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Procédé de préparation d'une nouvelle alcoyl-hydrazine La présente invention a pour objet la préparatior
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de la 2-néthyl-pentyl-(4)-hydrazine de formule
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Le nouveau composé présente un intéressant effet d'excitation du système nerveux central avec une réparti tion extraordinaire des points d'attaque sur le système ner veux central. Il peut par suite être utilisé pour accroître les fonctions du système nerveux central, par exemple dans le cas d'états de dépression du système nerveux central.
Le nouveau composé est obtenu suivant des métho- des connues en elle sternes. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, dans de l'hydrazine, ses sels ou dérivés compor- tant des restes pouvant être facilement scindés par des
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agents d'hydrolyse ou d'hydrogénolyse, introduire de manière directe ou indirecte le reste 2-méthyl-pentyle-(4) et sciez der à un stade quelconque du..procédé les restes indiqués, pouvant être scindés, qui sont éventuellement présents et. si on le désire . préparer des sels de la base obtenue ou préparer la base libre à partir des sels obtenus.
On condense par exemple de l'hydrazine avec de la 2-méthyl-pentanone ou ses dérivés carbonylés transformables en cétone libre dans les conditions de la réaction, comme par exemple les cétals, et transforme par réduction l'hydra-
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zine rnonoeubstituée formée en 2-néthyl-pentyl-(4)-hydrazmeo On utilise anantageusement 1"hydrazine sous la forme d'un sel, par exemple le chlorhydrate d'hydrazine. Les dérivés de l'hydrazine qui sont également utilisables à la place de celle-ci comme matière de départ renferment des restes pou-
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vant être facilement scindés par hydrolyse ou hydrogénolyes comme tels par exemple un reste acyle,benzylidène ou ben- zyle.
La condensation em hydrazine monosubstituée est at- teinte, lorsqu'on utilise la oétone libre et l'hydrazine non substituée ou ses sels comme matière de départ, par exemple par simple mélange des deux composants de la réac- tion, notamment dans le rapport molaire%, de préférence en solution, par exemple dans une solution aqueuse d'alcoolo La réduction peut avoir lieu avec de l'hydrogène naissant ou aveo de l'hydrogène activé catalytiquement, ou avec un agent capable de céder de. l'hydrogène, tel qu'un hydrure métallique complexe, et elle est effectuée, de préférence, dans un solvant approprié. On peut notamment effectuer la réduction en solution aqueuse avec de l'hydrogène en pré- sence d'un catalyseur, par exemple de platine finement di- visé.
On peut, en outre, faire réagir un ester réactif
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du 2-néthyl-pentanoà-(4), par exemple des hydracides halogènes, des acides sulfoniques organiques ou des acides sulfuriques, sur de l'hydrazine, ses sels ou ses dérivés comportant des restes pouvant tre facilement scindés par hydrolyse ou par hydrogénolyse, et, le cas
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échéant, préparer la 2-méthyl-pentyl-(4)-hydrazme et ses sels par traitenent avec des agents d'hydrolyse ou d'hydro= génolyse.
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Une autre forme du procédé consiste à lier de manière directe ou indirecte avec un groupeaminogène l'ato-
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ma d'azote du 2-gméthyl-4-anino-pentane et, si on le désire, à préparer les sels de la base obtenue ou à préparer la ba- se libre à partir des sels obtenus. Cela a lieu, par exemple,
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par condensation avec de l'acide b,ydroxylanineh su33onique ou avec de la chloramine. On peut aussi, à partir du 2-mé- thyl-4-amino-petane et par réaction sur des dérivée réactifs de l'acide carbamique tels que ses esters, halogénures ou amides par exemple l'urée, et en nitrosant le dérivé uréi-
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que obtenu, préparer la gitroso N -méth,yl-pentyl-(4urée et la transformer en 2-aéthyl-pentyl-(4)-hydrazine par réduction usuelle et hydrolyse.
Le nouveau composé peut aus- si être obtenu par une hydrolyse acide à partir de la 3-[2-
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méthyl-pentyl-(4"7-sydnone qu'on peut facilement obtenir en transformant du 2-mé thyl-4-amino-pent ana en ester corres- pondant de la 8 alcoylIycine9 par exemple en faisant réa- gir sur du bromacétate d'éthyle, en nitrosant ce produit intermédiaire et en deshydratant le nitroso-composé par exemple avec de l'anhydride acétique ; finalement,l'ester
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indiqué de la N=n1tr08N=a1coylglycine peut aussi être réduit en ester correspondant de la N-amino-N-alcoyl-gly¯ cine et être transformé par hydrolyse en 2-méthyl-pentyl-(4)- hydrazine.
On peut aussi, pour les procédés indiqués, utiliser
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ceux des dérivés des substances de départ qui, dans leu con ditions de la réaction, se transforment en les substances do départ indiquées.
La nouveau composé forme des sels avec les aoides inorganique ou organiques. Comme acides capables de former des sels, on envisage par exemple : les hydracides halogènes, les acides sulfurique, phosphorique, azotique, perchlorique des acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, ali- cycliques, aromatiques ou hétérooyoliques, comme les acides formique, acétique, propioniquo, oxalique, succinique, glyco- lique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, hydroxymaléique, dihydroxymaléique ou pyruvique;
les acides phénylaoétique, benzoique, p-amino-benzoique, anthranilique, p-hydroxybenzoiqje salicylique ou p-aminosalicylique les acides méthane-sulfonique,, étane-sulfonique hydroxy=étan- ne-sulfonique, éthylène-sulfonique; les acides toluène- sulfonques, naphtalène-sulfoniques ou l'acide sulfanilique.
Les sels obtenus peuvent être transformés en les bases li- bres d'une manière connue en elle-même
La nouvelle alcoyl-hydrazine. sels sels ou mélan, ges correspondante peuvent, par exemple, être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques renfermant les composée indiqués en mélange avec une matière de support pharmaceutique, organique ou inorganique, appropriée pour une application entérale ou parentérale.
Pour la formation
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de cette matière de support, on envisage les substances ne réagissant pas sur les composés décrits, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose la vaseline, l'amidon? le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des
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alcools ben--Im,1-4-qtl-eeg des gommes, des polyalcoyléne-glycols, la cholestérine ou d'autres excipients connus. Les prépa,- rations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions.
Le cas échéant ,elles sont stérilisées et/ou renferment des sub- stances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants.
Ellespeuvent aussi renfermer encore d'autres substances thé- rapeutiquement précieuses. Les préparations sont obtenues suivant des méthodes usuelles.
L'invention embrasse également les variantes du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades.
L'invention concerne également, à titre de pro- duits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci--dessus*.
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L'invention est d écrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les tem- pératures sont indiquées en degrés centigrades.
EXEMPLE 1
A une solution de 200 g d'hydrate d'hydrazino dans 400 cm3 d'acide chlorhydrique déeanormal, on ajoute, en agi- tant, à la température ambiante, 400 g de méthyl-isobuthlcé- tone. On ajoute ensuite au tout 100 cm3 d'alcool et agite pen- dant une heure de plus, ce qui fait que la température de la solution réaotionnelle monte à 300 environ. On hydrogène en- suite à la température ambiante et sons une pression de 100 atmosphères, avec 2 g d'oxyde de platine comme catalyseur. Au cours d'une heure et demie, la quantité d'hydrogène calculée pour 4 mois, soit 89,6 litres, est absorbée.
On sépare le catalyseur par essorage,, ajuste le filtrat à un pH de 4 à l'aide d'acide chlorhydrique binormal et concentre la solution sous vide jusqu'à cristallisation commençante. Tout en re- froidissant à la glace, on ajoute alors 500 cm3 d'une solu- tion concentrée d'hydroxyde de sodium. On ajoute encore au tout de l'hydroxyde de sodium solide, jusqu'à ce qu'il se sépare une huile. On décante cette dernière et la distille.
La 2-méthyl-pentyl-(4)-hydrazine ainsi obtenue passe à 59-61 sous une pression de 16 mm de mercure. Son monchlorhydrate, fortement hygroscopique, fond à 61-63
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EXEMPLE 2
Dans un tube scellée on chauffe pendant 5 heures, à 140 , 165 g de bromure de 2-néthyl-pentyle-(4) aveo 100 g d'hydrate d'hydrazine dana 300 cm3 d'éthanol absolu. Après refroidissement, on sépare par essorage le cristallisât for- mé, acidifie le filtrat avec une solution alcoolique d'acide chlorhydrique, concentre jusqu'au quart du volume environ et élimine par filtration les cristaux formas. Ensuite, on éva- pore complètement sous vide.
On ajoute au résidu une slou- tion concentrée d'hydroxyde de sodium et reprend dans le chloroforme l'huile qui se sépare. Après évaporation de la solution chloroformiques, on distille le résidu. On obtient ainsi la 2-méthyl-pentyl-(4)-hydrazine décrite dans l'exem- ple 1.
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Process for preparing a new alkyl-hydrazine The present invention relates to the preparation
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2-Nethyl-pentyl- (4) -hydrazine of the formula
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The new compound exhibits an interesting central nervous system excitation effect with an extraordinary distribution of the points of attack on the central nervous system. It can therefore be used to increase the functions of the central nervous system, for example in the case of states of depression of the central nervous system.
The new compound is obtained according to methods known in itself. Thus it is possible, for example, in hydrazine, its salts or derivatives containing residues which can be easily cleaved by
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hydrolysis or hydrogenolysis agents, introduce directly or indirectly the residue 2-methyl-pentyl- (4) and saw off at any stage of the process the indicated residues, which can be split, which are optionally present and . if desired. preparing salts of the base obtained or preparing the free base from the salts obtained.
Hydrazine is condensed, for example, with 2-methyl-pentanone or its carbonyl derivatives which can be converted into free ketone under the reaction conditions, such as for example ketals, and the hydra-
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Monoeubstituted zine formed in 2-Nethyl-pentyl- (4) -hydrazmeo One uses advantageously 1 "hydrazine in the form of a salt, for example hydrazine hydrochloride. Hydrazine derivatives which can also be used instead of this as a starting material contain
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can be easily cleaved by hydrolysis or hydrogenolyes as such, for example an acyl, benzylidene or benzyl residue.
The condensation of monosubstituted hydrazine is achieved when the free oetone and the unsubstituted hydrazine or its salts are used as starting material, for example by simply mixing the two components of the reaction, especially in the molar ratio. %, preferably in solution, for example in aqueous alcohol solution. Reduction can take place with nascent hydrogen or with catalytically activated hydrogen, or with an agent capable of yielding. hydrogen, such as a complex metal hydride, and it is preferably carried out in a suitable solvent. The reduction can in particular be carried out in aqueous solution with hydrogen in the presence of a catalyst, for example finely divided platinum.
It is also possible to react a reactive ester
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2-nethyl-pentanoà- (4), for example halogenated hydracids, organic sulphonic acids or sulfuric acids, on hydrazine, its salts or its derivatives comprising residues which can be easily split by hydrolysis or by hydrogenolysis, and, the case
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if necessary, prepare 2-methyl-pentyl- (4) -hydrazme and its salts by treating with hydrolysis or hydro = genolysis agents.
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Another form of the process consists in directly or indirectly binding the ato-amino group with an amino group.
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m 2 of nitrogen from 2-gmethyl-4-anino-pentane and, if desired, to prepare the salts of the base obtained or to prepare the free base from the salts obtained. This takes place, for example,
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by condensation with b, hydroxylanineh su33onic acid or with chloramine. It is also possible, starting from 2-methyl-4-amino-petane and by reaction with reactive derivatives of carbamic acid such as its esters, halides or amides, for example urea, and by nitrosating the urei derivative -
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as obtained, prepare gitroso N -meth, yl-pentyl- (4urea and convert it to 2-aethyl-pentyl- (4) -hydrazine by usual reduction and hydrolysis.
The new compound can also be obtained by acid hydrolysis from 3- [2-
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methyl-pentyl- (4 "7-sydnone which can easily be obtained by converting 2-methyl-4-amino-pent ana to the corresponding ester of 8 alkyl lycin9, for example by reacting with bromacetate d 'ethyl, by nitrosating this intermediate product and dehydrating the nitroso-compound, for example with acetic anhydride; finally, the ester
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indicated of N = n1tr08N = a1coylglycine can also be reduced to the corresponding ester of N-amino-N-alkyl-glycine and be transformed by hydrolysis to 2-methyl-pentyl- (4) - hydrazine.
It is also possible, for the methods indicated, to use
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those of the derivatives of the starting substances which, under the conditions of the reaction, are converted into the starting substances indicated.
The new compound forms salts with inorganic or organic aids. As acids capable of forming salts, the following are envisaged, for example: halogenated hydracids, sulfuric, phosphoric, nitrogen, perchloric acids, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterooyolic carboxylic or sulphonic acids, such as formic, acetic, propionic acids, oxalic, succinic, glycolic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, hydroxymaleic, dihydroxymaleic or pyruvic;
phenylaoetic, benzoic, p-amino-benzoic, anthranilic, p-hydroxybenzoiqje salicylic or p-aminosalicylic acids, methane-sulfonic acids, etanes-sulfonic, hydroxy = etanes-sulfonic, ethylene-sulfonic acids; toluenesulfonic acids, naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid.
The salts obtained can be converted into the free bases in a manner known per se.
The new alkyl hydrazine. salts, salts or mixtures thereof may, for example, be used in the form of pharmaceutical preparations comprising the indicated compounds in admixture with a pharmaceutical carrier material, organic or inorganic, suitable for enteral or parenteral application.
For the formation
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of this carrier material are contemplated substances which do not react with the compounds described, such as, for example, water, gelatin, lactose, petrolatum, starch? magnesium stearate, talc, vegetable oils,
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alcohols ben - Im, 1-4-qtl-eeg gums, polyalkylene glycols, cholesterin or other known excipients. The pharmaceutical preparations can be presented, for example, in the form of tablets, dragees, or in liquid form in the form of solutions, suspensions or emulsions.
Where appropriate, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers.
They may also contain still other therapeutically valuable substances. The preparations are obtained according to usual methods.
The invention also embraces the variants of the process in which one starts from a compound obtained as an intermediate product at any stage of the process and carries out the phases still missing from said process, or interrupts the latter at any one of its stages.
The invention also relates, as new industrial products, to the compounds obtained by carrying out the process defined above *.
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The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow, in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.
EXAMPLE 1
To a solution of 200 g of hydrazino hydrate in 400 cm 3 of abnormal hydrochloric acid is added, with stirring, at room temperature, 400 g of methyl-isobuthlketone. 100 cc of alcohol are then added to the whole and stirred for an additional hour, so that the temperature of the reaction solution rises to about 300. It is then hydrogenated at room temperature and at a pressure of 100 atmospheres, with 2 g of platinum oxide as catalyst. Over the course of an hour and a half, the amount of hydrogen calculated for 4 months, or 89.6 liters, is absorbed.
The catalyst is filtered off, the filtrate is adjusted to a pH of 4 using binormal hydrochloric acid and the solution is concentrated in vacuo until crystallization begins. While cooling with ice, 500 cc of a concentrated sodium hydroxide solution are then added. A further solid sodium hydroxide is added to the whole, until an oil separates out. The latter is decanted and distilled.
The 2-methyl-pentyl- (4) -hydrazine thus obtained passes to 59-61 under a pressure of 16 mm of mercury. Its monhydrochloride, strongly hygroscopic, melts at 61-63
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EXAMPLE 2
In a sealed tube is heated for 5 hours at 140, 165 g of 2-methyl-pentyl- (4) bromide with 100 g of hydrazine hydrate in 300 cm3 of absolute ethanol. After cooling, the crystallized product formed is filtered off, the filtrate is acidified with an alcoholic hydrochloric acid solution, concentrated to about a quarter of the volume and the crystals formed are filtered off. Then it is completely evaporated in vacuo.
A concentrated solution of sodium hydroxide is added to the residue and the oil which separates is taken up in chloroform. After evaporation of the chloroform solution, the residue is distilled. In this way the 2-methyl-pentyl- (4) -hydrazine described in Example 1 is obtained.