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La présente invention est relative à des procédés pour la production de phosphates de steroides possédant une activité anti-inflammatoire.
Les sels d'alcoylamines inférieures tertiàires de phosphates de steroides suivant la présente invention ont l'une ou l'autre des formules suivan- tes :
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et englobent les dérivés de ces composés substitués nucléairement et thérapeu- tiquement actifs. Dans ces formules, R1 désigne un groupe ss-hydroxyle (HO) ou céte (0=) et R2, R3' et R4 désignent des radicaux alcoyle inférieurs.
Les sels d'amines tertiaires de phosphates de stéroides sont des composés cristallins stables, solubles dans l'eau. Contrairement aux phosphates
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de stéroides acides libres et aux sels de métaux alcalins amorphes de stéroides,. les sels d'amines tertiaires sont aisément caractérisés. Ces sels d'amines ter- tiaires sont précieux à cause de leur grande activité anti-inflammatbire et de la faible incidence de réactions secondaires. En raison de leur solubilité dans l'eau, ces sels sont supérieurs aux produits connus antérieurement comme ingré- dients anti-inflammatoires actifs dans des solutions ophtalmiques. Ils leur sont également supérieurs dans les onguents pour application topique.
Les sels amines sont également utilisables comme intermédiaires dans la préparation de phosphates dihydrogénés de stéroides purs présentant l'une des formules suivantes :
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ou les dérivés nucléairement substitués de ces composés, qui possèdent également une activité anti-inflammatoire analogue à celle de la cortisone.
Conformément à la présente invention, les sels d'alcoylamines infé- rieures de 21-phosphates de stéroides se préparent directement à partir du composé 21-halogéné correspondant, par exemple le composé 21-iodé, 21-bromé ou 21-chloré, ou à partir d'un ester d'acide sulfonique d'hydrocarbure du 21-alcool, par réaction avec un excès d'un phosphate d'alcoylamine inférieur tertiaire ou avec un excès d'alcoylamine inférieure tertiaire et d'acide phosphorique. La réaction est exécutée dans un milieu solvant organique alcalin. L'emploi d'un milieu de réaction alcalin supprime la formation de sous-produits par re-arrange- ment de la chaine latérale cétol du stéroide, qui a tendance à se produire dans un milieu acide, et améliore ainsi le rendement et la pureté du produit désiré.
Le solvant pour exécuter la réaction est, de préférence, un solvant dans lequel le gel d'amine tertiaire du phosphate de stéroide est insoluble et dans lequel les autres produits de la réaction et les réactifs sont solubles.
Ceci permet une récupération aisée du produit par les moyens habituels.
L'acétonitrile s'est révélé un excellent solvant répondant à ces exigences. Comme autres solvants utilisables, on peut citer les alcools aliphatiques inférieurs, tel que le méthanol et le tert-butanol.
La matière stéroide, de départ est un composé 21-halogéné, par exemple un composé 21-iodé, 21-bromé ou 21-chloré, ou un 21-méthanesulfonate ou un 21-
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toluènesulfonate,correspondan$ au produit désiré.
La matière de départ à l'une ou l'autre des formules générales suivantes :
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ou est constituée par un dérivé nucléàirement substitué et thérapeutiquement actif des composés précités, R ayant la signification donnée plus haut et Y est un radical chloro (C1), bromo -Br), iodo (-I) ou méthanesulfonyloxy (-OSO2CH3) ou p-toluènesulfonyloxy (-OSO2C6H4CH3)
Comme composés de départ typiques, on peut citer les suivants :
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21-ioddo- L 1,4-prégnadiène-11 , 17a-diol-3,20-dione, 21-bromo ±1,4-prégnadiène- 11 fi, 17a-diol-3,20-dione, 21-chloro 1,4-prégnadiène-11 fi, 17a-diol-3,20-dione, 21-méthanesulfonate de L",1,4-prégnadiène-11 fi, 17a, 21-triol-3,20-dione, 21-p- touènesulfonate de ±1,4-prégnadiène-11 fi, 17a, 21-triol-3,20-dione,21-iodo- -prégnène-11 j3, 17a-diol-3,20-dione, ga-fluoro-21-iodo- L prégnène-11, 17a-diol-3,20-dione, 9a-fluoro-21-iodo- 14-prégnadiène-11, 16a, 17a-triol-3,20- dione, 21-méthanesulfonate de 16a-méthyl- ,4-prêgnène-11, 17a, 21-triol-3,20- dione, 21-iodo L 4-prégnène-17a-ol-3,11,20-trione, 21-iodo-L 14-prégnadiène- 17o:-ol-3,ll,20-trione, 21-méthanesulfonate de f,4-prégnadiène-17G, 21-diol- 3,11,20-trione, et 21-p-toluènesulfonate de ,14-prégnadsène-17a, 21-diol-3,11, 20-trione pour ne citer que quelques composés.
D'autres manières stéroides de départ seront également évidentes.
L'acide phosphorique et une alcoylamine inférieur tertiaire con- stituent les autres réactifs dans le procédé suivant la présente invention.
L'acide phosphorique peut être de concentration commerciale, par exemple à 85% ou 100%, ou de concentration quelque peu moindre.
On fait réagir, le stéroide de départ simultanément avec l'acide phosphorique et l'amine suivant un processus qui.se déroule selon l'une des équations suivants :
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Dans ces équation, R1, R2 R , R4' et Y ont les significations indiquées plus haut. On voit que les deux équations indiquent des réactions similai- res, la seule différence était que le réactif et le produit dans la première équation contiennent chacun une seule double liaison entre les positions 4 et 5, tandis que le réactif et le produit dans la seconde équation contiennent des doubles liaisons entre les positions 1 et 2 et les positions 4 et %.
L'acide phosphorique et l'amine sont présents en excès par rapport à la quantité de stéroide. Cet excès peut être faible à substentiel. Par exemple, la quantité d'acide phosphorique peut atteindre 10 fois la quantité stoechiomé- trique.
Le rapport molaire de l'amine à l'acide phosphorique est, de préférence, d'environ 2 : 1, mais peut varier à condition qu'un milieu de réaction alcalin soit mainte- nu. Par le terme "alcalin", on désigne un milieu de réaction qui est alcalin vis- à-vis des indicateurs habituels, lorsqu'il est dilué à l'eau. Etant donné qu'une amine et de l'acide phosphorique sont présents, la réaction s'opère en fait entre la matière stéroide de départ et la phosphate de l'amine. En fait, l'amine
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peut être neutralisée avec de l'acide phosphorique avant d'être mise en contact avec la matière stéroide de départ et le sel résultant, qui dans la forme d' exécution préférée est le phosphate de diamine, est mis en réaction avec le stéroide.
Une petite quantité de phosphate d'argent peut être présente dans le milieu réactionnel, bien que ceci ne soit pas essentiel. Le phosphate d'argent paraît catalyser la réaction.
La température de réaction n'est pas critique, bien qu'en général des températures élevés soient préférés. La réaction progresse aisément à la température du reflux. Le temps de réaction n'est pas non plus critique et peut varier d'une à dix heures ou davantage. Le temps de réaction dépend évidemment de la température, les températures inférieures nécessitant des temps de réac- tion plus longs. Le sel d'amine du phosphate de stéroide produit peut être préci- pité par concentration du solvant organique, suivie d'un refroidissement du concentrat sensiblement jusqu'à température ordinaire ou plus faible. Le produit peut alors être récupéré par des moyens conventionnels, notamment par filtration.
Les autres constituants du mélange réactionnel restent en solution, en sorte que la séparation d'un produit de haute pureté est assuré.
Une forme d'exécution préférée de la présente invention est la production du sel de triéthylamine de 21-phosphate di-hydrogéné de prednisolone. Dans le mode opé- ratoire préféré on fait réagir de la 21-iodo-¯ 1,4-prégnadoiène-11ss, 17a-diol- 3,20-dione est mis en réaction avec de la triéthylamine et de l'acide phosphori- -que selon l'équation suivante
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Un excès d'acide phosphorique basé sur la quantité de stéroide est présent, comme expliqué précédemment. Le rapport molaire préféré de la triéthyla- mine à l'acide phosphorique est de 2 :1.
Au lieur de 21-iodo-¯ 1,4-prégnadiène- 11ss, 17Ó-diol-3,20-dione, on peut utiliser, comme matière de départ, de la 21bromo- ¯ 1,4-prégnadiène-11ss 17a-diol-3,20-dione, de la 21-chloro-¯ 1,4-prégna- diène-llp, 17a-diol-3,20-dione ou du 21-méthanesulfonate de 4 1,4-prégnadiène- 11ss 17a, 21-triol-3,20-dioneo
Les sels d'amine de phosphates de stéroide produits conformément à la présente invention ont une activité anti-inflammatoire analogue à celle de la cortisone avec un minimum d'effets secondaires. Ces sels peuvent être dissous dans des solutions aqueuses pour des usages ophtalmiques.
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Les composés suivant la présente invention, étant solubles dans l'eau, ne provoquent pas d'irritation aux yeux, comme peuvent le faire les stéroides inso- lubles dans l'eau utilisés jusqu'à présent dans les préparations ophtalmiques.
Les nouveaux composés suivant la présente invention peuvent aussi être incorporés dans des onguents pour application topique.
Les sels d'amines de phosphate de stéroides préparés conformément à la présente invention sont également transformés aisément en phosphates dihydro- génés libres de stéroides et en sels de métaux alcalins de ceux-ci. La conversion en phosphate dihydrogéné se fait le plus facilement par contact d'une solution du sel d'amine du phosphate de stéroide, dans un solvant approprié tel que le méthanol,avec une résine d'échange d'anions fortement acides sous sa forme hydro- gène. Parmi les résines échangeuses d'anions appropriés, on peut citer les résines de polystyrène réticulés par du divinylbenzène présentant les atomes d'hydrogène échangeables sous la forme de groupes acide sulfonique. Un exemple d'une telle résine est l"Amberlite IR-120" fabriquée par Rohm and Haas Company à Philadelphie (U.S.A.).
Le phosphate dihydrogéné de stéroide résultant d'un composé de ¯ 4-
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prégnène, tel que la cortisone ou l'hydrocortisone, ou d'un d 114-prégnadiène, tel que la prednisone ou la prednisolone, est un composé soluble dans l'eau convenant pour des préparations ophtalmiques ou dans des solutions pour l'admini- stration¯par la voie buccale ou par la voie intraveineuse, lorsqu'une réponse rapide est nécessaire.
L'invention sera décrite à présent de manière plus détaillée en référence à des formes d'exécution spécifiques.
Exemple1.
Une solution de 102 ce. de triéthylamine et de 24 cc. d'acide phospho- rique dans 144 cc. d'acétonitrile a été versée dans une suspension de 48 g. de
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21-iodo- 14 prégnadiène-11, l7oc-diol-3,20-dione et de 6 g. de phosphate d' argent dans 360 cc. d'acétonitrile. Le mélange a été chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 1 1/2 heure environ, une solution claire étant obtenue après envi- ron 20 minutes. La solution a été filtrée à chaud pour éliminer les traces de matières insolubles et le filtrat à été concentré sous pression réduite à une température du bain de 50 C jusqu'à un volume ; 120 cc. Le concentrat a été laissé pendant 16 heures à 25 C et la suspension résultante a été diluée avec 120 cc. d'acétonitrile, laissée à 0-5 C pendant 1 heure et filtré.
Le gateau de filtration, constitué de sel de triéthylamine du 21-phosphate hydrogéné de
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d 1,4-prégnadiène-ll, 17a,21-triol-3,20-dione a été lavé avec de l'acétonitrile et de l'éther et séché à l'air à 25 C. Rendement :33,7 à 34,8 g. (61% à 63%) P.F. (déc.). 201 C; E% 268 à 2,470 A. Analyse : teneur en triéthylamine : 19,2% (teneur théorique :18,7%) L'électrophorèse n'a révélé qu'une seule tache.
Exemple 2
On a opéré comme dans l'exemple 1, si ce n'est que l'on n'a pas uti- lisé de phosphate d'argent. On a obtenu le même produit que dans l'exemple 1.
Exemple3
A une suspension de 3,72 g. de 21-méthanesulfonate de ¯ 1,4 -prégna- diène-11@, 17Ó, 21-triol-3,20-dione dans 30 cc. d'acétonitrile, on a ajouté une solution de 8,5 cc. de triéthylamine et 2 ce. d'acide phosphorique à 85% dans 12 ce. d'acétonitrile. Le mélange a été chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 3 heures, concentré sous pression réduite jusqu'à un volume de 10 ce., dilué avec environ 50 ce. d'éthanol absolu, reconcentré jusqu'à environ 10 cc. et laissé au repos jusqu'à fin de cristallisation. Le mélange a été dilué avec 8 cc. d'acéto- nitrile, filtré, et le produit, à savoir le sel de triéthylamine du 21-phosphate
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hydrogéné de la Al?4-prégnadiène-llp, 17a, 21-triol-3,20-dione, a été lavé avec de l'éther.
Rendement 1,7 g. (37%); P.F. 200 -201.5 C. E% 269 à 2,470 A.
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Exemple 4
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A une suspension de 4 g. de 21-iodo- A 4-pxêgnène-113; l7a-diol-3,20- dione, de 6,4 g. de phosphate d'argent de 3,2 g. d'un adjuvant de filtration du type terre à diatomées et de 30 ce. d'acétonitrile, on a ajouté une solution de 8,4 cc. de triéthylamine et 2 ce. d'acide phosphorique à 85% dans 12 ce. d'acé- tonitrie. Le mélange a été chauffé à 50-55 C pendant 7 heures, et filtré, après quoi le concentrat a été concentré sous pression réduite jusqu'à un volume d' environ 10 cc. Le résidu a été dilué avec environ 50 ce. d'éthanol absolu, re- concentré jusqu'à environ 10 ce. et laissé au repos jusqu'à fin de cristallisa- tion. Le mélange a été dilué avec 8 ce. d'acétonitrile, refroidi et lavé à l'éther.
Le produit obtenu était le sel de triéthylamine du 21-phosphate hydrogéné de ¯ -prégnène-llp, 17Ó, 21-triol-3,20-dione. Rendement : 1,94 g. (42,4%); P.F.
183 à 187 ; E% 298 à 2,470 A.
Exemple 5
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A une suspension de 4 g. de 21-iodo- A 4-prégnène-11(3, l7a-diol-3,20- dione ; de 6,4 g de phosphate d'argent et de 3,2 g. d'adjuvant de filtration du type terre à diatomée dans 30 ml. de tert.-butanol, on a ajouté une suspension de 8,5 ml. de triéthylamine et de 2,0 ml. d'acide phosphorique à 85% dans 22 ml. de tert;-butanol. Le mélange a été chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 3 heures et filtré, après quoi le filtrat a été concentré sous pression réduite jusqu'à environ 10 ml. Le résidu à été dilué avec environ 50 ce. d'éthanol abso- lu, reconcentré jusqu'à environ 10 cc. et laissé au repos jusqu'à fin de cristal- lisation. Le mélange a été dilué avec 7 ml. d'acétonitrile et le produit a été lavé avec de l'éther.
L'électrophorèse du produit a donné une tache ayant la même mobilité que celle d'un échantillon connu du sel de triéthylamine du 21-phosphate
EMI8.3
hydrogéné de L1 4-prégnène-llp, l7cx, 21-triol-3, 20-dione . P.F. 175 à l80 C.; E% 298 à 2,480 A
Exemple 6
EMI8.4
A une suspension de 4,0 g. de 21-iodo- a 4-prégnène-11, 17a-diol- 3,20-dione et de 0,5 g, de phosphate d'argent dans 22 ml. d'acétonitrile, on a ajouté un mélange de 14,35 ml, de tri-n-butylamine, de 2,2 ml. d'acide phospho- rique à 85% et de 20 ml. d'acétonitrile,. Le mélange a été chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 3 heures et filtré, après quoi le filtrat a été concentré sous pression réduite jusqu'à un petit volume. Le résidu a été trituré avec de l'éthanol absolu puis filtré.
Le filtrat a été concentré sous pression réduite.
Le résidu a été identifié comme étant du sel de tri-n-butylamine de
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21-phosphate hydrogéné de 14-prégnadiène-11, 17a, 21-triol-3,20-dione par l'électrophorèse.
Exemple 7
EMI8.6
Aune suspension de 4, 0 g. de 21-iodo- d 4-prégnène-l7cz-ol-3,11, 20- trione et de 0,5 g. de phosphate d'argent dans 30 ml. d'acétonitrile, on ajoute une solution de 8,5 ml. de triéthylamine et de 2,0 ml. d'acide phosphorique à 85% dans 12 ml. d'acétonitrile. Le mélange a été chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 3 heures et filtré, après quoi le filtrat a été concentré sous pression réduite jusqu'à un petit volume. Le résidu a été trituré avec du méthanol, et filtré. Le filtrat a été concentré sous pression réduite jusqu'à un petit volu- me. Le résidu a été identifié comme.étant le sel de triéthylamine du 21-phosphate
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hydrogéné de A 4-prégnène-17G, 21-diol-3,11520-dione par électrophorèse.
Exemple 8 A une suspension de 1,6 g. de 21-chloro- l'4-prêgnadiêne-11, 170e- diol-3,20-dione, de 3,2 g. de phosphate d'argent et de 1,6 g. d'adjuvant de fil- tration du type terre à diatomées dans 11 ml. d'acétonitrile, on a ajouté une solution de 4,3 ml. de triéthylamine et de 1,0 ml. d'acide phosphorique à 85% dans 10 ml. d'acétonitrile. Le mélange a été chauffé à l'ébullition sous reflux
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rendant 6 heures et filtré, après quoi le filtrat a été concentré sous pression réduite jusqu'à environ 5 ml. La suspension résultante a été diluée avec 5 ml. d'acétonitrile et laissé au repos jusqu'à fin de cristallisation. Le mélange a été filtré et le produit a été lavé avec de l'acétonitrile et de l'éther.
Le produit était du sel de triéthylamine du 21-phosphate hydrogéné de 1,4-prégna- diène-llp, 17Ó, 21-triol-3,20-dione. Rendement : 0,73 go (31,7%); P.F. 199 à 201 C,; E% 279 à 2,470 A.
Exemple 9
A une suspension de 4 g. de 21-iodo- ¯ 4-prégnadiène-11ss 17Ó -dio1-3,20- dione et de 3,2 g. d'adjuvant de filtration du type terre à diatomées dans 30 cc. d'acêtonitrile, on a ajouté une solution de 8,4 cc. de triéthylamine et de 2 cc. d'acide phosphorique à 85% dans 12 cc. d'acétonitrile. Le mélange a été chauffé sous reflux pendant 6 heures et filtré après quoi le filtrat a été concentré sous pression réduite jusqu'à environ 10 cc. Le résidu a été additionné d'éthanol absolu et laissé au repos jusqu'à fin de cristallisation. Le mélange a été dilué avec 8 cc. d'acétonitrile et refroidi et le produit a été lavé à l'éther. Le produit résultant était le sel de triéthylamine du 21-phosphate hydrogéné de ¯ 4-prégnène-llp, 17Ó , 21-trilo-3,20-dione.
Rendement : 1,33 g. (29%); P.F. 184 à 188 C.
Exemple 10
A une suspension de 2, 33 g. de 21-p-toluène sulfonate de A 4¯prégnè- ne-11(3, 17a, 21-triol-3,20-dione dans 12cc. d'acétonitrile on a ajouté une solu- tion de 4,2 cc. de triéthylamine et de 1 cc. d'acide phosphorique à 85% dans 10 cc. d'acétonitrile. La solution résultante a té laissé au repos à température ambiante pendant 6 heures, chauffée à l'ébullition sous reflux pendant 1 heure et concentrée jusqu'à obtention d'un sirop sous pression réduite. Le sirop a été laissé au repos pendant 6 jours, après quoi le sel de triéthylamine du 21phosphate hydrogéné de 6 4-pré gnè ne-11ss , 17Ó , 21-triol-3,20-dione a cristallisé.
La suspension a été diluée avec 3,5 cc. d'acétonitrile, a laissé au repos pendant 24 heures à température ambiante, refroidi à 0,5 C pendant 1 heure et filtré, après quoi le produit a été lavé avec de l'éther. Rendement 0,58 g. (25%).
Les sels amoniques des phosphates de stéroides obtenus conformément à la présente invention peuvent être transformés en ester phosphate acide corres- pondant ou en sel de sodium de cet ester, comme on l'a signalé précédemment.
L'exemple suivant décrit un mode opératoire spécifique pour ce type de réaction, en référence à la conversion du sel de triéthylamine du 21-phosphate hydrogéné de ¯ 1,4-pré gnadiè ne-11ss 17a, 21-triol-3,20-dione en sel monosodique du 21- phosphate hydrogéné de ¯ 1,4-pré gnadiè ne-11ss , 17a, 21-triol-3,20-dione.
Exemple 11
On a fait passer une solution de 20 g. de sel de triéthylamine du 21-phosphate hydrogéné de,4 1,4-pré gnadiè ne-11ss , 17Ó , 21-triol-3,20-dione dans 100 cc. de méthanol sur une colonne de résine échangeuse d'anions contenant 38,4 cc. de résine "Amberlite"IR-120 sous sa forme hydrogéné pendant 1 1/2 heures.
La colonne a été éluée avec 200 ce. de méthanol. @ L'éluat a révélé une tache claire constante avec un dispositif explorateur à rayons ultra-violets, lorsque l'élution était terminée. L'éluat a été neutralisé par addition d'une solution de 1,6 g. d'hydroxyde de sodium dans 160 cc. de méthanol. La solution neutralisée avait un pH de 5,7 (papier indicateur de pH) et d'environ 6,7 par une solution méthanolique aqueuse à 50% (pH-mètres).
La solution neutralisée a été concentrée sous pression réduite à une température inférieure à 35 C jusqu'à un volume de 140 cc. On n'a pas constaté de précipité du sel monosodique du 21-phosphate hydrogéné de ¯ 4-prégnène- 17ss, 21-diol-3,11, 20-trione. Ce sel a été précipité par addition lente de 600 cc. d'éther absolu à 25 C. Le produit a été filtré et lavé avec de l'éther et séché à l'air à 25 C.
Rendement :17,2 à 17,6 g. (95% à 97%); teneur en humidité (méthode de Karl
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Fischer) : 5,5%;/ E% 312 à 314 à 2,470 A L'analyse a révélé une trace (0,18%) d'éthylamine sèche. L'électrothorèse a révélé une seule tache.
REVENDICATIONS .
1.- Procédé pour préparer des sels d'alcoylamines inférieurs tertiai- res de 21-phosphates de stéroides 3,20-dicéto-17Ó,21-dihydroxy-11-oxygénés de la série du 4-prégnène, dans lequel procédé on fait réagir un stéroide choisi dans le groupe comprenant les dérivés 21-iodé, 21-'bromé-, 21-chloré, 21-méthylsulfonyloxy et 21-p-tolylsulfonyloxy des stéroides, 3,20-dicéto-17Ó, 21-dihydroxy-11- oxygénés de la série du 4-prégnène avec un phosphate d'une alcoylamine inférieur tertiaire dans un milieu solvant organique alcalin.
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