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L'estérification des hydroxyles joue un rôle important dans la
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chimie des s.wé=oides. On effectue souvent cette réaction pour protéger pro- viso.rement un hydroxyle;, par exemple en position 3, ai-ec hydrolyse subsé- quente de l'hydroxyle estérifié. Avec les stéroïdes portant un hydroxyle en position 11, les procédés utilises jusqu'à présent ont des rendements non satisfaisants, d'une part, à cause du peu de réactivité vis-à-vis des agents habituels d'estérification, de l'hydroxyle situé en position 11ss, d'autre part du fait qu'il est relativement difficile de saponifier les composés
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11-acyloxyliques qui se forment alors.
Or, on s'est aperçu que les trifluoracétates de 1:L-hydroxystéro- des ne présentent pas ces inconvénients. On peut les préparer dans des condi- tions douces et les saponifier facilement.
On obtient ces nouveaux esters en traitant des 11-hydroxy-stérol:-
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des par de l'acide trifluoracétlque ou ses dérivés. L'estérification suivant l'invention est effectuée au moyen de l'acide trifluoracétique ou de ses dé-
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rivés, notamment son anhydride, ainsi qu'au moyen de ses Étiogénures, de pré- férence à la température ambiante. On peut travailler en présence d'agents de dilution tels que des solvants organiques, par exemple des éthers ou des hydrocarbures halogènes. Il est souvent avantageux d'opérer en présence d@@ catalyseurs, par exemple de bases, comme des amines tertiaires, par exemple la pyridine.
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Tous les 11.d- ou 11fJ-stéroides sont des substances de départ appro- priées. Ils peuvent être saturés, ou bien non saturés, par exemple en posi- tion 1, 4, 5, 14 ou 16 ou porter d'autres substituants, notamment des grou- pes hydroxyliques, oxo ou carboxyliques libres ou fonctionnellement modifiés, ou des atomes d'halogène, par exemple en position 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 12, 14, 15, 17, 20 ou 21.
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Les 11-tri±luoracétates qu'on peut obtenir suivant le procédé pré- sentent la caractéristique d'être relativement facilement saponifiables.
Ainsi., on peut saponifier le groupe 11-trifluoracétoxylique, sans que d'au- tres groupements sensibles, par exemple la chaîne latérale dihydroxyacétoni- que de la 17o(-hydroxy-corticostérone, soient attaqués . On peut saponifier les 11-trifluoracétates à 0 environ, au moyen d'agents acides ou alcalins, par exemple des hydroxydes et des carbonates de sodium et de potassium. Le présent procédé est de ce fait particulièrement précieux quand, lors d'une synthèse, on désire une protection temporaire du groupe 11-hydroxylique,
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par exemple lors de la préparation de cortcostérv, de .'7cL-hydrox corti- costérone et de composés analogues du llj3-hydroxy-prégnane.
Si les substan- ces de départ portent un autre hydroxyle libre à côté de l'hydroxyle en posi- tion 11, par exemple en position 3, ce dernier est également estérifié par traitement avec l'acide trifluoracétique ou ses dérivés. Il s'est en outre avéré que le groupe trifluoracétoxylique est encore plus facilement saponi- fiable en position 3 qu'en position 11. Ainsi, par exemple on peut le saponi- fier par action de l'eau déjà, de sorte qu'on réussit facilement à saponi-
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fier partiellement, en position 3, les 3,11-dxtrïf:Luoracétates, en particu- lier les 3e, lld1trif1uoracétates.
Les produits du procédé peuvent être utilisés comme médicaments ou comme produits intermédiaires pour la préparation de médicaments.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limi- tatifs qui suivent. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume, il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en dégrès centigrades.
EXEMPLE 1.
Dans 10 parties en volume de dioxane absclu, on dissout 0,7 partie
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en poids de ± 4 -3-céto-1-hydroxy-étlocholénate de méthyle et après avoir ajouté 1 partie en volume d'anhydride trifluoracétique, on laisse reposer
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une demi-heure à 22 .
On dilue alors le mélange réactionnel avec un mélange de chloroforme et d'éther 1:3, le lave à l'eau, avec une solution diluée de carbonate de sodium et à nouveau à l'eau. Apres séchage sur du sulfate de sodium et évaporation du solvant, on obtient 0,96 partie en poids de ¯ 4
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-3-céto-lK-tnfluoracétoxy-étlocholénate de méthyle brut que l'on dissout dans du benzène et filtre au travers d'une petite quantité d'oxyde d'alumi- nium. Cette substance fond à 116 -117 , après cristallisation dans un mélan- ge d'éther de pétrole;
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,2a = + iig 50 t 2 (c = 1,241 dans le chloroforme).
D
On peut, d'une manière analogue, partir de l'acide libre:
Dans 10 parties en volume de dioxane absolu, on dissout 0,78 par-
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tie en poids d'acide A 4 3¯cétp-hydroxyétiochoénique et laisse reposer une dem1.-:.1eure à 22 avec 1 partie en volume d'anhydride trifluoracétique. Après addition de 3 parties en volume d'eau, on laisse reposer 1 heure à 22 , reprend par un mélange de chloroforme et d'éther, puis après avoir lavé à l'eau, sèche sur du sulfate de sodium et évapore. On estérifie 0,24 partie
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en poids du résidu (ac.de L1 3-cêto-.Ic -trifluoracétoxy-êtïochoLén.que brut) au moyen d'une solution éthérée de diazométhane.
On filtre le produit brut dissous dans du benzène, au travers d'une petite quantité d'oxyde d'alumi- nium et, après avoir évaporé la solution benzénique, recristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. L'ester méthylique ainsi ob- tenu est identique à celui décrit plus haut.
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On peut transformer l'acide 3-céta-IIoG-trifluoracétoxy-étiocho- lénique en 21-monoacétate de 11-épi-corticostérone, de la manière suivante:
Dans 20 parties en volume de benzène absolu, on dissout 0,82 par-
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tie en poids d'acide D 3-cêto-Io trïfuoracêtoxy-étzochoénique, ajoute à 5 , 3 parties en volume de chlorure d'oxalyle dans 80 parties en volume de benzène absolu et laisse reposer 20 minutes à 20 . On évapore alors sous
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vide, dissout le résidu dans t0 parties en volume de benzène 9I>ooJn mtrodui-t la solution obtenoe* â 0 ,dans la solution distillée et sèche de 2 parties en poids environ de diazométhane dans environ 100 parties en volume d'éther ab- solu et laisse reposer une heure et demie à 22 .
On évapore alors sous vide et chromatographie le résidu sur 20 parties en poids d'oxyde d'aluminium.
Dans 80 parties en volume de méthanol, on dissout 0,65 partie en @oids de la résine jaune pâle éluable avec du benzène et un mélange de benzène et d'éther, ajoute 2 parties en poids de bicarbonate de potassium dans 40 par- ties en volume d'eau et laisse reposer 2 ours à 22 . On élimine alors le méthanol sous vide et agite le résidu avec un mélange de chloroforme et d'éther 1:3. Les extraits lavés à l'eau et séchés sur du sulfate de sodium
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fournissent par évaporation sous vide 0,45 partie en poids de 11c[-hydroxy- 21-diazo-progestérone qui fond à 135 -137 après cristallisation dans un mé- lange d'acétone et d'éther. On chauffe une demi-heure à 100 -105 , 0,4 par- tie en poids du produit brut avec 10 parties en volume d'acide acétique gla- cial.
On évapore ensuite sous @ide et filtre le résidu dissous dans du ben-
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zène absolu au travers d'une petite quantité d'oxyde d'aluminium. Après avoir soumis le filtrat à une évaporation, on opère une cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther. On obtient ainsi le 21-monoacétate de 11-épi- corticostérone fondant à 156 - 160 C.
EXEMPLE 2.
On laisse reposer 16 heures à 20 , 0,76 partie en poids de 3ss,
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1-d1.hydroxy-étio-a110cho1anate de méthyle et 3 parties en volume d'anhy- dride trifluoracétique. On reprend ensuite par l'éther et lave la solution éthérée avec une solution de carbonate de sodium et à 1-'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore. On obtient 0,9 partie en poids de 3ss,
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.Llf3 -diir:tf'luoracétoxy-ét1.o-allocholanate de méthyle qui fond à 132 -134 après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole;
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rd] DO- + 55,4 ' 1,5 (c = 1,715 dans le chloroforme).
On obtient le même produit en mélangeant à 0 , 0,3 g de la substan- ce de départ indiquée ci-dessus, avec 5 parties en volume de pyridine et 3 parties en volume d'anhydride trifluoracétique et en laissant reposer le mé- lange réactionnel 4 heures à 20 .
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De manière analogue;, on peut transformer le 3 -acétoXY-11; -hy- droxy-étJ.o-al10cho1anate de méthyle en 3-a.cétoxy-li -trifluoro-aoétoxy- étio-allocholanate de méthyle.
La saponification partielle du 3 ,.1-ditrif.uoro-acêtoxy-êtïo- allocholanatede méthyle peut par exemple être effectuée comme suit: Dans 80 parties en volume de méthanol, on dissout 0,51 partie en poids de 3 f! ,lj -ditrif.üoracétoxy-ét.o-allocholanate de méthyle, ajoute une solution de 2 parties en poids de bicarbonate de potassium dans 60 par- ties en volume d'eau et laisse reposer 2 jours à 20 . On élimine alors le méthanol sous vide et agite le résidu avec de l'éther. Après l'avoir lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium, on évapore la solution éthérée.
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Le produit obtenu est constitué par du 3(-hydror-ïiJ- trifluoracétoxy-étio allocholanate de méthyle qui fond à 124 - 126 après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole.
EXEMPLE 3.
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On mélange à 0 , 1,02 partie en poids d'acide 3 -acétor-11 -- hydroxy-étlo-al1ocho1anlque avec 10 parties en volume de pyridine et 5 par- ties en volume d'anhydride trifluoracétique, puis laisse reposer 4 heures à 24 . Après adjonction de 10 parties en volume de dioxane et 5 parties en volume d'eau, on laisse encore reposer 2 heures. On ajoute alors de l'acide chlorhydrique dilué et extrait au moyen d'un mélange de chloroforme et d'ét- her. Après lavage à l'eau, séchage et évaporation du solvant, on obtient
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l'acide 3fi -acétoxy-11 -trlfluoracétoxy-étio-allocho1anique.
Il peut être transformé par exemple comme suit en 3µ,21-dlacétoxy-llfi-hydroxy-20-céto- alloprégnane, par transformation en la diazocétone, saponification des grou-
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pes acyloxyliques, chauffage avec de l'acide acétique glacial et acétylation: On sèche sous vlde, par évaporation avec du benzène absolu, 121 partie en poids d'acide 3( -acêto 11 -tr.flüoracétoy-êtïo-aL.ocho.anlque, les dissout dans 30 parties en volume de benzène absolu,, ajoute à 5 , 3 par- ties en volume de chlorure d'oxalyle dans 20 parties en volume de benzène et laisse reposer 20 minutes à 20 .
On évapore alors sous vide, dissout le résidu dans 50 parties en volume de benzène absolu et introduit le tout à -15 dans une solution préalablement distillée et séchée sur de l'hydroxyde de potassium puis sur du sodium en fils, composée de 2 parties en poids en- viron de diazométhane dans 100 parties en volume d'éther, laisse reposer une heure et demie à 24 . Par évaporation sous vide; on obtient la diazocé- tone brute. On la laisse reposer 16 heures à 25 avec une solution de 1,5 partie en poids d'hydroxyde de potassium dans 80 parties en volume de métha- nol.
Après adjonction d'eau, on élimine le méthanol sous vide et agite le résidu avec un mélange de chloroforme et d'éther 1:3. Par évaporation de la solution lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium, on obtient
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la diazocétone de l'acide 3 ,1:L (J-d.hydroy-étio-aLlochoïanique. On chauf- fe 0,8 partie en poids de cette dernière avec 10 parties en volume d'acide acétique glacial, pendant une demi-heure à 100 -105 . Puis on évapore sous vide et laisse reposer le monoacétate brut avec 4 parties en volume de pyri- dine absolue et 2 parties en volume d'anhydride acétique, pendant 16 heures à 20 .
Après traitement usuel de séparation, chromatographie du produit brut sur 30 parties en poids d'oxyde d'aluminium et élution avec un mélange de
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benzine et d'éther de pétrole, on obtient le 3 (3 , 2.-dïacéto I j hydroxy-20- céto-alloprégnane qui fond à 170 -172 après recristallisation dans un mé- lange d'acétone et d'éther.
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EXEMPLE 4.
Dans 5 parties en volume de dioxane, on dissout 0,88 partie en
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poids d'acide d -1( hydrox3-céto-étocholénaque, ajoute 2 parties en volume d'anhydride trif Iuoracétique et laisse reposer 13 heures à 22 . Puis on ajoute 4 parties envolume d'eau et laisse encore reposer 2 heures. On a- gite alors avec un mélange de chloroforme et d'éther 1:3 et lave la solution de chloroforme et d'éther avec de l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore. On obtient ainsi l'acide ¯4-11ss -trifluoracétoxy-3-céto-étio- cholénique.
On peut transformer cet acide en 21-monoacétate de corticostérone
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de la man1.2..re suivante:
On transforme, selon les indications de l'exemple 3, 1,6 partie en poids d'acide brut en dlazocétone. On dissout cette dernière dans 40 par- ties en volume de méthanol, ajoute à la solution 1,6 partie en poids de car- bonate de potassium dans 16 parties en volume d'eau et laisse reposer sous vide pendant 16 heures à 22 en tube scellé. On dilue alors avec de l'eau, élimine le méthanol sous vide et agite la suspension avec un mélange de chlo- roforme et d'éther 1:3.
Par évaporation de la solution de chloroforme et d'é- ther lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium, on obtient la 11ss -hydroxy-21-diazo-progestérone. On chauffe 0,7 partie en poids de cette der- mère avec 5 parties en volume d'acide acétique glacial et chromatographie
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sur 20 parties en poids d'oxyde d'aluminium le 21-aonoacétate de corticosté- rone brut formé. On élue le 21-monoacétate à l'aide de benzène et d'un mé- lange de benzène et d'éther renfermant jusqu'à 10% d'éther. Recristallisé à plusieurs reprises dans un mélange d'acétone, d'éther et d'éther de pétrole, il fond à 141 -144 .
EXEMPLE 5.
Dans 20 parties en volume de dioxane, on laisse reposer 16 heures,
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à 20 , 3 parties en poids de I,I'7 L-drhydroxy-21-acéto 3,20-dicéto- prégnne avec 6 parties en volume d'anhydride trifluoracétique. Après reprise par un mélange d'éther et de chloroforme 3:1, lavage de la solution avec une solution de carbonate de sodium et à l'eau, séchage sur du sulfate de sodium et évaporation, on obtient un produit brut. On le purifie par saponification partielle avec une solution de bicarbonate de potassium dans du méthanol aqueux, à 20 , comme dans l'exemple 2, et par acétylation subséquente en position 21.
Après le traitement usuel de séparation, on chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium le produit obtenu, puis élue, avec un mélange de ben-
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zène et d'éther d'une teneur en éther de 10% environ, le li -1r -hydroxy- 111% trifuoracétoxy-2.-acétoxy-3,20-dicétoprégnne, de pouvoir rotatoire spécifique [w 25 = + :L34,3 2 (c = 1,571 dans le chloroforme).
EXEMPLE 6.
On laisse reposer 16 heures à 20 , 3 parties en poids de 3d, 11ss
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17cL-trlhydroxy-20-céto-prégnane et 16 parties en volume d'anhydride trifluo- racétique. On reprend ensuite par un mélange d'éther et de cloroforme, lave la solution d'éther et de chloroforme avec une solution de carbonate de sodium et à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore. On obtient
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ainsi le 3t,1.!-pJ,2id-tr.-trifuoracétoxy-20-céto-prégnane.
On peut transformer ce dernier comme suit enà Fâ-ïl, I7aC, 21-trhydroxy-3, 20-dicéto-prégnÉne : Suivant les indications de l'exemple 2, on saponifie partiel'.ement, au moyen d'une solution de bicarbonate de potassium dans un mélange de mué- thanol et d'eau, 0,5 partie en poids de 3d,ll(,'Ta(-tri-trifluoracétoxy-20- céto-prégnane en 3ot,.;i(-dïhydroxy-11(3-trïfluoracétox,p-20-céto-prégnane et on isole ce dernier composé qui, en opérant à la façon habituelle, par bro- muration en position 21 et par acétoxylation, peut être transformé en 3d
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1'.oC-dihydroxyIL(j-trzfuoracétoxy-2'-acétoxy-20-eéto-prëgnane, à partir du- quel on obtient, par oxydation avec du N-bromosucc:1.mmlde ou de l'acide chro-
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mique, le 17(-hydroxy-11.-trifluoracêtoxy-2.-acêtoxy-3,20-dLcéto-prêgnane.
Par bromuratlon ordinaire en position 4, élimination d'acide bromhydrique par utilisation de chlorhydrate de semicarbazide et scission de la semi-
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carbazone au moyen d'acide pyruvique, on obtient le 0 4-1'ïo hydroxy-xï - trifluoracêtoxy-21-acétoxy-3,20-dicéto-prégnane décrit dans l'exemple 5, ([Ó]25D= + 134,3 ¯2 (c = 1,571 dans le chloroforme) ), à partir duquel on peut obtenir par saponification, 'par exemple avec du car- bonate de potassium dans du méthanol aqueux, à l'abri de l'oxygène, le
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A -ll,17o(-21-trlhydroxy-3,20-dlcéto-prégnene fondant à 220 , [0<] D= + 167 .
REVENDICATIONS.
1. Un procédé de préparation de nouveauxesters de la série des
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stéroïdes, caractérisé par le fait qu'on transforme des L1-hydroxystéroides en 11-trifluoracêtates par traitement avec de l'acide trifluaracétique ou ses dérivés.
Le présent procédé peut également être caractérisé par les points suivants : a) On utilise l'anhydride trifluoracétique comme agent d'estérifi- cation. b) On effectue l'estérification en présence d'un catalyseur. c) On utilise une base comme catalyseur. d) On utilise de la pyridine comme catalyseur. e) On effectue l'estérification sans catalyseur. f) On utilise comme substance de départ des 11Ó- ou des 11ss-hy- droxy-stéroïdes. g) On utilise comme substances de départ des 11Ó-ou des 11ss-hy- droxy-composés de la série du prégnane. h) Lors de la synthèse d'un stéroïde et pour protéger temporaire- ment l'hydroxyle d'un 11-hydroxy-stérolde, on transforme ce dernier en 11-
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triiluoracétate.
i) Lors de la synthèse d'un stéroïde , on transforme un 11-hydroxy-
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stéroïde en son 11-triiluoracétate et après exécution des stades du procédé désirés pour la synthèse, on traite le li-trifluoracétate par des agents d'hy- drolyse et effectue le cas échéant les stades restants du procédé.
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j ) Lors de la synthèse du 2.ï.f,17d,2 trihydroxy-3,20-dicéto- prégnène ou de ses dérivés comportant des groupes hydroxyliques et/ou oxo
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fonctionnellement modifiés, on transforme un 11-hydroxy-stêroïde en son 11- trifluoracétate et après exécution des stades du procédé désirés pour la
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synthèse, on traite le 11-trifluoracêtate par des agents d'hydrolyse et ef- fectue le cas échéant les stades restants du procédé.
k) Lors de la synthèse du± 21,1'p(,21-trihydroy-3,20-dicêto- prégnène ou de ses dérivés comportant des groupes hydroxyliques et/ou oxo fonctionnellement modifiés, on transforme du ,C,11l,17o-trihydro 20-céto- prégnane en .3a(,xlp,1?a(-trr-trifluoracéto 20-céto-prégnans et après exécu- tion des stades du procédé désirés pour la synthèse, on traite un 11-tri- fluoracétate par des agents d'hydrolyse et effectue le cas échéant les sta- des restants du procédé.
2. A titre de produits industriels nouveaux : a) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé mention- né sous 1.).
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, 'b) Les 11-trliluoracétoxy-stéroîdes.
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c) Les 11-oL-trflnoracétoxy-stéroides. d) Les 11-0 -trifluoracétoxy-stêroYdes. c) Les 1%-triìuoracétoxy-prégnanes saturés et non saturés. f) Les 11j'-trfuoracêtoxy-prégnanes saturés et non saturés. g) Le 3,:Li,1'c(-trlo-trzfuoracétor-20-céto-prégnane. h) Le 3d, -7d-dzhydro .('-trfluoracétor-20-cé to-prégnane . i) Le 3d,2id-d-hydroey-('-trifluoraeétoy-1-aeétoxy-20-eéto-
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prégnane.
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j) Le 17c(-hydroxy-Ill-trifluoracétoxy-21-acétoxY-3,20-dicéto-prég-
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nane .
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k) Le A -l'<M.-hydroxy-llj-tnfluoracétoxy-21-acétoxy-3,20-dlcéto- pregn6ne.
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1) Les nouveaux composés décrits dans les exemples.