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Publication number: BE578152A
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Description


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   Procédé de préparation d'un nouveau sulfonamide de la série de la pyridazine La présente invention est relative à la prépa- 
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 ration de la 3-p-apiro-be¯n¯h¯ns...,ito,."ido, r o"y,>   pyridazine,   ainsi que de ses sels. 



   Le nouveau composé présente de bonnes propriétés 
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 chimio-thérapeutiqaes. Il est , entre autres, actifs no-   tamment   contre les bactéries de Coli. Il peut, en censés quence, être utilisé comme médicament et comme agent 

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 prophylactique chez l'homme et l'animal, spécialement   dana   le cas de   ..ladies   Infectieuses de l'intestin. 



   Le nouveau composé est obtenu suivant des mé   thodes   connues en elles-mêmes. C'est ainsi notamment que dans des composés de formule 
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 dans laquelle X représente un groupe aminogène ou un 
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 re8U transformable en ce groupe, et Y représente un reste transformable en hydroxyle, ou, lorsque X   repré-   aente un reste transformable en groupe aminogène, l'hy   droxyle   proprement dit, on transforme dans un ordre quel- conque ou   simultanément   en groupe aminogène libre et en hydroxyle libre les restes transformables en ces groupes et, si on le désire, transforme en ses sels la 3-p 
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 airi0-bensane-sultonamido-6hydroxy-pyridazine obtenue on transforme en le composé libre les sels de   celleci   que l'on obtient. 



   Un reste X transformable en groupe aminogène est, par exemple, un reste fournissant le groupe amino- gène libre par réduction ou hydrolyse ou par traitement 
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 avec de l'aamoniaque, tel qu'un groupe N02, un groupe azo1que ou un groupe acylaminogéne, notamment le groupe 

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 acétyl-, carbéthozy- on dichlorophosphoryl-aminogéne, ou un atose d'halogène. 



   La réduction, l'hydrolyse ou le traitement par l'ammoniaque sont effectuas d'une manière connue en   elle-=     mines     la   réduction par exemple avec de l'hydrogène activé 
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 catalytiqumeat ou avec de l'hydrogène naissant tel qu'on l'obtient par exemple en faisant agir des métaux sur des   acides,   l'hydrolyse avec des agents acides, de préférence toutefois avec des agents alcalins d'hydro- lyse tels que des solutions aqueuses d'hydroxydes de métaux alcalins on   alcalino-terreux.   



   En dehors de 3'hydroxyle libre, le reste Y est notamment un hydroxy estérifie, surtout un atome d'halogène comme le chlore ou le brome, ou également un groupe   aercapto   libre ou un hydroxyle ou un groupe mer caoto substitué tel qu'un alcoxyle ou un groupe   alcoyl   
 EMI3.3 
 ou tionzyl-mercapto.

   La transformation # Y en hydroxyle libre a lieu   d'une   manière connue en elle-même, par exemple au cas   où 1   représente un atome d'halogène comme le chlore ou le brome, par traitement avec des agents alcalins de saponification, par exemple avec un alcali   aqueux.   Si Y est un groupe mercapto libre ou un hydroxyle ou un groupe   mercapto   substitué, ce groupe est alors transformé en hydroxyle par hydrolyse, dans le cas d'un groupe mer- 

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 capto libre ou substitué, par exemple par traitement avec des agents acides ou alcalins aqueux. 



   Une forme d'exécution préférée de ce procédé 
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 consiste à traiter la 3(p=aminoqbenzênesulfonamido) 6-chloro-pyridazine par des agents alcalins, par exemple par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. 



   Un autre procédé consiste à faire réagir le 
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 p-araino. benzène- sulfonam1de sur une 3-halog4-no-6-hy-- droxy-pyridazine, par exemple sur la 3-chloro- ou la >bromo-600hydroxy pyridazine. Dans ce cas, on utilise le p-am1no-benzènsulfona8ide avantageusement sous la forme d'un sel métallique tel qu'un sel de métal alcalins ou bien l'on travaille en présence d'agents de conden- sation basiques capables de former de tels sels, par exemple en présence d'une solution aqueuse de carbonate de potassium. 



   Dans les procédés indiqués ci-dessus, les sub- stances de départ peuvent également être formées dans les conditions de la réaction ou bien elles peuvent être utilisées sans isolement après leur préparation. C'est ainsi qu'il est possible, par exemple, de faire réagir 
 EMI4.3 
 le p=aminodbenzénesulfonamide sur de la '),6-dichloro- ou de la 396-dibromo-pyridarne et d'hydrolyser sans l'isoler le produit réactionnel, ou bien de transformer la 3-(p-amino-benzène-sulfonamido)-6-chloro-- ou "brom- 

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 pyridazine en 6-aloozy- ou alcoyl-nercapto-composés à partir desquels, suivant les conditions de la réaction, la 3-(p-amino-benzne-snlfonaaido)=6=hydrory-pyridazine peut se former en présence d'agents d'hydrolyse. 



   On peut obtenir d'une manière usuelle des sels du nouveau sulfonamide, par exemple les sels des métaux alcalins, des métaux alcaline-terreux, par exemple les sels de calcium ou de magnésium, ou les sels d'alu- minium. 



   L'invention embrasse également les variantes du   prxédé   dans lesquelles on utilise comme substances de départ des produits Intermédiaires obtenus à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou Interrompt ce dernier à   l'un   quelconque de ses stades. 



   Les substances de départ sont connues ou peu- vent être obtenues suivant des méthodes connues en elles- mêmes. 



   Le sulfonamide obtenu conformément au procédé peut être utilisé comme médicament, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques renfermant la nou- velle substance, le cas échéant sous la forme de ses sels, en mélange avec une matière pharmaceutique de support, organique ou Inorganique, appropriée pour une application entérale, parentérale ou locale. Pour la formation de cette 

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 matière de support, on envisage les substances ne réagis- sant pas sur le nouveau composé, comme par exemple 'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magné=   sium,   le talc, des huiles végétales, des alcools   benzy.   liques, des   gommes,   des polyalcoylène-glycols, la vaseline, la   cholestérine   ou d'autres excipients connus.

   Les prépa- rations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, sous la forme de comprimés, de dragées, de poudres, d'on- guents, de créées, de suppositoires, ou sous forme li- quide à l'état de solutions, de suspensions ou   d'émul   sions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou   ren-   ferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants. Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances   thérapeutiquement   précieuses. Les nouvelles préparations renferment, par exemple, entre un et 90% du nouveau sulfonamide ou de ses sels, avantageu- sement de l'ordre de 10 à 85 % environ dans le cas d'une administration par voie orale et de l'ordxe de 10 à 30 % environ lors d'une utilisation locale. 



   Le nouveau sulfonamide peut   ausi   être utilisé en mélange avec de la nourriture pour les   animaux,   par exemple la nourriture pour les oiseaux, ou en mélange avec les agents de coupage et de dilution usuels comme adjuvants à la nourriture des animaux. 

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   L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus . 



   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 

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  EXEMPLE 1 
 EMI8.1 
 48"''''''''''''''''¯-- 
Tout en ajoutant 900 g d'une solution à 30 % d'hydroxyde de sodium et 600 cm3 d'eau, on chauffe pen- 
 EMI8.2 
 dant 24 heures, à 100-105 , 143 g de 3-(P-ammo-benzéne- Jn1fonamido)-6-ahloro-pyridazme. Après avoir refroidi à 20  et avoir filtré avec du charbon à clarifier, on précipite le produit en délayant la solution réaction- nelle alcaline dans 700 g d'acide acétique glacial. A près essorage , lavage à l'ean froide et séchage, on re- cristallise dans l'acide acétique glacial la 3-(p-amino- 
 EMI8.3 
 benzène-sulfonaoido)-6-hydroxy-pyridazme qui a préci- pité. Elle fond à 243-244  On peut, d'une manière usuel- le, la   transformer   en ses sels avec les métaux alcalins, les métaux   alcalino-terreux   ou l'aluminium. 



   EXEMPLE 2 
 EMI8.4 
 -......-..--.-:  
Dans 600 cm3 d'acide acétique glacial, on hy drogène à la température ambiante, avec un charbon à 
 EMI8.5 
 z de palladium comme catalyseur, la 3-(p nitro-ben- zeno-sulfonamido)-6-bydroxy-pyridasine obtenue en chauftant pendant 24 heures, . 100-106 , 1597 g de 3.(pa nitro-benzéne-sulfonamido)-6-chloro-pyridazine dans 90 g d'une solution à 30 %d'hydroxyde de sodium et 60 cm3 d'eau, en refroidissant, en filtrant avec du charbon à clarifier, en versant le filtrat sur 70 g d'acide acé- tique glacial, en essorant le précipité, en lavant à 

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   l'eau   froide et en séchant. Lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été   consolée,   on sépare le catalyseur à chaud par   assuras@   et évapore sous vide.

   On recristallise à nouveau le résidu dans de l'acide acétique glacial. 
 EMI9.1 
 



  On obtient ainsi la 3..(paaaiao-benaa$suLtons.aiûo)p6.- hydroxy-pyridazme décrite dans l'exemple 1 et présen- tant un point de fusion de 243-244  
EXEMPLE 3 
On chauffe pendant   24   heures, à 100-105 , une 
 EMI9.2 
 solution de 15 g de 3-(p-aémo-benzéne-sulfonamido)-6- .'th71-lIercapto-pridaz1ne dans 90 g d'une solution à 30% d'hydroxyde de   sodium   et 60 cm3 d'eau. Après re- 
 EMI9.3 
 froldissement à 20  et filtration avec du charbon à clarifier, on précipite le produit en délayant la se- lution réactionnelle alcaline dans 70 g d'acide acétique glacial. Après essorage, lavage à l'eau froide et sé-   chage,   on recristallise dans l'acide acétique glacial 
 EMI9.4 
 la 3(p-aaino-banzânesalfonadido)6yhTdroxypyridazine qui a précipité.

   Elle fond à 243-244  et est identique au produit obtenu dans l'exemple 1. 



   EXEMPLE 4 
On chauffe pendant 24 heures, à 100-105 . une 
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 solution de 17 g de 3-(D-acétylamino-benzéne-sul4L'oriamài-doj'- 6-chloropyridazine dans 90 g d'une solution à 30% a'hy 

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   droxyde   de sodium et 60 cm3 d'eau. Après refroidissement à 20  et filtration avec du charbon à clarifier, on pré-   cipite   le produit en délayant la solution réactionnelle alcaline dans 70 g d'acide acétique glacial. Après es- 
 EMI10.1 
 sorage, lavage à l'eau froide et séchage, on recristal. lise dans l'acide acétique glacial la 3*'(p'-a)Bino-benzènasulfona<<ido)-6-hydroxy-pyrldazine qui a précipité.

   Elle   fond à   243-244  et est identique au produit décrit dans l'exemple 1. 
 EMI10.2 
 EXEMPLE 5 On traite de la 3-(p-ammo-benzéne-sulfonauido)- 6-hydroxy-pyridazine avec de l'amidon de blé et avec une   pite'   base d'acide   silicique   colloïdal et d'amidon hy- drolysé de manière à obtenir une masse légèrement   ãsti-   que, puis granule. Après séchage à 50 , le granulat est amené à la grosseur usuelle.   Comme   couche extérieure, on ajoute de   l'amidon   de Marante, du stéarate de magnésium et du talc, puis fabrique des comprimés d'une manière usuelle.

   On peut fabriquer des comprimés de la composi-   tion suivante :   
 EMI10.3 
 3-(a.1no-benzD8-sulronamido) 6-hydroxy-pyrldazine 500 mg 
 EMI10.4 
 
<tb> acide <SEP> silicique <SEP> colloïdal
<tb> + <SEP> amidon <SEP> hydrolyse <SEP> 30 <SEP> mg
<tb> 
<tb> amidon <SEP> de <SEP> blé <SEP> 30 <SEP> mg
<tb> 
<tb> amidon <SEP> de <SEP> Marante <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> 
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> 
<tb> talc <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 625 <SEP> mg
<tb>

Claims

. Revendications I. Un procédé de préparation d'un nouveau sulfo natide de la série de la pyridazine, caractérisa par le fait qu'on prépare suivant des méthodes connues en elles- EMI11.1 méms la 3-(p-amino-benzéne-svlfonamido)a6tydroxypyri-j dazine on ses sels.

Le présent procédé peut encorp êtrcaractérisé par les points suivants : 1) Dans des composés de formule EMI11.2 dans laquelle X représente un groupe aminogène ou un reste transformable en ce groupe, et Y représente un reste transformable en hydroxyle, ou, lorsque X représente un reste transformable en groupe aminogène, l'hydroxyle pro- prement dit, on transforme dans un ordre quelconque ou EMI11.3 sieultanéttent en groupe aminogehe libre et en hydroxyle libre les restes transformables en ces groupes, ou bien on fait réagir le p-amno-benzène-5Ulfonam1de sur une %. halogéno.-6hydroxppyridazine et, si on le désire, trans- forme en ses sels la 3-p-ammo-benzéne-sulronamido-6- hydroxy-pyridazine obtenue ou transforme en le composé libre les sels de celle-ci que l'on obtient. <Desc/Clms Page number 12>

2) On utilise des substances de départ de la formule indiquée sous 1) dans laquelle X est un groupe aminogène ou un reste transformable en groupe aminogène par réduction) par hydrolyse ou par traitement avec de l'ammoniaque.

3) On utilise des substances de départ de la formule indiquée sous 1), dans laquelle Y représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome.

4) On utilise des substances de départ de la formule indiquée sous 1), dans laquelle Y représente un groupe mercapto libre ou un hydroxyle ou un groupe mer- capto substitué. EMI12.1

5) On fait réagir le p-ammo-benzéne-sulfona- mide sur la 3-halogéno-6mhydroxyppyridazine, sous la forme d'un sel ou en présence d'agents de condensation basiques capables de former de tels sels.

6) On utilise comme substance de départ la EMI12.2 3-. ( pamiao-ben$éne sultonamido ) p6-c hloroppyr tdaz ine .

7) On part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effec- tue les phases encore manquantes dudit procédé, ou in- terrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades.

8) Les substances de départ sont formas dans les conditions de la réaction ou elles sont utilisées sans être isolées après leur préparation. <Desc/Clms Page number 13> II. A titre de produits Industriels nouveaux: 9) Les composes obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus. EMI13.1

10) La 3,;,(p-am1no-benzbne-sulfoDaliido) ...6c,.hy.,. droxy-pyridazine et ses sels.

11) Les composés de formule EMI13.2 dans laquelle X représente un reste transformable en groupe aminogène, et leurs sels. EMI13.3 12) La 3-(p-nitro-benzène-sulfonamido)-6phy- droxy-pyridazine, et ses sels.

13) Les préparation8 pharmaceutiques renfermant EMI13.4 de la 3-(p-am1no-benzne-su1tonaB1do)-6-bydroX7-pyr1da zine et/ou des sels de celle-ci conjointement avec une matière pharmaceutique de support.

14) Des nourritures pour les animaux, renfer- EMI13.5 mant de la 3-(p-amino-2enzêne-svlfonamido)--6=hydroxyA pyrldazine et/ou des sels de celle-ci.

15) Un adjuvant à la nourriture des animaux, EMI13.6 renfermant de la 3-(p-amlno-benzene-sulfonaaido) 6- hydroxy-pyridazine et/ou des sels de celle-ci. <Desc/Clms Page number 14>

16) Ion nouveaux composés décrits dans les exemples.