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  PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE   PIPERIDINE.   



  L'invention présente a trait à   un   nouveau procédé pour la pré- 
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 paration des 1 ,-benzhycLßl-pipéridinas; R représentant un groupe alcoyle inférieur, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, bu- tyle,   i-sobutyle,   butyle tertiaire, pentyle et autre. 
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  Suivant l'invention, une I-alcoyl-3-'enzvyl-pipérid.ne ou un ester l-alcoyl-pipéridine-3-carboxylique (I) est mis en réaction avec un halogénure de phéJ:1.;.rJm.qgnésitm, tel que le bromure ou iodure ou chlo- rure, ou avec du phél1;rllithium (il), la l-alcoyl-( -hydroxr-benzlrdxyl)¯ pipéridine (III) obtenue est déshydratée et la l-àlaoyl-3-benzhydrTlidène- pipéridine   (IV)   formée est hydrogénée pour produire la   l-alcoyl-3-benzhy-     dryl-pipéridine     (V).   Les composés III, IV et V forment aisément des sels avec des acides organiques et inorganiques,tel que l'acide chlorhydrique, 
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 l'acide broîLFiy.U-4-ciue, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide tartrique, l'acide acétique, l'acide oxalique et autres.

   Ces composés sont des substances pharmaceutiques précieuses, particulièrement à titre de spasmolytiques. 



   La nouvelle synthèse peut être représentée schématiquement comme   suit :   
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 R dans les formules susindiquées a la même   signification   qui lui a déjà été assignée, R1 représente un groupe   alcoyloxy   ou   aralcoyloxy,,   tel que le   grou-   pe   méthoxy,     éthoxy,     propyloxy,   benzyloxy, ou le groupe phényl, tandis que 
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 X représente lithium ou ².ig-halogène. 



   Les préparations des composés I et II peuvent varier, toute- fois il est préférable d'user d'un mol de phényl-lithium ou d'halogénure de   phénylmagnésium   par mol de   l-alcoyl-3-benzoyl-pipéridine.   Quant à la réac- 
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 tion avec l'ester 1-alcoyl pipéridâ.ne-carboxylique, on fait réagir de pré- férence un mol de ce dernier avec au moins 2 mois de phényllithium ou d'ha- logénure de phény1magnési1Jl1l. 



  Le complexe formé par la réaction (I) ¯ (il)##" (III) est hydrolyse rapidement au contact de l'eau ou, mieux, au contact d'un acide, tel que l'acide chlorhydrique, cette hydrolyse donnant lieu à la formation 
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 de l'alcool tertiaire l-alcoyl-3-(a( -bydroxy-benzhydryl)-pipéridine, qui peut être isolé sous forme de la base libre ou d'un sel. 



   La déshydratation du composé III peut être effectuée au moyen d'un agent déshydratant approprié, par exemple le bisulfate de potassium ou une solution concentrée aqueuse d'un acide, tel que l'acide bromhydri- 
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 que, l'acide @h1o.rhydrique, l'acide sulfurique et autres. La 1-alcoyl- benby(iry1ia.èrie-pipé:ddine est obtenue sous forme des sels correspondants. 



  Quand on traite ces derniers par des agents alcalins, par exemple par de l'hydroxyde de sodium, d'ammonium ou du carbonate de potassium, ils sont transformés aisément en la base libre. 



   L'hydrogénation de la   l-alcoyl-3-benzhydrylidène-pipéridine   est effectuée de préférence en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. 



  Comme tels l'oxyde de platine et le charbon palladié sont indiqués. L'hy-   drogénation   peut être conduitedans un solvant inerte, tel que le méthanol ou   l'éthanol.   Il est avantageux d'opérer sous pression, car ainsi la durée de l'hydrogénation est abrégée. N'importe quelle pression, par exemple 1 
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 jusqu'à. 200 atmosphères, peut être appliquée... 



  L'ester l-alcoyl-pipéridine-3-carboxylique (1), employé com- me substance de d'?2art, est obtenu à partir d'un ester nicotinique par traitement de ce dernier avec un alcoylester toluéne-sulfoni.que''et par hydrogénation de l'ester quaternaire du sulfonate de =-a.coyl-3-carbo.y- pyridinium-:foxm6 correspondant, de l'acide toluène-suif onique étant sépa- ré pendant cette réaction. A titre d'exemple la préparation de la 1-éthyl- 3-carb-thoxypipéridine est décrite comme suit : 924 g. d'éthyl-ester p- toluène-s'U1,f'01'1ique et 700 g. d'éthylester nicotinique sont mélangés et agités dans un bain de vapeur.

   Au moment où la température intérieure at- teint 95 - 100 C, une réaction spontanée a lieu et la température intérieu- re monte   jusqu'à     185 C.   Le mélange réactionnel est agité et, pendant 1 1/2 heure, chauffé légèrement jusqu'à ce que la température se maintienne de manière constante à 90 C. On additionne 1 litre d'alcool afin de diluer le   mélange   réactionnel. Le sel quaternaire obtenu forme un verre épais, so- luble dans l'eau, qui peut être hydrogéné comme suit :le sel quaternaire est dissous dans 4 litres d'alcool et le tout est   additionné   de 65 g. de nickel de Raney. Le mélange est hydrogéné à 85 - 90 C, sous une pression de   7C   atmosphères.

   En une heure, l'absorption d'hydrogène est   complet;.;   la solution alcoolique est filtrée du catalyseur et évaporée jusqu'à sicci- té, le résidu est dissous dans de l'eau glacée, puis il est alcalinisé à 

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 la phénolph"::,h2J.éine par de 1'=  cf.r ade le sodium. La solution est saturée avec du chlorure de sodium et la base précipitée est extraite avec de l'é- ther. La solution éthérée est séchée,   concentr ée   jusqu'à siccité et le ré- 
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 sidu est fractionné.

   La l-éthyl-3-carbthoxy-pipéridine obtenue a un point d'ébullition de 63 -   65 C./3 -   4 mm; nD24 =   1,4510.   L'oxalate peut être ob- tenu par traitement de la base avec de   l'acide     oxalique  après recristalli- sation dans de   l'ester   acétique, il fond à 105 - 107 C. 



   Les   l-alcoyl-3-benzoyl-pipéridines   peuvent être obtenues des 
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 esters l-alcoyl-pipéridine-3-carboxyliques par transformation successive de ces derniers en l'bydrochlorure de l'acide libre, en le chlorure dia- cide   correspondante   et par réaction de ce dernier avec du benzène en pré- sence de chlorure d'aluminium. A titre d'exemple est décrite la prépara- 
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 tion de la 1-¯ê tll--benzayl-pi pnridine : 72 g. d'hydrochlorure de l' a- cide i-,=éth3.-rli péca ti que sont mélangés avec 500 oc. de benzène anhydre et 120 cc. de chlorure de   thionyle.   Le sel se dissout en partie, mais la majeure partie se maintient en suspension . On additionne 500 ce. de chlo- roforme et on fait bouillir le mélange avec reflux pendant 4 heures.

   Le mé- lange réactionnel est concentré jusqu'à siccité et le 'résidu est délayé a- vec de l'éther anhydre. Le sel insoluble est filtré,lavé avec de l'éther anhydre, puis il est séché dans le vide sur de l'acide sulfurique concen- tré et de l'hydroxyde de potassium en perles. On obtient ainsi   l'hydro-   chlorure du chlorure de l'acide 1-méthyl-nipécotique. 20 g. de ce composé sont suspendus en agitant dans 500 ce. de benzène anhydre exempt de   thio-   phène puis on additionne 20 g. de chlorure d'aluminium pulvérisé en pe- tites portions. Le mélange réactionnel est chauffé doucement ; vers   50 -   60 C. Une réaction violente se déclenche.

   Le mélange est maintenu à cette température jusqu'à ce que tout le chlorure d'aluminium soit additionné, ce qui nécessite 20 - 25 minutes, puis il est tenu en ébullition avec reflux pendant 3 - 4 heures. En ce moment, la formation de chlorure   d'hy-   drogène a presque complètement cessé. Le récipient est refroidi et la masse réactionnelle est versée sur de la glace broyée. Le mélange est extrait avec de l'éther humidifié au préalable au moyen d'acide   chl orhy-   drique 6-normal.'La couche organique est rejetée; la couche aqueuse est alcalinisée par de l'hydroxyde de sodium 6-normal. Elle est extraite a- vec un mélange d'éther et de benzène, elle est lavée jusqu'à réaction- neutre, puis elle est séchée.

   La solution benzénique est concentrée jus- qu'à siccité et le résidu est fractionné; on obtient la l-méthyl-3-ben- 
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 zoyl-pipéridine, sous forme d'une huile jaune bouillant à 120 C/l mm; JJD = 1,5400. Cette huile est insoluble dans un carbonate ou un alcali en excès, mais elle forme un   hydrochlorure   gommeux. Le picrate du point de fusion 188 - 1879 C.,formé à partir de la base, peut être recristalli- sé dans de   l'éthanol.   



   Quand on procède de manière similaire, mais en partant de 
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 l'acide Tb ;thl-n3.pêcotique, on obtient la l-éthyl-3-benzoyl-pipéridine. 



  L''hydrochlorure de l'acide N-éthyl -nipécotique lui-même peut être prépa- ré par saponification de   la-l-éthyl-3-carbéthoxy-pipéridine   avec de l'hy-   droxyde   de sodium et traitement de la base formée avec de l'acide chlorhy- drique. Le composé fond à 171 - 173 C. 



   Exemple 1 
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 l-étt-yl-3-(a -hvdroxv-benzhydryl)-pipéridine. 1- éthyl-3- (o -hvdroxv-benzhydryl ) -'pipéridine. 



   On prépare de manière usuelle du   phényllithium   par réaction de 147   g.   de   bromo-benzène   et de 13,1 g. de lithium en fil dans de l'éther, puis on ajoute entre 0 et + 5 C,   55,5g.   de   l-éthyl-3-carbéthoxy-pipéridine   dans de l'éther (1 : 1). La solution est agitée à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on -la fait bouillir pendant 2 heures avec reflux., Pendant le cours de la réaction, la coloration de la solution passe de blanc par le jaune brunâtre au pourpre. Le mélange réactionnel est laissé au repos pendant 16 heures, puis le complexe de lithium formé est hydro- lysé par de   l'acide   chlorhydrique concentré et de la glace.

   La couche é- est rejetée et la couche aqueuse est refroidie avec de la glace et 

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 alcalinisée (pil - 10} avec de .=:nyda o,c> de sodium, à 20%. Une base solide est séparée de la solution,, 3-.- vie base est dissoute dans de l'éther, la solution éthérée est lavée avec de   l'eau,   séchée pendant 16 heures, filtrée et concentrée à siccité. Une petite quantité de la base solide obtenue est recristallisée dans du   n-héxane,   donnant lieu à la formation de cristaux incolores fondant à 99 -   101 C.   La majeure partie de la base est dissoute dans de l'éther et transformée au moyen de chlorure d'hydrogène gazeux en 
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 l'hydrochlorure correspondant.

   Le sel obtenu est recristallisé dans de l'a-r- cétone-méthanplj l'hydrochlorure désiré de la l-éthyl-3- (CC -hydroxy-benzhy- dryl)-pipéridine forme des cristaux' incolores qui fondent à 209 - 211 C. 



  Entre 5 - 10 C, l'hydroch3orure est soluble à 1% dans l'eau. Au lieu de   phényllithium.,   on peut aussi utiliser le bromure de   phényl-magnésium.   



   Pour obtenir le phosphate, on dissout la base l-éthyl-3- 
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 (Q -bydI'OXY-'!:2enzhydryl)-pipéridine cristallisée dans de l'acétone anhydre, puis on ajoute lentement, en agitant, 1,1 mol d'acide phosphorique (85%) dans de l'acétpne. Le phosphate cristallise sur-le-champ et il est séparé par filtration. On le lave avec de l'acétone froide et de l'éther. Après s'être ratatiné préalablement, le phosphate a un point de fusion de 128 -   132 G.   et l'analyse démontre qu'il   contient   une molécule d'eau de cristal- 
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 lisation. A 5 - 10 0.., le phosphate est soluble à 15% dans l'eau. 



   Quand le sel est recristallisé dans du dioxane, l'eau de . cristallisation est remplacée par du dioxane de cristallisation. Après   s'être:   ratatinés préalablement à   162 C.,   les cristaux correspondants fon- dent à 170 -   174 C.   



   De manière similaire à celle qui vient d'être décrite pour le phosphate, on peut préparer un tartrate soluble dans l'eau qui, après 
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 reeristallisation dans de l'acétate d'éthyle, forme une fine poudre cristal- line fondant, à 85- - e8 C. 



  Exemple 2 H'ydrochlorure de 1-éthy 3-benzhvdrylidéne-pi'éridine 13 ga de l-éthyl-3-(q -hydroxy...benzhydryl)-pipéridine sont dissous   dans:100   cc. d'acide   bromhydrique   à 40% et 60 ce. d'acide acé- tique glacial et la solution obtenue est chauffée avec reflux pendant 3 heures. Ensuite elle est refroidie et basifiée au moyen d'hydroxyde de sodium   6-nprmal.   La base brute obtenue est transformée dans de l'éther anhydre en son   hydrochlorure,   au moyen de chlorure d'hydrogène gazeux. 



  Après recristallisation dans de l'acétone, on obtient   l'hydrochlorure -   de l-éthyl-3-benzhydrylidène-pipéridine sous forme de cristaux incolores dont le point de fusion est de 190 - 193 C. 



   Exemple 3 
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 Hydrochlorure de 1-éthyl-3-benzhydryl-éridine 
1,2 g. de l'hydrochlorure de   l-éthyl-3-benzhydrylidène-pi-   péridine sont dissous dans 100 ce. d'éthanol et additionnés de 100 mg d'oxyde de platine. Le mélange est hydrogéné à la température ambiante sous une pression de 3,5 atmosphères jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessé. Le mélange réactionnel est séparé du catalyseur, concentré   jusqu' à   siccité et le résidu cristallin est recristallisé dans de l'acé- tone-méthanol. On obtient des cristaux incolores d'un point de fusion 194 - 195 G. La base libre est formée par traitement du sel au moyen   d'hydroxyde   de sodium. 



   Exemple 4 
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 -méthl-3-0 -hvdro:x;:v-bel1..2;hvdrvl)- piooridine De-manière usuelle on prépare du phényllithium en partant de 8 g,', de bomobenzène et de 0,5 g. de lithium en fil. On additiorJl12 5,g. de l-métb;r1-3-:-benzoyl-pipéridine dans de l'éther, à. 5 - 10 C. Le ifc- lange réactionnel est agité à la température ambiante, puis on le fait 

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 bouillir avec reflux pendant À - 3 heures. On refroidit et, soigneusement, on décompose le mélange réactionnel avec- de l'eau glacée; la base 1-méthyl- 3-(6f -hd-ror benzhdr 1)-p¯péridine naissante s'enrichit dans la solu- tion éthérée. On sèche cette dernière, puis on introduit du chlorure d'gaz drogène gazeux.

   I:'hydrochlor#.e brut obtenu est recristallisé 2 fois dans de l'acétone-méthanol; les cristaux incolor es consistant en hydrochlorure de l-méthyl-3-(<< -hydroxy-benz!J0rdryl)- pipéridine fondent à 230 - 231 C. 



  La base est obtenue par traitement du sel avec de l'hydroxyde de sodium. 
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 La 1 méthl 3-( hydroxy-benzhydryl)-pipéridine peut être préparée de manière presque identique, en remplaçant le phényllithium par du   bromur e   de   phénylmagnésium.   



   Exemple 5 
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 Préparation de l'1 drochlorure de 1-méth I,- -benz lidène- i é- ridine. 
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 3 g. de l-méthyl-3-(Cf -hydroxy-benzhydryl)-pipéridine sont mélangés avec une même quantité de bisulfate de potassium fraîchement fon- du,puis le mélange est chauffé dans le vide jusqu'à   200 C.,   jusqu'à ce que fusion et déshydratation aient lieu. Le sel est dissous dans de l'eau, basifié avec de l'hydroxyde de sodium 6-normal et la base se précipitant est extraite avec de l'éther. La solution éthérée est séchée et filtrée. 



  Pour précipiter   l'hydrochlorure   de la base déshydratée, on introduit du 
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 chlorure d'hydrogène gazeux séché. L'hydrochlorure du 1-méthl-3-benzhy- drylidène-pipéridine obtenu, après recristallisation dans de   l' acétone   et de l'éther, fond à 243 -   245 C.   



   Exemple 6 
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 Préparation de la 1-mëthyl-3-benzhydr.l-pinéridine 
750 mg de   l'hydrochlorure   obtenu suivant l'exemple 5, sont dissous dans 50 cc. d'alcool absolu et additionnés de 50 mg d'oxyde de platine. Le mélange réactionnel est hydrogéné pendant 1 1/2 heure à la température ambiante et sous une pression de 3,5 atmosphères. L'absorp- tion d'hydrogène est complète après 20 à 30 minutes. Le mélange réac- tionnel est séparé du catalyseur par filtration et le solvant est éliminé par distillation dans le vide.   L'hydrochlorure   brut est recristallisé dans de l'acétone et de l'éther. Le rendement en cristaux incolores de   l'hydre-   chlorure du   l-méthyl-3-benzhydryl-pipéridine,   du point de fusion 240 - 242 C, est quantitatif.

   On transforme le sel en la base libre par traite- ment avec de l'hydroxyde de   sodium.   



   REVENDICATIONS. 



   1) Procédé pour la préparation de l-alcoyl-3-benzhydryl-pi- péridine, caractérisé par le fait que   l'on   fait réagir la   l-alcoyl-3-ben-   
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 zoyl.-pipêridine ou un ester l-alcoyl-pipéridine-3-carboxylique avec un halogénure de   phényl-magnésium   ou du phényllithium, que l'on déshydrate la 1-alcoy1-3-(Ó   -hydroxy-benzhydryl)-pipéridine   formée et que l'on hydro- gène la   l-alcoyl-3-benzhydrylidène-pipéridine, obtenue.   
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  2) Procédé pour la préparation de la l-éthyl-3-benzbydryl- 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

pipéridine, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la l-éthyl-3- carbéthoxy-pipéridine avec du phényllithium, que l'on déshydrate la 1- EMI5.9 éthyl-,3-(C-hydroxr--benzhrdryl)-pipéridine formée et que l'on hydrolyse la l-éthyl-3-benzhydrylidène-pipéridine obtenue. **ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.