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Procédé de préparation d'une nouvelle La présente invention a pour objet la prépara-
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tion de la cjclopentyl-bydrazine de formule
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et de ses sels.
Le nouveau composé présente un intéressant effet d'excitation du système nerveux central avec une réparti- tion extraordinaire des points d'attaque sur le système
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nerveux central.. Il peut par suite être utilisé pour accroître les fonctions du système nerveux central, par exemple dans le cas d'états de dépression du système ner- veux central.
Le nouveau composé est obtenu suivant des méthodes connues en elles-mêmes. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, dans de l'hydrazine, ses sels ou dérivés comportant des restes pouvant être facilement scindés par des agents d'hy- drolyse ou d'bydrogénolyse, introduire de manière directe ou indirecte le reste cyclopentyle et scinder à un stade quelconque du procédé les restes indiqués, pouvant être scindés, qui sont éventuellement présents et, si on le désire, préparer des sels de la base obtenue ou préparer la base libre à partir des sels obtenus.
On condense par exemple de l'hydrazine avec de la cyclopentanone ou ses dérivés carbonylés transformables en cétone libre dans les conditions de la réaction, comme par exemple les cétals, et transforme par réduction l'hy- drazine monosubstituée formée en cyclopentyl-bydrazine.
On utilise avantageusement l'hydrazine sous la forme d'un sel, par exemple le chlorhydrate d'hydrazine. Les dérivés de l'hydrazine qui sont également utilisables à la place de celle-ci comme matière de départ renferment des restes pouvant être facilement scindés par hydrolyse ou hydrogé- Dolyse, comme tels par exemple un reste acyle, benzylidène
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ou benzyle. La ccndensation en hydrazine monsubstitués est atteinte, lorsqu'on utilise la cétone libre et l'hy- drazine non sutstituée ou ses sels comme matière de départ, par exemple par simple mélange des deux composants de la réaction, notamment dans le rapport molaire, de préférence en solution,
par exemple dans de l'eauo La réduction peut avoir lieu avec de l'hydrogène naissant ou avec de l'hy- drogène activé catalytiquement, ou avec un agent capable de céder de l'hydrogène, tel qu'un hydrure métallique com- plexe, et elle est effectuée, de préférence, dans un sol- vant approprié. On peut notamment effectuer la réduction en solution aqueuse avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, par exemple de platine finement divisé.
On peut, en outre, faire réagir un ester réactif
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du cyclopenta7-ol, par exemple des hydracides halogènes, des acides sulfoniques organiques ou des acides sulfuriques, sur de l'hydrazine, ses sels ou ses dérivés comportant des restes pouvant être facilement scindés par hydrolyse ou par hydrogénolyse et, le cas échéant, prépa-
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rer la cyclopentyl-hydrazine et ses sels par traitement avec des agents d'hydro-17se ou d'3hydrogénolse.
Une autre forme du procédé consiste à lier de manière directe eu indirecte avec un groupe aminogène l'a- tome d'azote de la cyclopentylamine et, si on le désires à préparer les sels de la base obtenue ou à préparer la
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base libre à partir des sels obtenus.
Cela a lieu, par exemple, par condensation avec de l'acide hydroxylamine-O- sulfonique ou avec de la chloramine. On peut aussi, à partir de cyclopentylamine et par réaction sur des déri- vés réactifs de l'acide carbamique tels que ses esters, halogénures ou acides, par exemple l'urée, et en nitro- sant le dérivéuréique obtenu, préparer la N-nitroso-n- cyclopentyl-urée et la transformer en cyclopentyl-bydrazine par réduction usuelle et hydrolyse.. Le nouveau composé peut aussi être obtenu par une hydrolyse acide à partir de la 3-cyclopentyl-sydnone qu'on peut facilement obtenir en transformant de la cyclopentylamine en ester correspon- dant de la H-alcoyl-glycine,
par exemple en faisant réa- gir sur du bromacétate d'éthyle, en nitrosant ce produit intermédiaire et en desbydratant le nitroso-composé, par exemple avec de l'anhydride acétique finalement, l'ester
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indiqué de la L-nitroso-1i-alcoyl-glycine peut aussi être réduit en ester correspondant de la N-amino-N-alcoyl glycine et être transformé par hydrolyse en cyclopentyl- hydrazine.
On peut aussi, pour les procédés indiqués, utili- ser ceux des dérivés des substances de départ qui, dans les conditions de la réaction, se transforment en les substances de départ indiquées.
Le nouveau composé forme des sels avec les acides
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inorganiques ou organiques. Comme acides capables de former des sels, on envisage par exemple : les hydracides halogénés, les acides sulfurique , phosphorique , azotique, perchlorique ; des acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques, comme les acides formique, acétique, propionique, oxalique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, ci- trique, ascorbique, hydroxy-maléique, dihydroxymaléique, ou pyruvique ; les acides phényl-acétique, benzofque,
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p-aninobenzoique, anthranilique, p-hydroxybenzoique, sali- cylique ou p-amino-salicylique ;
les acides méthane-sulfo-
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nique, éthane-sulfonique, hydro-éthane-sulfonique, éthylène-sulfonique ; les acides toluène-sulfoniques, naphtalène-sulfoniques ou l'acide sulfanilique Les sels obtenus peuvent être transformés en les bases libres d'une manière connue en elle-même.
La nouvelle alcoylhydrazine, ses sels ou mélanges correspondants peuvent, par exemple, être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques renfermant les com- posés indiqués en mélange avec une matière de support phar- maceutique, organique ou inorganique, appropriée pour une application entérale ou parentérale. Pour la formation de cette matière de support, on envisage les substances ne réagissant pas sur les composés décrits, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, la vaseline, l'amidon, le
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stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoylène- glycols, la cholestérine ou d'autres excipients connus.
Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de aragées, ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants. Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les préparations sont obtenues suivant des méthodes usuelles.
L'invention embrasse également les variantes du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé;, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades.
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les -composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dès pus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades
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EXEMPLE 1
A une solution de 200 g d'hydrate d'hydrazine dans 572 cm3 d'acide chlorhydrique heptanormal, on ajoute, en agitant et en refroidissant à la glace, 336 g de cyclopen- tanone. On hydrogène ensuite à la température ambiante et sous une pression de 100 atmosphères, avec 2 g d'oxyde de platine comme catalyseur Au cours d'une heure, la quanti- té d'hydrogène calculée pour 4 mols, soit 89,6 litres, est absorbée-. On sépare le catalyseur par essorage, ajuste le filtrat à un pH de 4 à l'aide d'acide chlorhydrique binor- mal et concentre la solution sous vide jusqu'à cristalli- sation commençante.
On ajoute alors 500 cm3 d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, en refroidissant à la glace. On ajoute encore au tout de l'hydroxyde de sodium
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solide jusqu' à ce que la cyclopentv 1--hydrazine se sépare sous la forme d'une huile. Cette dernière distille à 60-65 sous une pression de 11 mm de rercure- Le point de fusion
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du monocblorhydrate est de 131-132*'..
EXEMPE 2 Dans un tube scellé, on chauffe pendant 5 heures,
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à I40 , 100 g de brorure de cyclopentyie avec 66 g d'hy- drate d'hydrazine dans 200 cm3 d'alcool absolu. Après re- froidissement, on sépare par essorage le cristallisat formé, acidifie le filtrat avec une solution alcoolique d'acide chlorhydrique, concentre jusqu'au quart àu volume environ
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et éliine par filtration les cristaux formés.
Ensuite, on évapore à sec. On ajoute au résidu cristallin une solu- tion concentrée d'hydroxyde de sodium et reprend dans le chloroforme l'huile qui se sépare alors. Après évaporation de la solution chloroformique, on distille le résidu. On obtient ainsi la cyclopentyl-hydrazine décrite dans l'exemple 1.
Revendicatins
I.- Un procédé de préparation d'une nouvelle hydrazine, caractérisé par le fait que dans de l'hydrazine, ses sels ou dérivés, comportant des reates pouvant être facilement scindés par des agents d'hydrolyse ou d'bydro- génolyse, on introduit de manière directe ou indirecte le reste cyclopentyle et scinde à un stade quelconque du pro- cédé les restes indiqués, pouvant être scindés, qui sont éventuellement présents, ou qu'on relie de manière directe ou indirecte l'atome d'azote de la cyclopentylamine avec un groupe aminogène et, si on le désire, ou'on prépare les sels de la base obtenue ou qu'on prépare la base libre à partir des sels obtenus .
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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Process for the preparation of a novel The present invention relates to the preparation of
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tion of cjclopentyl-bydrazine of formula
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and its salts.
The new compound exhibits an interesting central nervous system excitation effect with an extraordinary distribution of points of attack on the system.
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central nervous. It can therefore be used to increase the functions of the central nervous system, for example in the case of states of depression of the central nervous system.
The new compound is obtained according to methods known per se. It is thus possible, for example, in hydrazine, its salts or derivatives comprising residues which can be easily cleaved by hydrolysis or hydrogenolysis agents, directly or indirectly introduce the residue. cyclopentyl and cleave at any stage of the process the indicated clearable residues which are optionally present and, if desired, prepare salts of the base obtained or prepare the free base from the salts obtained.
Hydrazine is condensed, for example, with cyclopentanone or its carbonyl derivatives convertible into free ketone under the reaction conditions, such as, for example, ketals, and the monosubstituted hydrazine formed is converted by reduction into cyclopentyl-bydrazine.
Hydrazine is advantageously used in the form of a salt, for example hydrazine hydrochloride. The hydrazine derivatives which can also be used instead of the latter as a starting material contain residues which can be easily cleaved by hydrolysis or hydrogolysis, such as for example an acyl or benzylidene residue.
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or benzyl. Condensation to mon-substituted hydrazine is achieved when the free ketone and unsubstituted hydrazine or its salts are used as starting material, for example by simple mixing of the two reaction components, especially in the molar ratio, of preferably in solution,
for example in water o Reduction can take place with nascent hydrogen or with catalytically activated hydrogen, or with an agent capable of yielding hydrogen, such as a complex metal hydride , and it is preferably carried out in a suitable solvent. The reduction can in particular be carried out in aqueous solution with hydrogen in the presence of a catalyst, for example of finely divided platinum.
It is also possible to react a reactive ester
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cyclopenta7-ol, for example halogenated hydracids, organic sulfonic acids or sulfuric acids, on hydrazine, its salts or its derivatives having residues which can be easily cleaved by hydrolysis or by hydrogenolysis and, where appropriate, preparation -
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rer cyclopentyl-hydrazine and its salts by treatment with hydro-17se or 3hydrogenolse agents.
Another form of the process is to link the nitrogen atom of cyclopentylamine directly or indirectly with an amino group and, if desired, to prepare the salts of the base obtained or to prepare the nitrogen atom.
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free base from the salts obtained.
This takes place, for example, by condensation with hydroxylamine-O-sulfonic acid or with chloramine. It is also possible, starting from cyclopentylamine and by reaction with reactive derivatives of carbamic acid such as its esters, halides or acids, for example urea, and by nitrosating the obtained derivative, prepare the N- nitroso-n-cyclopentyl-urea and converting it to cyclopentyl-bydrazine by usual reduction and hydrolysis. The new compound can also be obtained by acid hydrolysis from 3-cyclopentyl-sydnone which can easily be obtained by converting from cyclopentylamine as the corresponding ester of H-alkyl-glycine,
for example by reacting with ethyl bromacetate, by nitrosating this intermediate product and by dehydrating the nitroso-compound, for example with acetic anhydride finally, the ester
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The indicated L-nitroso-1i-alkyl-glycine can also be reduced to the corresponding ester of N-amino-N-alkyl glycine and be transformed by hydrolysis into cyclopentyl-hydrazine.
It is also possible for the processes indicated to use those of the derivatives of the starting substances which, under the reaction conditions, convert into the starting substances indicated.
The new compound forms salts with acids
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inorganic or organic. As acids capable of forming salts, the following are envisaged, for example: halogenated hydracids, sulfuric, phosphoric, nitrogen, perchloric acids; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, oxalic, succinic, glycolic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, hydroxy-maleic, dihydroxymaleic, or pyruvic acids; phenyl-acetic acids, benzofque,
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p-aninobenzoic, anthranilic, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-amino-salicylic;
methanesulfo acids
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nique, ethanesulphonic, hydro-ethanesulphonic, ethylene sulphonic; toluenesulfonic acids, naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid. The salts obtained can be converted into the free bases in a manner known per se.
The novel alkylhydrazine, its corresponding salts or mixtures can, for example, be used in the form of pharmaceutical preparations comprising the indicated compounds in admixture with a pharmaceutical carrier material, organic or inorganic, suitable for enteral or parenteral application. . For the formation of this support material, substances which do not react with the compounds described, such as for example water, gelatin, lactose, petrolatum, starch, petroleum jelly,
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magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gums, polyalkylene glycols, cholesterin or other known excipients.
Pharmaceutical preparations may be presented, for example, in the form of tablets, arages, or in liquid form in the form of solutions, suspensions or emulsions. Where appropriate, they are sterilized and / or contain substances auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers. They may also contain still other therapeutically valuable substances. The preparations are obtained according to usual methods.
The invention also embraces the variants of the process in which one starts with a compound obtained as an intermediate product at any stage of the process and carries out the phases still missing from said process ;, or interrupts the latter at any one of its stages.
The invention also relates, as new industrial products, to the compounds obtained by implementing the process defined below.
The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow, in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.
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EXAMPLE 1
To a solution of 200 g of hydrazine hydrate in 572 cm3 of heptanormal hydrochloric acid is added, with stirring and ice-cooling, 336 g of cyclopentanone. Then hydrogenated at room temperature and under a pressure of 100 atmospheres, with 2 g of platinum oxide as catalyst. Over the course of one hour, the amount of hydrogen calculated for 4 mols, or 89.6 liters, is absorbed-. The catalyst is filtered off, the filtrate is adjusted to pH 4 with binary hydrochloric acid and the solution is concentrated in vacuo until crystallization begins.
Then added 500 cm3 of a concentrated solution of sodium hydroxide, cooling in ice. Sodium hydroxide is added to the whole
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solid until cyclopentv 1 - hydrazine separates out as an oil. The latter distils at 60-65 under a pressure of 11 mm of rercury - The melting point
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of the monohydrate is 131-132 * '.
EXEMPE 2 In a sealed tube, heat for 5 hours,
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at 140, 100 g of cyclopentyia broride with 66 g of hydrazine hydrate in 200 cm3 of absolute alcohol. After cooling, the crystallizate formed is separated by suction, the filtrate is acidified with an alcoholic hydrochloric acid solution, concentrated to about a quarter to the volume.
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and filtering off the crystals formed.
Then it is evaporated to dryness. A concentrated solution of sodium hydroxide is added to the crystalline residue and the oil is taken up in chloroform, which then separates. After evaporation of the chloroform solution, the residue is distilled. The cyclopentyl-hydrazine described in Example 1 is thus obtained.
Claimants
I.- A process for preparing a novel hydrazine, characterized in that in hydrazine, its salts or derivatives, comprising reactions which can be easily split by hydrolysis or hydrogenolysis agents, it is directly or indirectly introduces the cyclopentyl residue and cleaves at any stage of the process the indicated residues, which can be cleaved, which are optionally present, or which are directly or indirectly connected to the nitrogen atom of the cyclopentylamine with an aminogenic group and, if desired, or the salts of the base obtained or the free base is prepared from the salts obtained.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.