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" PROCEDE POUR LA PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES DE LA
PYRIDAZINONE ".-
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La présente invention concerne la préparation d'un nouveau composé qui potentialise les drogues affectant le système nerveux central, ainsi que des produits intermédi- aires dans cette préparation.
Les nouveaux composés préparés selon l'invention qui potentialisent les drogues affectant le système nerveux central en les rendant plus actives physiologiquement est
EMI2.1
la 2r2(lppzidplÎ-éthy>6-méthyl4,5-dihydro-3.-pyridazi- none de formule :
EMI2.2
Le nouveau composé utilisable comme produit inter- médiaire dans la préparation du composé potentialisateur (I) est la 2-(4-pyridyl)-éthylhydrazine de formule
EMI2.3
Selon l'invention, on prépare ce produit intermé- diaire de formule (II) facilement avec un bon rendement en faisant réagir l'hydrate d'hydrazine avec la 4-vinylpy- ridine; on peut appliquer la chaleur au mélange sur une période de temps relativement courte.
Selon l'invention, on prépare aisément le composé potentialisateur ayant la formule (I) en faisant réagir la 2-(4-pyridyl)-éthylhydrazine de formule (II) avec l'acide lévulinique ou un ester alkylique de celui-ci tel que le lévulinate d'éthyle.
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Dans la mise en peuvre de l'invention on fait de préférence réagir la 2-(4-pyridyl)-éthylhydrazine de pré- férence avec l'acide lévulinique, puis on élimine l'eau for- mée dans la réaction par exemple par distillat.ion sous pres- sion réduite et enfin on distille le produit'de la réaction. un autre processus convenable consiste à faire réagir la 2-(4-pyridyl)-éthylhydrazine avec un lévulinate d'alkyle; on élimine l'alcool par distillation et on distille ensuite le produit de la réaction. On peut ensuite recristalliser le produit de la réaction si on le désire.
On a trouvé que les nouveaux composés ayant la for- mule I potentialisent les drogues telles que le pentobàr- bital, l'hexobarbital, l'hydrate de chloral, la chlorpro- mazine, la méphènésine, la strychnine, et la diphénylhy- dantolne (Dilantine), qui affectent le système nerveux central en augmen tan t la durée de leur effet ou en les rendant plus efficaces à de plus petites quantités que celle que l'on peut employer en les utilisant dans le nouveau com- posé potentialisateur.
La prolongation de la période d'action de ces drogu es à action centrale, obtenue par l'administration , avec ces drogues, ou juste avant elles, des nouveaux composés poten- tialisateurs est particulièrement précieuse dans le domaine chirurgique et obstétrique. L'abaissement de la dose nor- malement nécessaire des drogues actuellement connues pour réduire leur effet et par suite l'obtention de l'action désirée à une faible dose est une propriété très précieuse en cas d'urgence médicale.
Le nouveau composé potentialisateur de formule I ne présente par lui-même aucune action discernable sur le on @ système nerveux central et n'a observé aucune manifestation toxique dans la suite de son administration. Son effet physiologique précieux se manifeste quand on l'administre aux animaux conjointement avec des drogues connues à ac- tion centrale. Les doses de ce composé de l'ordre d'environ
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40 à 220 mg par kg sur les souris, administrées par voie buc. cale ou intrapéritonique sont sûres et efficaces. Cet intervalle peut varier selon le degré de potentialisation recherché et la drogue particulière Indiquée.
Des exemples de potentialisation provoqués par le nouveau composé de formule I sont indiqués par les résultats du tableau I suivant qui montre la prolongation de la nar- cose de l'hexobarbital chez les souris.
TABLEAU I Effet des doses,croissantes de composé potentialisateur
EMI4.1
( 22-i hpyridyl ) -éthy>6-a6thy1-4 Sdihydro-3-pyrida z i- none)administré 1 heure avant de l'hexobarbital sur la nar- cose chez les souris.-
EMI4.2
<tb> mbre <SEP> Dose <SEP> d' <SEP> Dose <SEP> de <SEP> Total <SEP> accroissement <SEP> % <SEP> d'accroisse-
<tb>
<tb>
<tb> e <SEP> hexobar- <SEP> composé <SEP> temps <SEP> des <SEP> heures <SEP> ment <SEP> du <SEP> temps
<tb>
<tb>
<tb> puris <SEP> bétal <SEP> mg/ <SEP> potentia. <SEP> de <SEP> de <SEP> sommeil <SEP> de <SEP> sommeil
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> kg.,i.p. <SEP> lisateur <SEP> sommeil <SEP> (min.)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> mg/kg., <SEP> (min.)
<tb>
<tb>
<tb> p. <SEP> o.
<tb>
<tb>
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10 <SEP> 100 <SEP> ..- <SEP> 35,4 <SEP> -..
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
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10 <SEP> 100 <SEP> 10 <SEP> 30,1 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 10 <SEP> 100 <SEP> 20 <SEP> 38,3 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 10 <SEP> 100 <SEP> 40 <SEP> 58,8 <SEP> 23,4 <SEP> 66
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 10 <SEP> 100 <SEP> 80 <SEP> 110,4 <SEP> 75,0 <SEP> 212
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 10 <SEP> 100 <SEP> 160 <SEP> 250,5 <SEP> 215,1 <SEP> 608
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 20 <SEP> 100 <SEP> 220 <SEP> 256,0 <SEP> 221,6 <SEP> 626
<tb>
La prolongation de la narcose de l'hexobarbital chez les souris produite par le composé potentialisateur administré concurremment et à divers intervalles de temps avant la drogue à action centrale est illustrée par le tableau suivant II.
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TABLEAU II Durée de l'action du composé potentialisateur (2-[2-(4-
EMI5.1
?yridyl)-éthy Ù-6-méthyl-Y,5-dihydro-3-pyridàzinone)- (Hexobarbital - 100 mg/kg., i.p. composé potentialisateur- ¯¯¯¯¯¯¯ 200 mg/Kg., p.o.)
EMI5.2
<tb> Nombre <SEP> Moment <SEP> du <SEP> Temps <SEP> Accroisse- <SEP> %
<tb> de <SEP> traitement <SEP> total <SEP> ment <SEP> du <SEP> Accroissement
<tb> sourie <SEP> au <SEP> composé <SEP> de <SEP> som- <SEP> temps <SEP> de <SEP> du <SEP> temps <SEP> de
<tb> potentialisa- <SEP> meil <SEP> sommeil <SEP> sommeil
<tb> teur <SEP> (h.) <SEP> (min.) <SEP> (min.)
<tb>
<tb> 10 <SEP> -- <SEP> 27,9 <SEP> -..
<tb>
<tb>
10 <SEP> simultané <SEP> 322,0 <SEP> 294,1 <SEP> 1054
<tb>
<tb> 10 <SEP> 2 <SEP> avant <SEP> 222 <SEP> 194,1 <SEP> 696
<tb>
<tb> 10 <SEP> 4 <SEP> " <SEP> 95,3 <SEP> 67,4 <SEP> 242
<tb>
<tb> 10 <SEP> 6 <SEP> " <SEP> 34,4 <SEP> 6,5 <SEP> 23
<tb>
<tb> 10 <SEP> 16 <SEP> " <SEP> 10,9 <SEP> -17,0 <SEP> -61
<tb>
Lteffet potentialisateur présenté par le nouveau composé sur la drogue anticonvulsive "Dilantine" dans son influence protectrice connue contre l'électro-choc chez les souris est illustré dans le tableau suivant III.
TABLEAU III Potentialisation de la Dilantine par le composé potentiali-
EMI5.3
sateur (2-f2-(%-pyridyl)-éthyfi-6-méthyl-%,5-dihydro-3- pyridazinone) administré une heure avant la drogue.-
EMI5.4
<tb> Nombre <SEP> D <SEP> o <SEP> a <SEP> e <SEP> % <SEP> Protection <SEP> à
<tb>
<tb> de <SEP> Dilantine <SEP> Composé <SEP> h <SEP> 2h <SEP> 3h <SEP> 4h <SEP>
<tb>
<tb> souris <SEP> mg/kg <SEP> potenti-
<tb>
<tb> alisateur
<tb>
EMI5.5
¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ms/kt;
¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
EMI5.6
<tb> 20 <SEP> 7,7 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 35 <SEP> 60 <SEP> 55
<tb>
<tb> 20 <SEP> 7,7 <SEP> 110 <SEP> 45 <SEP> 85 <SEP> 85 <SEP> 95
<tb>
<tb>
<tb> 20 <SEP> 7,7 <SEP> 220 <SEP> 30 <SEP> 80 <SEP> 95 <SEP> 90
<tb>
<tb>
<tb> 20 <SEP> 7,7 <SEP> 330 <SEP> 55 <SEP> 95 <SEP> 95 <SEP> 90
<tb>
<tb>
<tb> 20 <SEP> 7,7 <SEP> 440 <SEP> 60 <SEP> 90 <SEP> 95 <SEP> 95
<tb>
D'autres démonstrations du caractère potentialisa- teur du nouveau composé de formule I sur les agents à action centrale lors de l'administration par diverses voies
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sont illustrées dans le tableau suivant IV.
-TABLEAU IV.
EMI6.1
<tb>
Drogue <SEP> ; <SEP> Espèce <SEP> Composé <SEP> poten- <SEP> E <SEP> f <SEP> f <SEP> e <SEP> t <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Dose <SEP> (mg./Kg.) <SEP> tialisateur
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> et <SEP> voie <SEP> dose <SEP> (mg./kg.)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ##¯¯¯¯- <SEP> et <SEP> voie
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Pentobarbital; <SEP> Rat <SEP> Effet <SEP> narcotique
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 25; <SEP> lape <SEP> attendu
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 100; <SEP> i.p. <SEP> 168% <SEP> d'accroisse-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ment <SEP> dans <SEP> la <SEP> durée
<tb>
<tb>
<tb> de <SEP> l'effet <SEP> narco-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> tique
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 40; <SEP> i.p. <SEP> souris <SEP> @ <SEP> Effet <SEP> narcotique
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> attendu
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 220 <SEP> ;
<SEP> p.o. <SEP> 778% <SEP> d'accroisse-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ment <SEP> de <SEP> la <SEP> durée <SEP> d,
<tb>
EMI6.2
¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ l'effet narcotique
EMI6.3
<tb> Hexobarbital; <SEP> @at <SEP> -- <SEP> Effet <SEP> narcotique
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> attendu
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 100 <SEP> ; <SEP> i.p.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
" <SEP> 100; <SEP> i.p. <SEP> 100% <SEP> d'accroisse-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ment <SEP> de <SEP> la <SEP> durée
<tb>
<tb>
<tb> de <SEP> l'effet <SEP> nar-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> cot <SEP> i <SEP> que <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Hydrate <SEP> de <SEP> souris <SEP> -- <SEP> Effet <SEP> narcotique
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> chloral <SEP> attendu
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 400; <SEP> i.p.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
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" <SEP> " <SEP> 220; <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 30% <SEP> d'accroissement
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb> de <SEP> la <SEP> durée <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> l'effet <SEP> narcotique
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Méphénésine; <SEP> souris <SEP> @ <SEP> Effet <SEP> paralytique
<tb>
<tb>
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<tb> 250 <SEP> ; <SEP> i.p. <SEP> attendu
<tb>
<tb>
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<tb> " <SEP> " <SEP> 80; <SEP> p.o. <SEP> 150% <SEP> d'accroisse-
<tb>
<tb>
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<tb> ment <SEP> de <SEP> la <SEP> durée
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> de <SEP> l'effet <SEP> para-
<tb>
<tb>
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<tb> ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ <SEP> lytique
<tb>
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<tb>
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<tb> Chlorpromazine; <SEP> Rat <SEP> -- <SEP> Effet <SEP> "tranquili-
<tb>
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<tb>
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<tb> 2.0;
<SEP> i.p. <SEP> sant" <SEP> typique <SEP> (2h)
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<tb>
<tb>
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<tb> " <SEP> " <SEP> 100 <SEP> ; <SEP> i.p. <SEP> Effet <SEP> "tranquili-
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<tb> sant" <SEP> typique
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<tb>
<tb> prolongé <SEP> de <SEP> plus
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ¯¯¯¯¯¯¯¯ <SEP> de <SEP> 3 <SEP> heures
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
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<tb>
<tb> Strychnine; <SEP> souris <SEP> -- <SEP> 20% <SEP> convulsées
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1.3; <SEP> i.p. <SEP> 15% <SEP> mortes
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> " <SEP> " <SEP> 220;
<SEP> p.o. <SEP> 100% <SEP> convulsées <SEP> et
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> mortes
<tb>
L'administration du nouveau composé potentialisa-
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teur, lui-même ou en formule avec les drogues à action cen- trale qui le potentialisent, peut être facilement obtenue par emploi d'adjuvants et excipients pharmaceutiques con- venables sous forme de cachets, capsules, poudres, élixirs, suspensions, et liquides injectables tels que l'eau et les polyalcools aqueux. Il n'est pas nécessaire que le composé potentialisateur et l'agent à action centrale soit adminis- trée sous la même forme ou par la même voie. Par exemple l'a peut l'être par voie buccale et l'autre par voie intrapé- ritonale ou l'un par voie intraveineuse et l'autre par voie buccale.
En bref, le choix des formes dt des voies est laissé à l'initiative de l'opérateur et en fonction de la situation particulière.
En vue de compléter les informations concernant ces nouveau composés, on donne les exemples d'illustration ci-après.
EXEMPLE I
A - (Intermédiaire) :
A 225 cc (4,5 moles) d'hydrate d'hydrazine à 100% chauffés à 96 au bain-marie, on ajoute en 7 minutes 159 g (1,5 mole) de 4-vinylpyridine. On poursuit le chauffage pendant encore 2 heures. La température interne atteint un maximum d'environ 104,5 , 3 minutes après achèvement de l'addition, moment auquel toute la 4-vinylpyridine est dis- soute. Après la période de chauffage, on chasse l'excès d'hydrazine par distillation sous pression réduite et on distille le produit sous vide. On obtient 155 g(76%) de 2-(4-pyridyl)-éthyl-hydrazine. P. E.-147,5-149,5 sous 6-7 mm.
B - Composé potentialisateur -
A 116 g (1 mole) d'acide lévulinique, on ajoute lentement en remuant et en refroidissant 147 g (1 mole) de 2-(4-pyridyl)-éthylhydrazine. On débarrasse d'eau le mélange réactionnel par chauffage au bain-marie sous pres-
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sion réduite. On distille le résidu sous vide, ce qui donne
EMI8.1
200 g (92%) de 2-2-(!-PY='i.dYl)-éthy>..f¯-méthy:l-tE.S- dihydro-3-pyridazinone, P.E. 157,5 sous 0,3 mm. On peut recristalliser le distillat dans l'éther isopropylique (15 cc par g) en utilisant du charbon de bois (DARCO) pour obtenir 86% de produit purifié; P. F. 91-92 .
EXEMPLE II. -
On soumet au reflux du bain-marie pendant une heu- re un mélange de 41,1 g (0,3 mole) de 2-(4-pyridyl)-éthyl- hydrazine, préparé comme à l'exemple 1, 50 cc d'eau, 43,2 g (0,3 mole) de lévulinate d'éthyle et 25 cc d'alcool. On élimine ensuite l'alcool et l'eau aussi complèment que possible. Le résidu brut (68 g) cristallise au refroidis- sement. Deux recristallisations dans la ligro@ine à 60-90 , en utilisant du charbon de bois (Darco) et en laissant la solution refroidir lentement en agitan t donnent 32 g
EMI8.2
(49%) de 2.2-(I-pyridyl)-éthy>-6-méthyl1,.,5-dihydro-3- pyridazinone P. F. 91-93 .
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.