L (sv) 1988-04-22
ES529753A0 (es) 1985-07-16
IT8321364A1 (it) 1984-11-30
ES8406992A1 (es) 1984-09-01
GB2159711B (en) 1987-04-01
FR2569108B1 (fr) 1990-03-02
SE502922C2 (sv) 1996-02-19
GB8314419D0 (en) 1983-06-29
GB8508214D0 (en) 1985-05-09
SE8801515D0 (sv) 1988-04-22
NL8301892A (nl) 1983-12-16
DK171640B1 (da) 1997-03-03
FR2527597A1 (fr) 1983-12-02
SE8801515L (sv) 1988-04-22
ATA197283A (de) 1989-07-15
GB2159711A (en) 1985-12-11
GB2122610B (en) 1987-04-01
DE3318989C2 (de) 1996-11-21
DE3318989A1 (de) 1983-12-01
US6288128B1 (en) 2001-09-11
US4624966A (en) 1986-11-25
SE8801513D0 (sv) 1988-04-22
GB2159054A (en) 1985-11-27
GB2159712B (en) 1987-04-01
AT389871B (de) 1990-02-12
GB2159712A (en) 1985-12-11
FR2532844A1 (fr) 1984-03-16
SE8303013L (sv) 1983-11-29
FR2532848A1 (fr) 1984-03-16
DK239483D0 (da) 1983-05-27
FR2527597B1 (fr) 1989-02-10
NL194300B (nl) 2001-08-01
SE8801514D0 (sv) 1988-04-22
ES529754A0 (es) 1985-09-01
GB8508220D0 (en) 1985-05-09
GB2159054B (en) 1987-04-08
ES522789A0 (es) 1984-09-01
IT1164256B (it) 1987-04-08
IT8321364A0 (it) 1983-05-30
SE8801514L (sv) 1988-04-22
SE502924C2 (sv) 1996-02-19
SE8303013D0 (sv) 1983-05-27
GB2159713A (en) 1985-12-11
GB2159710A (en) 1985-12-11
ES8506567A1 (es) 1985-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2532843A1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le phytol ou l&#39;isophytol
BE851310A (fr) Nouveaux derives de la tetrahydro-equinocandine b
FR2538386A1 (fr) Nouveaux amides et imides carboxyliques procedes pour leur preparation et composition pharmaceutique les contenant
BE834794A (fr) Acide 3-trihydroxygermano-propionique
FR2527204A1 (fr) Nouveaux composes utiles comme medicaments anti-allergiques et procede et intermediaires pour leur separation
CA1216859A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de l&#39;acide 4-phenyl 4-oxo buten-2-oique
FR2515175A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique, leurs sels, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2610932A1 (fr) Nouvel acide piperazinecarboxylique, sa preparation et son utilisation comme medicament
CH651294A5 (fr) Acides amino-2-halogenobenzoyl-3-methylphenylacetiques et leurs esters et sels utiles comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques.
FR2515038A1 (fr) A titre de medicaments, certains derives de l&#39;acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique et compositions les renfermant
EP0123605B1 (fr) N-Cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diparaméthoxyphenyl 5-6 as triazine, son procédé de fabrication et son utilisation en tant que médicament
FR2532846A1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le 3,7,11,15 - tetramethyl -1,6,10,14-hexadecatetraene-3-ol
FR2532845A1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le docosanol
FR2532847A1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le 3,7,11,15-tetramethylhexadeca-1-ene-3-ol
BE896865A (fr) Derives de l&#39;alcool beta, alpha-dihydropolyprenylique et composition pharmaceutique contenant un compose de polyprenyle.
CH648295A5 (fr) Acides 2-amino-3-(alkylthiobenzyl)-phenylacetiques et leurs derives.
FR2491471A1 (fr) Benzoxazolinones substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
CH652386A5 (fr) Derives d&#39;acides phenyl aliphatique carboxyliques comme medicaments.
CA1189526A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives amines de l&#39;acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique et de leurs sels
FR2610931A1 (fr) Application a titre de medicaments de derives de la dihydroquinidine, nouveaux derives et procede de preparation
BE833682A (fr) 4a-aryl-trans-decahydroisoquinoleines substituees sur l&#39;azote leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JPH0366685A (ja) イミダゾール誘導体及びそれを有効成分として含有する肝臓疾患治療薬
BE901016A (fr) Ester benzoyloxymethylique de la norfloxacine, sa preparation et son utilisation.
BE884978A (fr) Nouveaux esters de l&#39;acide benzoique substitue
BE881709A (fr) Phosphate de d-glaucine, sa preparation et son utilisation