BE572026A - - Google Patents

Description

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     L'administration '  des' antibiotiques de la tétracycline est accompagnée souvent par les effets secondaires non désirables, tels que la   @     nauséé,   les vomissements, les troubles gastro-intestinaux, les diarrhées et simi- laires. Il en résulte que pareil traitement devient problématique. ta cause première de ces effets secondaires restait tout-à-fait inconnue.

   C'est pour* cela qu'on ne pouvait pas dans la thérapeutique des hommes, faire usage d'une dé- couverte récente, ceci du fait que l'acide critique fait élever le niveau de la chlorétracycline dans le sang des   animaux   lors d'expériences; on craignait jus- tement que les effets secondaires nuisibles ne se manifestent d'une façon plus accentuée   parallèlement   à l'élévation de la concentration d'antibiotique dans le sang. 



   On a trouvé maintenant, que les effets secondaires mentionnés plus haut sont dûs à l'inhibition des enzymes de digestion - avant   tout-l'amylase   et de lipase. On a découvert aussi qu'il est possible d'enlever entièrement cette   inhi-   bition - se présentant surtout chez les hommes - par anions de quelques acides organiques, par exemple d'acide citrique ou d'acide tartrique. Les perturbations gastro-intestinales sont donc dues uniquement à l'inhibition des onzymes de   di,   gestion - inhibition qui   tient aux   antibiotiques de tétracycline.

   Ces antibio- tiques - tels que   chlortétraoycline,   oxytetracyline, tetracycline par exemple, ne sont pas capables d'exercer une influence sur la résorption des substances diverses aussi bien que sur l'activité enzymatique normale, s'ils se trouvent en présence des anions organiques précités. C'est aux expériences - concernant le mécanisme de la réaction biologique - qu'on doit l'enrichissement de la médecine par les remèdes nouveaux, qui consistent soit en mélanges des antibiotiques de la   tétracycline   avec des acides organiques (avec l'acide citrique ou avec l'aci- de tartrique par exemple), soit directement en sels des antibiotiques précités (en citrates ou en tartrates de ces antibiotiques par exemple).

   Ces sels qu'on peut préparer facilement   à,   l'état pur, se prêtent le   mieux   à l'administration soit parentérale, soit per os. 



   La méthode nouvelle pour préparer les produits antibiotiques de la série de tetracyline est donc   .caractérisée   du fait qu'on mélange soit les anti- 'biotiques de la tétracycline soit leurs sels, soit avec des acides organiques - avantageusement avec l'acide citrique ou avec l'acide tartrique - soit avec des sels de ces! acides qui sont solubles dans   l'eau,   et en ce qu'on isole éventuel- lement les 'sels de la tétracycline crées ainsi avec les acides organiques. 



   On pouvait s'attendre à une élévation de concentration dans le sang des hommes, étant donné les résultats lors d'expériences sur les animaux, déjà connus. Par contre, on ne pouvait pas s'attendre à une élimination totale des effets toxiques secondaires non désirables chez les hommes grâce à l'activité des anions d'acides organiques.   L'explication   du mécanisme d'activité des anti- biotiques mentionnés plus haut dans l'organisme humain permet une application (soit parentérale, soit per os) en administrant les doses qu'on ne pouvait at- teindre jusqu'ici sans provoquer des effets toxiques. Ce fait n'est décrit nul part dans la littérature avant la priorité de la présente invention. 



   On peut mentionner en même temps l'élévation de concentration d'an- tibiotique - connue en soi - dans le sang des chiens. Une relation très étroi- te existe probablement entre l'inhibition des enzymes de digestion et la résorp- tion des   tétracyclines,   qui s'accumulent à l'intestin en absence d'acide citri- que ou similaire et qui y combattent la flore non pathogène et très importante au point de vue de la santé. Aussi l'absence d'acide citrique ou similaire em- pêche-t-elle la dégradation et la résorption de certaines substances nutritives, telles qu'amidons, matières grasses, huiles ou d'autres encore. 



   La découverte, du fait qu'il est possible d'enlever totalement les perturbations mentionnées déjà, et de supprimer les effets toxiques secondaires précités, et cela par une simple combinaison avec un acide citrique ou similai- re - est-aile surprenante en elle-même; aussi cette découverte ne dérive nulle- 

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 ment de la notion connue antérieurement et concernant une élévation de   concentra -   tion d'antibiotique dans le sang des chiens. Cette découverte rend possible d' administrer les antibiotiques de la tétracycline en doses qu'on ne pouvait guère atteindre jusqu'à présent pendant l'application per os et qu'on ne pouvait point 
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 ;m,r%rex-pe,o,daa;l,a,pli,t,on.par,e.trale;,éantdonne¯',sZ;toic.té dont les effets se manifestaient d'une façon très expressive.

   De plus,une application ' parentérale est rendue pins facile par la bonne solubilité dans l'eau des citra- tes et des tartrates en question.    



  Exemple de procédure @ Exemple 1    
On ajoute 1,6g d'hydrochlorure de   chlortetracycline   à 45 ml d'une solution méthanolique (ou éthanolique) de 0,1n-NaOH (hydrate de sodium) et on agite le mélange intensivement pendant 10 minutes. On dispose le pH à une va- leur de 7 - 7,5. On essore la partie non dissoute et on la lave par une petite quantité de dioxane. 



   On ajoute au filtratum une solution de 0,60g d'acide citrique dans 10 ml d'alcool éthylique absolu. On concentre la solution par évaporation dans le vide d'une trompe à eau jusqu'à un volume de 20 ml, alors qu'une substance solide commence à s'éliminer.   On   augmente le volume   jusqu'à   80 ml en y ajoutant l'alcool éthylique absolu et on fait refroidir le ballon tout entier jusqu'à une température de -15 C en le laissant reposer dans une glacière pendant toute la nuit. On essore le précipité cristallin élimine, on le lave dans l'alcool éthy- lique absolu et on le déssèche dans un   exsiccàteur   à l'aide d'anhydride phospho-   rique.   



  On obtient une poudre jaune. rendement: 0,9 - 1, - g. 



  Il est possible d'augmenter ce rendement, si on concentre les eaux-mères par dis- tillation dans le vide d'une trompe à eau presqu'à sec; on lave le résidu dans l'alcool absolu, on l'essore et on déssèche le filtratum. 



   Le citrate de la   chlortetracycline -   qu'on obtient ainsi - est une poudre amorphe jaunâtre, qui est très facilement soluble dans l'eau. Point de fusiont 180 - 185 C (décomposition). La substance perd l'alcool de cristalli- sation à une température de 70 C. La mesure spectrographique démontre un pour- centage de la   chlortetracycline   de 72 pour cent dans le produit obtenu. 



  Exemple. 2 
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 On mélange un mol d'hydrochlorure de la onlortetracycline avec deux ou plusieurs mols d'acide citrique. On peut faire un usage clinique soit du mélange lui-même, soit de sa solution dans l'eau. Au lieu de l'acide citrique libre, on peut faire usage de ses sels solubles dans l'eau dans les mêmes rapports des mols. On peut préparer un tel mélange par exemple en mélangeant l'hydrochlo- 
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 rure de la ohlortetraoycline, l'acide citrique et le bicarbonate de sodium; on détermine la quantité du bicarbonate de sodium pour le mélange d'après le degré choisi de la neutralisation d'acide citrique.

Claims (1)

1. RESUME.

   1. Procédé de préparation des produits antibiotiques de la série de tétracycline pour application soit per os, soit parantérale - caractérisé en ce qu'on mélange soit un antibiotique de la tétracycline, soit son sel, soit avec l'acide citrique ou tartrique, soit avec un de leurs sels solubles dans l'eau, et qu'on isole éventuellement les citrates ou les tartrates ainsi créés.

   2. Procédé de préparation d'après la revendication 1, caractérisé en ce qu'on mélange soit un antibiotique de la tétraoyoline, soit son sel avec l'aoide oitrique ou tartrique et avec du bicarbonate de sodium.