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Procédé de préparation d'un nouveau sulfonamide de la série de la pyridazine La présente invention est relative à la prépa-
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ration de la 3-p-apiro-be¯n¯h¯ns...,ito,."ido, r o"y,> pyridazine, ainsi que de ses sels.
Le nouveau composé présente de bonnes propriétés
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chimio-thérapeutiqaes. Il est , entre autres, actifs no- tamment contre les bactéries de Coli. Il peut, en censés quence, être utilisé comme médicament et comme agent
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prophylactique chez l'homme et l'animal, spécialement dana le cas de ..ladies Infectieuses de l'intestin.
Le nouveau composé est obtenu suivant des mé thodes connues en elles-mêmes. C'est ainsi notamment que dans des composés de formule
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dans laquelle X représente un groupe aminogène ou un
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re8U transformable en ce groupe, et Y représente un reste transformable en hydroxyle, ou, lorsque X repré- aente un reste transformable en groupe aminogène, l'hy droxyle proprement dit, on transforme dans un ordre quel- conque ou simultanément en groupe aminogène libre et en hydroxyle libre les restes transformables en ces groupes et, si on le désire, transforme en ses sels la 3-p
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airi0-bensane-sultonamido-6hydroxy-pyridazine obtenue on transforme en le composé libre les sels de celleci que l'on obtient.
Un reste X transformable en groupe aminogène est, par exemple, un reste fournissant le groupe amino- gène libre par réduction ou hydrolyse ou par traitement
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avec de l'aamoniaque, tel qu'un groupe N02, un groupe azo1que ou un groupe acylaminogéne, notamment le groupe
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acétyl-, carbéthozy- on dichlorophosphoryl-aminogéne, ou un atose d'halogène.
La réduction, l'hydrolyse ou le traitement par l'ammoniaque sont effectuas d'une manière connue en elle-= mines la réduction par exemple avec de l'hydrogène activé
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catalytiqumeat ou avec de l'hydrogène naissant tel qu'on l'obtient par exemple en faisant agir des métaux sur des acides, l'hydrolyse avec des agents acides, de préférence toutefois avec des agents alcalins d'hydro- lyse tels que des solutions aqueuses d'hydroxydes de métaux alcalins on alcalino-terreux.
En dehors de 3'hydroxyle libre, le reste Y est notamment un hydroxy estérifie, surtout un atome d'halogène comme le chlore ou le brome, ou également un groupe aercapto libre ou un hydroxyle ou un groupe mer caoto substitué tel qu'un alcoxyle ou un groupe alcoyl
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ou tionzyl-mercapto.
La transformation # Y en hydroxyle libre a lieu d'une manière connue en elle-même, par exemple au cas où 1 représente un atome d'halogène comme le chlore ou le brome, par traitement avec des agents alcalins de saponification, par exemple avec un alcali aqueux. Si Y est un groupe mercapto libre ou un hydroxyle ou un groupe mercapto substitué, ce groupe est alors transformé en hydroxyle par hydrolyse, dans le cas d'un groupe mer-
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capto libre ou substitué, par exemple par traitement avec des agents acides ou alcalins aqueux.
Une forme d'exécution préférée de ce procédé
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consiste à traiter la 3(p=aminoqbenzênesulfonamido) 6-chloro-pyridazine par des agents alcalins, par exemple par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium.
Un autre procédé consiste à faire réagir le
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p-araino. benzène- sulfonam1de sur une 3-halog4-no-6-hy-- droxy-pyridazine, par exemple sur la 3-chloro- ou la >bromo-600hydroxy pyridazine. Dans ce cas, on utilise le p-am1no-benzènsulfona8ide avantageusement sous la forme d'un sel métallique tel qu'un sel de métal alcalins ou bien l'on travaille en présence d'agents de conden- sation basiques capables de former de tels sels, par exemple en présence d'une solution aqueuse de carbonate de potassium.
Dans les procédés indiqués ci-dessus, les sub- stances de départ peuvent également être formées dans les conditions de la réaction ou bien elles peuvent être utilisées sans isolement après leur préparation. C'est ainsi qu'il est possible, par exemple, de faire réagir
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le p=aminodbenzénesulfonamide sur de la '),6-dichloro- ou de la 396-dibromo-pyridarne et d'hydrolyser sans l'isoler le produit réactionnel, ou bien de transformer la 3-(p-amino-benzène-sulfonamido)-6-chloro-- ou "brom-
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pyridazine en 6-aloozy- ou alcoyl-nercapto-composés à partir desquels, suivant les conditions de la réaction, la 3-(p-amino-benzne-snlfonaaido)=6=hydrory-pyridazine peut se former en présence d'agents d'hydrolyse.
On peut obtenir d'une manière usuelle des sels du nouveau sulfonamide, par exemple les sels des métaux alcalins, des métaux alcaline-terreux, par exemple les sels de calcium ou de magnésium, ou les sels d'alu- minium.
L'invention embrasse également les variantes du prxédé dans lesquelles on utilise comme substances de départ des produits Intermédiaires obtenus à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou Interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades.
Les substances de départ sont connues ou peu- vent être obtenues suivant des méthodes connues en elles- mêmes.
Le sulfonamide obtenu conformément au procédé peut être utilisé comme médicament, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques renfermant la nou- velle substance, le cas échéant sous la forme de ses sels, en mélange avec une matière pharmaceutique de support, organique ou Inorganique, appropriée pour une application entérale, parentérale ou locale. Pour la formation de cette
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matière de support, on envisage les substances ne réagis- sant pas sur le nouveau composé, comme par exemple 'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magné= sium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzy. liques, des gommes, des polyalcoylène-glycols, la vaseline, la cholestérine ou d'autres excipients connus.
Les prépa- rations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, sous la forme de comprimés, de dragées, de poudres, d'on- guents, de créées, de suppositoires, ou sous forme li- quide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émul sions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou ren- ferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants. Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les nouvelles préparations renferment, par exemple, entre un et 90% du nouveau sulfonamide ou de ses sels, avantageu- sement de l'ordre de 10 à 85 % environ dans le cas d'une administration par voie orale et de l'ordxe de 10 à 30 % environ lors d'une utilisation locale.
Le nouveau sulfonamide peut ausi être utilisé en mélange avec de la nourriture pour les animaux, par exemple la nourriture pour les oiseaux, ou en mélange avec les agents de coupage et de dilution usuels comme adjuvants à la nourriture des animaux.
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L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus .
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
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EXEMPLE 1
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48"''''''''''''''''¯--
Tout en ajoutant 900 g d'une solution à 30 % d'hydroxyde de sodium et 600 cm3 d'eau, on chauffe pen-
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dant 24 heures, à 100-105 , 143 g de 3-(P-ammo-benzéne- Jn1fonamido)-6-ahloro-pyridazme. Après avoir refroidi à 20 et avoir filtré avec du charbon à clarifier, on précipite le produit en délayant la solution réaction- nelle alcaline dans 700 g d'acide acétique glacial. A près essorage , lavage à l'ean froide et séchage, on re- cristallise dans l'acide acétique glacial la 3-(p-amino-
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benzène-sulfonaoido)-6-hydroxy-pyridazme qui a préci- pité. Elle fond à 243-244 On peut, d'une manière usuel- le, la transformer en ses sels avec les métaux alcalins, les métaux alcalino-terreux ou l'aluminium.
EXEMPLE 2
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-......-..--.-:
Dans 600 cm3 d'acide acétique glacial, on hy drogène à la température ambiante, avec un charbon à
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z de palladium comme catalyseur, la 3-(p nitro-ben- zeno-sulfonamido)-6-bydroxy-pyridasine obtenue en chauftant pendant 24 heures, . 100-106 , 1597 g de 3.(pa nitro-benzéne-sulfonamido)-6-chloro-pyridazine dans 90 g d'une solution à 30 %d'hydroxyde de sodium et 60 cm3 d'eau, en refroidissant, en filtrant avec du charbon à clarifier, en versant le filtrat sur 70 g d'acide acé- tique glacial, en essorant le précipité, en lavant à
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l'eau froide et en séchant. Lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été consolée, on sépare le catalyseur à chaud par assuras@ et évapore sous vide.
On recristallise à nouveau le résidu dans de l'acide acétique glacial.
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On obtient ainsi la 3..(paaaiao-benaa$suLtons.aiûo)p6.- hydroxy-pyridazme décrite dans l'exemple 1 et présen- tant un point de fusion de 243-244
EXEMPLE 3
On chauffe pendant 24 heures, à 100-105 , une
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solution de 15 g de 3-(p-aémo-benzéne-sulfonamido)-6- .'th71-lIercapto-pridaz1ne dans 90 g d'une solution à 30% d'hydroxyde de sodium et 60 cm3 d'eau. Après re-
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froldissement à 20 et filtration avec du charbon à clarifier, on précipite le produit en délayant la se- lution réactionnelle alcaline dans 70 g d'acide acétique glacial. Après essorage, lavage à l'eau froide et sé- chage, on recristallise dans l'acide acétique glacial
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la 3(p-aaino-banzânesalfonadido)6yhTdroxypyridazine qui a précipité.
Elle fond à 243-244 et est identique au produit obtenu dans l'exemple 1.
EXEMPLE 4
On chauffe pendant 24 heures, à 100-105 . une
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solution de 17 g de 3-(D-acétylamino-benzéne-sul4L'oriamài-doj'- 6-chloropyridazine dans 90 g d'une solution à 30% a'hy
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droxyde de sodium et 60 cm3 d'eau. Après refroidissement à 20 et filtration avec du charbon à clarifier, on pré- cipite le produit en délayant la solution réactionnelle alcaline dans 70 g d'acide acétique glacial. Après es-
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sorage, lavage à l'eau froide et séchage, on recristal. lise dans l'acide acétique glacial la 3*'(p'-a)Bino-benzènasulfona<<ido)-6-hydroxy-pyrldazine qui a précipité.
Elle fond à 243-244 et est identique au produit décrit dans l'exemple 1.
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EXEMPLE 5 On traite de la 3-(p-ammo-benzéne-sulfonauido)- 6-hydroxy-pyridazine avec de l'amidon de blé et avec une pite' base d'acide silicique colloïdal et d'amidon hy- drolysé de manière à obtenir une masse légèrement ãsti- que, puis granule. Après séchage à 50 , le granulat est amené à la grosseur usuelle. Comme couche extérieure, on ajoute de l'amidon de Marante, du stéarate de magnésium et du talc, puis fabrique des comprimés d'une manière usuelle.
On peut fabriquer des comprimés de la composi- tion suivante :
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3-(a.1no-benzD8-sulronamido) 6-hydroxy-pyrldazine 500 mg
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<tb> acide <SEP> silicique <SEP> colloïdal
<tb> + <SEP> amidon <SEP> hydrolyse <SEP> 30 <SEP> mg
<tb>
<tb> amidon <SEP> de <SEP> blé <SEP> 30 <SEP> mg
<tb>
<tb> amidon <SEP> de <SEP> Marante <SEP> 40 <SEP> mg
<tb>
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 5 <SEP> mg
<tb>
<tb> talc <SEP> 20 <SEP> mg
<tb>
<tb> 625 <SEP> mg
<tb>
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Process for the preparation of a new sulfonamide of the pyridazine series The present invention relates to the preparation
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ration of 3-p-apiro-bēn¯h¯ns ..., ito,. "ido, r o" y,> pyridazine, as well as its salts.
The new compound has good properties
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chemotherapy. It is, among other things, active in particular against Coli bacteria. It can be used as a medicine and as an agent.
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prophylactic in man and animals, especially in the case of Infectious diseases of the intestine.
The new compound is obtained according to methods known per se. Thus, in particular, in compounds of formula
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in which X represents an aminogenic group or a
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re8U convertible into this group, and Y represents a residue convertible into hydroxyl, or, when X represents a residue convertible into an aminogenic group, the hydroxyl proper, is converted in any order or simultaneously into a free aminogenic group and the residues convertible into these groups into free hydroxyl and, if desired, converts 3-p into its salts
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airi0-bensan-sultonamido-6hydroxy-pyridazine obtained is converted into the free compound the salts thereof which are obtained.
A residue X convertible into an amino group is, for example, a residue providing the free amino group by reduction or hydrolysis or by treatment.
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with ammonia, such as an NO2 group, an azo group or an acylaminogenic group, especially the group
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acetyl-, carbethozy- on dichlorophosphoryl-aminogen, or an atose of halogen.
The reduction, hydrolysis or treatment with ammonia are carried out in a manner known per se = mine reduction, for example with activated hydrogen
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catalytically or with nascent hydrogen as obtained, for example, by causing metals to act on acids, hydrolysis with acidic agents, however preferably with alkaline hydrolysis agents such as solutions aqueous alkali or alkaline earth metal hydroxides.
Apart from the free hydroxyl, the residue Y is in particular an esterified hydroxy, especially a halogen atom such as chlorine or bromine, or also a free aercapto group or a hydroxyl or a substituted mer caoto group such as an alkoxyl or an alkyl group
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or tionzyl-mercapto.
The transformation # Y into free hydroxyl takes place in a manner known per se, for example in the case where 1 represents a halogen atom such as chlorine or bromine, by treatment with alkaline saponifying agents, for example with an aqueous alkali. If Y is a free mercapto group or a hydroxyl or substituted mercapto group, then this group is converted to hydroxyl by hydrolysis, in the case of a mer- group.
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free or substituted capto, for example by treatment with aqueous acidic or alkaline agents.
A preferred embodiment of this method
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consists in treating 3 (p = aminoqbenzenesulfonamido) 6-chloro-pyridazine with alkaline agents, for example with an aqueous solution of sodium hydroxide.
Another method is to react the
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p-araino. benzene sulfonamide on a 3-halog4-no-6-hy- droxy-pyridazine, for example on 3-chloro- or> bromo-600hydroxy pyridazine. In this case, the p-amino-benzenesulfonoid is advantageously used in the form of a metal salt such as an alkali metal salt or it is carried out in the presence of basic condensing agents capable of forming such. salts, for example in the presence of an aqueous solution of potassium carbonate.
In the above-mentioned methods, the starting materials can also be formed under the reaction conditions or they can be used without isolation after their preparation. This is how it is possible, for example, to react
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p = aminodbenzenesulfonamide on '), 6-dichloro- or 396-dibromo-pyridarne and hydrolyze the reaction product without isolating it, or alternatively transform 3- (p-amino-benzene-sulfonamido) -6-chloro-- or "brom-
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pyridazine in 6-aloozy- or alkyl-nercapto-compounds from which, depending on the reaction conditions, 3- (p-amino-benzne-snlfonaaido) = 6 = hydrory-pyridazine can be formed in the presence of agents of 'hydrolysis.
Salts of the novel sulfonamide, for example salts of alkali metals, alkaline earth metals, for example calcium or magnesium salts, or aluminum salts, can be obtained in the usual manner.
The invention also embraces the variants of the process in which intermediate products obtained at any stage of the process are used as starting substances and carry out the phases still missing from said process, or interrupt the latter at any one of its stages.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
The sulfonamide obtained in accordance with the process can be used as a medicament, for example in the form of pharmaceutical preparations containing the new substance, optionally in the form of its salts, in admixture with a pharmaceutical carrier material, organic or inorganic, suitable for enteral, parenteral or local application. For the formation of this
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carrier material, substances which do not react with the new compound are considered, such as, for example, water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, alcohols benzy. liquids, gums, polyalkylene glycols, petroleum jelly, cholesterin or other known excipients.
Pharmaceutical preparations may be presented, for example, in the form of tablets, dragees, powders, ointments, creations, suppositories, or in liquid form in the form of solutions, suspensions or emulsions. Where appropriate, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers. They may also contain still other therapeutically valuable substances. The new preparations contain, for example, between one and 90% of the new sulfonamide or its salts, advantageously of the order of about 10 to 85% in the case of oral administration and of the order of. 10 to 30% approximately during local use.
The new sulfonamide can also be used in admixture with animal feed, for example bird feed, or in admixture with customary cutting and diluting agents as adjuvants to animal feed.
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The invention also relates, as new industrial products, to the products obtained by implementing the process defined above.
The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow, in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.
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EXAMPLE 1
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While adding 900 g of a 30% solution of sodium hydroxide and 600 cm3 of water, the mixture is heated for
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For 24 hours, at 100-105, 143 g of 3- (P-ammo-benzene-Jn1fonamido) -6-ahloro-pyridazme. After cooling to 20 and filtering with charcoal to be clarified, the product is precipitated by diluting the alkaline reaction solution in 700 g of glacial acetic acid. After spinning, washing in cold water and drying, the 3- (p-amino-) is recrystallized from glacial acetic acid.
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benzene-sulfonaoido) -6-hydroxy-pyridazme which precipitated. It melts at 243-244. It can, in the usual way, be transformed into its salts with the alkali metals, the alkaline earth metals or aluminum.
EXAMPLE 2
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-......-.. - .-:
In 600 cm3 of glacial acetic acid, it is hydrogenated at room temperature, with a carbon
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z of palladium as catalyst, 3- (p nitro-ben-zeno-sulfonamido) -6-bydroxy-pyridasine obtained by heating for 24 hours,. 100-106, 1597 g of 3. (pa nitro-benzenesulfonamido) -6-chloro-pyridazine in 90 g of a 30% solution of sodium hydroxide and 60 cm3 of water, cooling, filtering with charcoal to be clarified, pouring the filtrate over 70 g of glacial acetic acid, wringing out the precipitate, washing with
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cold water and drying. When the theoretical quantity of hydrogen has been consolidated, the catalyst is separated off in the hot state by assuras @ and evaporated in vacuo.
The residue is recrystallized again from glacial acetic acid.
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This gives the 3 .. (paaaiao-benaa $ suLtons.aiûo) p6.- hydroxy-pyridazme described in Example 1 and having a melting point of 243-244.
EXAMPLE 3
We heat for 24 hours, at 100-105, a
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solution of 15 g of 3- (p-aemo-benzenesulfonamido) -6- .'th71-lIercapto-pridaz1ne in 90 g of a 30% solution of sodium hydroxide and 60 cm3 of water. After re-
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Frolding to 20 and filtration with charcoal to be clarified, the product is precipitated by diluting the alkaline reaction solution in 70 g of glacial acetic acid. After draining, washing with cold water and drying, it is recrystallized from glacial acetic acid.
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the 3 (p-aaino-banzânesalfonadido) 6yhTdroxypyridazine which precipitated.
It melts at 243-244 and is identical to the product obtained in Example 1.
EXAMPLE 4
Heat for 24 hours at 100-105. a
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solution of 17 g of 3- (D-acetylamino-benzen-sul4L'oriamài-doj'-6-chloropyridazine in 90 g of a 30% solution of hy
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sodium droxide and 60 cm3 of water. After cooling to 20 and filtering with charcoal to clarify, the product is precipitated by diluting the alkaline reaction solution in 70 g of glacial acetic acid. After es-
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sorage, washing in cold water and drying, recrystallized. read in glacial acetic acid the 3 * '(p'-a) Bino-benzenasulfona << ido) -6-hydroxy-pyrldazine which precipitated.
It melts at 243-244 and is identical to the product described in Example 1.
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EXAMPLE 5 3- (p-ammo-benzenesulfonauido) - 6-hydroxy-pyridazine is treated with wheat starch and with a base of colloidal silicic acid and hydrolyzed starch in such a manner. to obtain a slightly ãstic mass, then granulate. After drying at 50, the aggregate is brought to the usual size. As the outer layer, Marante starch, magnesium stearate and talc are added, and then tablets are made in the usual manner.
Tablets of the following composition can be made:
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3- (a.1no-benzD8-sulronamido) 6-hydroxy-pyrldazine 500 mg
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<tb> <SEP> silicic acid <SEP> colloidal
<tb> + <SEP> starch <SEP> hydrolysis <SEP> 30 <SEP> mg
<tb>
<tb> starch <SEP> from <SEP> wheat <SEP> 30 <SEP> mg
<tb>
<tb> <SEP> starch <SEP> Arrowroot <SEP> 40 <SEP> mg
<tb>
<tb> <SEP> magnesium <SEP> stearate <SEP> 5 <SEP> mg
<tb>
<tb> talc <SEP> 20 <SEP> mg
<tb>
<tb> 625 <SEP> mg
<tb>