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La présente invention se rapporte à une nouvelle série de composés or- ganiques. Elle concerne plus particulièrement certains R(R1R2)N-b icyclo-alcanes et les alcènes correspondants.
Les composés de la présente invention peuvent être représentés par la
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formule de structure générale suivante - R N ¯ R1 R2 où Z représente un radical éthylène ou vinylène; Y représente un radical méthylène ou éthylène; R et R représentent, de manière interchangeable, un atome d'hydro- gène ou un radical hydrocarboné inférieur, spécialement un radical alcoyle infé- rieur, de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple, méthyle, éthyle, propyle, isopro- pyle, butyle, isobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, etc., et R2 re- présente un radical haloacyle, tel que iodoacyle, bromoacyle ou, de préférence, chloroacyle le substituant acyle étant, par exemple, acétyle, propionyle, etc.
Les R(R1R2)N-bicyclo-alcanes et alcènes de la présente invention sont utiles comme intermédiaires pour la préparation des bicyclo-alcanes et alcènes mono- et di-substitués à activité thérapeutique qui font l'objet du brevet princi- pal de même date des Demandeurs,intitulé "Nouveaux composés organiques". Ces com- posés à activité thérapeutique peuvent être représentés par la formule de struc- ture générale suivante :
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où Z représente un radical éthylène ou vinylène; Y représente un radical méthylène ou éthylène; R et R1 représentent, de manière interchangeable, un atome d'hydro- gène ou un radical hydrocarboné inférieur; X représente un radical alcoylène ou alcoylidène et R2 représente un groupe hydrocarbonamino rattaché à X par une li- aison carbone-azote.
Les composés définis ci-dessus qui sont utiles pour le traitement des arythmies cardiaques à cause de leur activité antiarythmique et anti-fibril- latoire très marquée peuvent se préparer en faisant réagir une haloamide bicycli- que avec une amine primaire ou secondaire telle qu'une dialcoylamine, la pyrroli- dine ou la pipéridine. La réaction sera mieux comprise par l'équation illustrati- ve suivante :
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La formule I ci-dessus constitue un exemple de la classe de nouveaux intermédiaires entrant dans le cadre de la présente invention. Les composés de cette nouvelle classe peuvent être préparés en faisant réagir une amine primaire ou secondaire bicyclique avec un halogénure d'haloacyle.
La réaction est, de pré- férence, effectuée à la température ordinaire, 20-25 C, ou à une température éle- vée, de préférence en présence d'un accepteur d'acide, tel qu'une base organique liquide) par exemple la pyridine, la quinoléine, la collidine, la triéthylamine ou la lutidine. Conviennent également à cet effet, les carbonates alcalins, par exemple le carbonate acide de potassium. Bien que la base organique puisse égale- ment se comporter comme diluant, d'autres solvants tels que le benzène, le toluène, l'éther ou l'hexane peuvent servir à cette fin.
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La présente invention est illustrée, sans être limitée, par les exem- ples suivants.
EXEMPLE ,1.- On ajoute, en agitant et en refroidissant, 15,6 g de chlorure de chloracétyle dissous dans 30 cm3 de benzène anhydre à une solution de 14e5 g de 2-en-
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doaminobicyclo-(2,2,1)-heptane,préparé en se conformant au procédé de Alder et Stein, Annalen der Chemie, volume 5149 page 224 (1934) et de Il,3 g de pyridine dans 75 cm 3 de benzène anhydre. Après l'avoir laissé reposer pendant 1 heure, on lave le mélange de réaction à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau. La solution dans le benzène est concentrée à la moitié de son volume par distillation sous
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pression réduite et cristallisée. Le 2-endo-(ohloracétamino)-bicyclo-(2e2,1)-hep- tane brut, recristallisé dans l'heptane et dans le toluène, fond à 105-106 C.
Une solution de 1898 g de 2-enào-(chlonoaeétamino)-bicyeloé2,2,1)-hep- tane recristallisé et de 16,1 g de diéthylâmine dans 60 cm3 d'éthanol à 95 % est chauffée dans un tube de verre scellé à 130 C pendant 12 heures. Le mélange de réaction refroidi est distillé sous pression réduite au bain de vapeur. Le rési- du solide est repris par 100 om3 d'eau, acidifié légèrement par de l'acide chlor- hydrique et lavé à l'éther. La solution aqueuse est rendue alcaline par l'addi- tion d'une solution-aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et la suspension obtenue est agitée avec de l'éther. On dessèche la solution dans l'éther sur du carbonate de potassium anhydre et on chasse l'éther par distillation.
On distille le résidu
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et on recueille le 2 ndo-(diêthylaminoacêtamino) b3.cyclo-(22s1)-heptane à 107-1100C/0,08 mm, n 1,4878.
On fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution du 2-endo-(diéthylaminoaeétamino)-Ùicyclo-(2 2,1)-heptane distillé dans l'éther an- hydre. Le chlorhydrate précipite de la solution dans l'éther et est purifié par recristallisation dans le toluène. Le sel recristallisé a un point de fusion de 193-195 C.
EXEMPLE II.-
On ajoute en 3/4 heure, en agitant et en refroidissant, une solution
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de 63,5 g de chlorure d'a-ohloropropionyle dans 50 cm3 de benzène anhydre à une solution de 5515 g de 2-enàoamino-bicyeloi2,2,1)-heptane et de 45 g de pyridine anhydre dans 350 cm3 de benzène anhydre. On poursuit l'agitation pendant 1 heure encore sans refroidissement. On sépare par filtration le chlorhydrate de pyridine précipité et on le lave au benzène. On lave ensuite les filtrats combinés à l'a- aide chlorhydrique dilué et de nouveau à l'eau. La distillation des filtrats au bain de vapeur sous pression réduite laisse un résidu solide qui donne des aiguil-
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les incolores de 2-enào-(a-ohlonopnopiony-lamino)-bieyalo-(2,2,1)-heptane, fondant à 133-134 C9 après recristallisation dans l'heptane.
Une solution de 20,1 g de 2-endo-(J-ehloropnopionylamino)-bieyclo(2, 2,1)-heptane et de 16,1 g de diéthylamine dans 60 cm 3 d'éthanol à 95 % est conden- sée comme dans l'exemple 1. Le 2-endo-(a-diéthylaminopropionylamino)-bicyclo-
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(2,2,1)-heptane résultant s5présente sous la forme d'un liquide incolore bouil- lant à 118-12000/0,15 mm, nD25 194863.
Le chlorhydrate, préparé comme dans l'exemple 1, fond à 167-168 C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
EXEMPLE IIi.-
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Une solution de 50 g de chlorhydrate de 2-endométhyl-2-exoaminobiey- 010-(2, 2,1)-heptane [préparé suivait Beokmann et autres Berne' z7-,,1001 (1954) 1 dans 200 cm3 d'eau est rendue alcaline par une solution d'hydroxyde de sodium et l'amine libre est extraite par l'éther. Les extraits sont desséchés sur de l'hy-
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droxyde de potassium solide et distillés. Le 2-endométhyl-2-exoaminobicyclo-(292e l)-heptane s'obtient sous la forme d'un liquide incolore qui bout à 163 C et qui se solidifie au refroidissement.
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On ajoute en 3/4 heure, en agitant et en refroidissant, une solution 39,1 g de chlorure de chloracétyle dans 50 cm3 de benzène anhydre à une solution de 43,4 g de 2erLdométhyl-2exoam,¯nobicyolo-(2'29Z)-heptane et de 30,1 g de pyri- dine anhydre dans 250 cm3 de benzène anhydre. On agite,le mélange pendant 1 heure encore sans refroidissement et on lave au benzène le chlorhydrate de pyridine pré- cipité. On lave les filtrats combinés à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau.
On chasse le benzène par distillation sous pression réduite au bain de vapeur et on cristallise plusieurs fois le résidu dans l'heptane. On obtient le 2-endomé-
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thyl-2-exo.(chloracêtamino)-bicyclo-(2i21)-hepta.e sous la forme d'aiguilles înao- lores, point de fusion 8395a85s5 C.
On chauffe pendant 16 heures à 130 C dans un tube scellé une solution de 20,1 g de 2-endométhyl-2-exo-(ohloracétamino)-bi-cyolo-(2e2gl)-heptane et de 16,1 g de diéthylamine dans 60 em3 d'éthanol à 95% Le produit qu'on traite dans l'exemple I, distille à 109-lll C/0,15 mm, 125 1,4839. Le chlorhydrate (préparé comme dans l'exemple I), s'obtient sous la forme d'aiguilles incolores fondant
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à 173-174,50C après reoristallisation dans l'acétate d'éthyle.
EXEMPLE IV.- On transforme le 2-exoaminobicyclo(221)-heptane préparé suivant Alder et Stein, Ann., 514, 224 (1934)¯7 en 2-exochloracétamino)-bicyclo-(2,2,1)- heptane, fondant à 126-137 C, par le procédé décrit pour l'isomère endo dans l'exemple I.
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Le 2-exo-(diéthylaminoaeétaminchbieyelo-(2,2,1)-heptane (préparé par le procédé décrit pour l'isomère endo dans l'exemple I5s 'obtient sous la forme d'un liquide incolore bouillant à 112-li6oc/0,05 mm, n-' 1,4873.
Le chlorhydrate, préparé comme dans l'exemple I, fond à 183-184,5 Ù, après recristallisation dans le toluène ou la méthyléthyloétone.
EXEMPLE Yod Le 2-aminobicyelo--(292y2)-octane Cprêparê par le procédé de Seka et Tromposoh, Ber. 75 1381 (1942) )est chloracétylé par le procédé décrit dans l'exemple I pour le 2-endoamino-bîcyclo-(2,2el)-heptane. Le 2-ohloracétamino-bi- cyclo-(25292)-octane résultant, après recristallisation dans l'hexane, fond à 129-130 0.
On condense comme dans l'exemple I une solution de 21,5 g de ohlora- cétamide ci-dessus et de 16,1 g de diéthylamine dans 60 cm 3 d'éthanol à 95%.
Le produit, qui bout à 120-125 C/0,02 mm, nD25 1,4913, est transformé en son chlorhydrate par le procédé décrit dans l'exemple I, chlorhydrate qui fond à 198-200 C après reoristallisation dans l'alcool-éther.
EXEMPLE VI.-
En 1 heure à O C, on ajouté goutte à goutte et en agitant, 43,1 g de chloral fraîchement distillé, dissous dans 50 cm 3 de chloroforme, à une solution
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de 3892 g de 2-enàoamino-bicyelo-(2s2sl)-heptane dans 200 cm3 de chloroforme. On agite la solution pendant 2 heures encore sans refroidissement, on la laisse repo- ser jusqu'au lendemain et on la distille sous pression réduite. On recueille le
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2-endoformylamino-bicyclo-(2,2,1)-heptane sous la forme d'une huile visqueuse in- colore, bouillant à 104-108 C/0,05 mm, nD25 1,5077.
En refroidissant et en agitant, on ajoute goutte à goutte en 1 heure 38,0 g de formiamide ci-dessus, dissous dans 100 cm3 d'éther anhydre, à une sus- pension de 10,5 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 400 cm3 d'éther anhydre.
On traite au reflux la suspension pendant 2 heures et on décompose le complexe par de l'eau et une solution d'hydroxyde de sodium. On décante la couche éthérée, on la déssèche sur de l'hydroxyde de potassium solide et on la fractionne sous pres-
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sion réduite. On recueille le 2-enào-(méthylamino)-biayalo-(2,2,1)-heptane sous la forme d'un liquide fumant incolore, bouillant à 75-77OC/33mm, nD5 l9q-731.
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On transforme un échantillon de la base en son chlorhydrate en solu-
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tion dans l'éther anhydre par de l'acidechlorhydriquegaz3ux. Le chlorhydrate fond à 193-194 C après reprécipitation de l'alcool par de l'éther.
EXEMPLE VII.-
On ajoute goutte à goutte, en 3/4 heure, en agitant et en refroidis- sant, 26,2 g de chlorure de chloracétyle dissous dans 30 cm3 de benzène anhydre
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à une solution de 2695 g de 2-endo-(mêthylamino)-bicyclo-(2,2,1)-heptane et de 16,8 g de pyridine dans*300 cm3 de benzène anhydre. On agite la suspension pendant 2 heures encore sans refroidissement. On filtre le chlorhydrate de pyridine préci- pité et on le lave au benzène. On distille les filtrats sous pression réduite et
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on recueille le 2-endo-(N-méthyl-N-ahloraeétamino)-biayclo-(22,1)-heptane sous la forme d'un liquide incolore, bouillant à 120-122 C/0,15 mm, nD25 1,5219.
On condense par le procédé décrit dans l'exemple I une solution de 20.92 g du chloraoétamide ci-dessus et de 1691 g de diéthylamine dans 60 cm3 d'é-
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thanolà 95 %. On recueille le 2-endo(N-méthylN.â.êthylaminoacêtamino)-bicyolo- 'C2929l)-heptana bouillant à 116-118 0/0,05 mm, TIn 1,4918, et on le transforme en son chlorhydrate comme dans l'exemple I. Le chlorhydrate, après recristallisa-
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tion dans la méthyléthyloétone, fond à 193s5-194s5 C.
EXEMPLE VIII.-
On dissout dans 175 cm3 de benzène anhydre 33,1 g de 2-exométhyl-2-en-
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doaminobicyclo-(2e2el)-heptanee préparé suivant Beckmann et autres, Ber. 87, 1002 (1954), et 32,8 g de pyridine. Toute en agitant, on ajoute en une demi-heure, à 1-10*Ce 455,2 g de chlorure de ohloraoétyle dans 60 am3 de benzène anhydre et on poursuit l'agitation pendant 2 heures encore sans refroidissement. On sépare par filtration le précipité et on le lave au benzène. On lave les filtrats combi- nés à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau.
La solution dans le benzène est desséchée par distillation et le rési- du est fractionné sous pression réduite pour donner le 2-exométhyl-2-endo-(chlora-
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cétamino)-bicyclo-(2,2,1)-hepta-ne, un liquide presque incolore se solidifiant dans le condenseur, point d'ébullition 116-121OC/0,5-lmm, point de fusion 83-9000. La recristallisation dans l'heptane donne un point de fusion de 107-108,5 C.
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Une solution de 12,9 g de 2-exométhyl-2-endo-(ehloracétamino)-bieyelo- (2,2,1)-heptane et de 1093 g de diéthylamine est chauffée dans un tube scellé dans 40 cm3 d'éthanol à 95% à 125 C pendant 16 heures, et le produit, le 2-exométhyl-
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2-endo-(diéthylaminoacétamïno) bicyclam(2921)-haptane est isolé comme dans l'exemple I, point d'ébullition 116-120OC/0,08 mm, 5 1,4825. Le chlorhydrate, prépare comme dans l'exemple I, fond à 189s5-190s5 c après recristallisation dans le toluène.
EXEMPLE IX.-
On ajoute goutte à goutte et en agitant, 47,8 g de chlorure de ss-chlo- ropropionyle dissous dans 35 cm3 de toluène anhydre à une solution de 39,8 g de
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2-endoamino-bicyclo-(2.2,1)-heptane et de 3092 g de pyridine anhydre dans 130 cm3 de toluène anhydre à -10-0 c On traite le mélange comme dans l'exemple I et on obtient un produit qui, après recristallisation dans l'hexane, donne des cristaux
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incolores de 2-enào-(fi-chloropropionylamino)-bicyclo-(2,2,1)-heptanes point de fu- sion 98,5-99 C.
Une solution de 22,5 g de 2-enào-(fi-chlonopropionylamino)-bicycio-(2, 2,1)-heptane, de 0,1 g d'hydroquinone et de 24,7 g de diéthylamine dans 110 cm3 d'éthanol à 95 % est traitée comme dans l'exemple I. Le résidu donne par distilla-
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tion un liquide (qui se solidifie au refroidissement), le 2-endo-(P-diéthylamîno- pnopionylamino)-bicyclo-(2,2,1)-.heptane, point d'ébullition 133-135 C/0,08 mm et qui est transformé en son chlorhydrate comme dans l'exemple I, point d'ébullition
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140-142 C.
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EXEMPLE X.-
En agitant, on ajoute goutte à goutte en 1/2 heure à -10-0 C, une solution de 12,8 g de chlorure de chloracétyle dans 20 on? de benzène anhydre à
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une solution de 11,8 g de 5-endoamino=bîcyclo-(221)-2-hepténe préparé par le procédé de Parham et autres, J.A.C.S., 73, 5069 (1951), et de 9,4 g de pyridine anhydre dans 125 cm3 de benzène anhydre. On agite le mélange pendant deux heures encore sans refroidissement. On filtre le précipité, on le lave au benzène et on lave les filtrats combinés à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau. La distilla- tion de la solution dans le benzène sous pression réduite donne un liquide qui
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se solidifie dans le condenseur, point d'ébullition 92-96OC/0,08 mm.
Plusieurs recristallisations dans l'heptane donnent des aiguilles incolores de 5-endo-(chlo-
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racétamino)-bicyclo-(2p2,1)-2-heptène, point de fusion 79-81 C.
Une solution de g3 g de 5-endo-(chloracétamino)-bicyclo-(2,291)-2-hep- tène recristallisé et de 8,0 g de diéthylamine dans 30 cm3 d'éthanol à 95 % est - condensée par le procédé décrit dans l'exemple I. On recueille le 5-endo-(diéthyl-
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aminoacétamino)-bicyclo-(2,2,1)-2-heptène à 122-126 C/lmm, n±5 1,4908, et on le transforme en son chlorhydrate comme dans l'exemple I, pointde fusion 148,5-150 C
REVENDICATIONS.
1.- A titre de produit nouveau, le composé choisi dans le groupe formé des composés répondant à la formule générale :
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où Z représente un membre choisi dans le groupe formé de l'éthylène et du viny- lène; Y représente un membre choisi dans le groupe formé du méthylène et de l'é- thylène ; R et R1représentent, de manière interchangeable) des membres du groupe formé de l'hydrogène et d'un hydrocarbure inférieur, et R2 représente un radical haloacyle.
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2.- A titre de composé nouveau, le 2-ondo-(chloracétamino)-bicyclo- (2,2,1)-heptane.
3. - A titre de composé nouveau, le 2-endo-(a-chloropropionylamino)- bicyclo-(2,2,1)-heptane.
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4.- A titre de composé nouveau, le 2-exo-(chloracétamino)-bîcyclo- (2,2,1)-heptane.
5.- A titre de composé nouveau, le 2-ehioràeétamino-bieyelo-(2,2,2)- octane.
6.- A titre de composé nouveau, le 2-endo-(N-méthyl-N-ahloracétamino)- bicyclo-(2,2,1)-heptane.
7.- A titre de composé nouveau, le 2-endométhyl-2-exo-(chloracétamino)-
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bicyclo-(2,2,1)-h.eptane.
8.- A titre de composé nouveau, le 2-endo-(-chloropropionylamino)bèyeioe(2,2, 1)-heptane.
9.- A titre de composé nouveau, le 2-exométhyl-2-endo-(chloracétamino)bicyclo-(2,2,1)-heptane.
10.- A titre de composé nouveau, le 5-endo-(chloracétamino)-bicyclo- (2,2,1)-2-heptéùe.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.