BE579145A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
   procédé   de   préparation de   nouveaux 4,5-dihydro- 
 EMI1.1 
 --------------------------------- pyrazolo[',4-d]pyrtm1d1nes. 



  ----------------------- La présente invention est relative à un procède 
 EMI1.2 
 de préparation de 5 alcayl-6-halogéno-4-oxo-4'S-dihydro. pyrazoïo3  dipYi'imidine s. 



   Ces composés peuvent être substitués de   maniè   re quelconque dans l'anneau pyrazolique. Ils portent notamment sur l'un des deux atomes d'azote de l'anneau pyrazolique un groupe alcoyle Inférieur, par exemple un 

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 5 10 15 20 25' groupe méthyle ou isopropyle. Le reste alcoyïique en position 5 est surtout de nature inférieure, par exemple un groupe méthyle ou éthyle, et l'atome d'halogène en position 6 est de préférence du chlore ou du brome,, 
Les nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés. C'est ainsi qu'ils ont un effet antibacté- riel et antimycotique. Ils provoquent surtout un effet de dilatation des coronaires.-Ils peuvent par suite être utilisés comme médicaments ou comme agents   désin'='   fectants.

   Grâce à la réactivité de leur atome d'halogène  ce sont toutefois d'importants produits intermédiaires pour la préparation de médicaments. C'est ainsi que-   l'atome   d'halogène peut, d'une manière usuelle, être échangé contre des alcoxyles. Les   alcoxy-composés   ob= tenus possèdent un effet de dilatation des coronaires et un effet diurétique. Ils sont décrits dans la demande 
 EMI2.1 
 , de brevet déposée en Belgique par la demanderesse le 417 
 EMI2.2 
 Mal 1959 et ayant pour titre: "Procède ce préparation -de 5-alcoyl-6-alcot-4-oao-,5-dihydra-pyrazoloE3,-dli. 



  Des 6-halogéno-composés particulièrement in-- téressants sont la 2,5=diméthyl4oxo=6chloro=5di= hydropyrazo.ol. 397pyrimidine la 2 isooropyZ=-cxo¯ 5-méthyl-6-ehlora-49 5-dihydro--pyrazoioL3-%py-r imidine, la 1-isopropyl-Y-oxo-5-éthyl-6< chloro-4,5,>dihydro+pyrazE 10/9Y-à7pyrimidine et la 1-isopropylaZoxo.- 5méthyi 6 chloro.,85dihydroApyrazolo,y-p%pyrimidine 

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 Les nouveaux composés sont obtenue lorsque dans 
 EMI3.1 
 des b.-hydroxy-5malcoyl-4-oxod4, 5-dihydro pyzazolal3,+ac3.y pyrimidines, on échange   l'hydroxyle   d'une manière usuelle contre un atome d'halogène. Cela a lieu, par exemple, par traitement avec des halogénures de l'acide phospho- rique, comme l'oxychlorure ou le pentachlorure de phos- phore, ou l'oxybromure ou le   pentabromure     dE)   phosphore. 



  Une autre variante opératoire consiste à traiter par des 
 EMI3.2 
 agents de N-alcoylation des oxo-6.halogénc-z5ù.hydxor pyraolo3y-d%p3Timidines non substituées En position 5. 



  Comme agents laleoylants on envisage notamment des esters réactifs.dlalcanols, par exemple des sulfates de dialcoyles, des halogénures d'alcoyles,   dessulfonates   d'alcoyles, comme les esters alcoyliques de l'acide 
 EMI3.3 
 toluène-sulfonique. 



   Les réactions conformes au procédé sont   ef-     feetuées   d'une manière connue en présence ou en l'ab- sence d'agents de dilution, avantageusement à tempéra-   "ture   élevée, le cas échéant en présence de catalyseurs ou d'agents de condensation. L'invention corcerne   éga-   lement les formes d'exécution du procédé dars lesquelles on utilise comme substance de départ un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du pro.= cédé, ou forme la substance de départ dans les conditions de la réaction. 

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   Les substances de départ 5-alcoylées peuvent être obtenues suivant la demande de brevet déposée en 
 EMI4.1 
 " Belgique par la demanderesse le tJ Mai 1959 et ayant pour 
 EMI4.2 
 titre: "Procédé de préparation de PyraZO10-Dyrimidines'Ig en faisant réagir du 3..amïnopyrazole+mcarboxylate d'é- thyle sur des isocyanates d'alcoyles. D'autres   substan   ces de départ sont connues ou peuvent être obtenues sui- vant des méthodes connues en elles-mêmes. 



   Les pyrazolo-pyrimidines décrites ci-dessus peuvent être utilisées, par exemple, sous la forme de préparations pharmaceutiques renfermant les composés indiqués en mélange avec une matière de support pharma- ceutique, organique ou inorganique, appropriée pour une application entérale, parentérale ou topique. Pour la formation de cette matière de supporta on envisage les substances ne réagissant pas sur les nouveaux com- posés, comme.par exemple la gélatine, l'eau, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles 
 EMI4.3 
 végétales, des alcools benzylîques, des gommes, des poly" alcoylène-glycols, la chôlestérine ou d'autres excipients connus..

   Les préparations pharmaceutiques peuvent se pré- senter, par exemple, à l'état de comprimés, de daragées. ou sous forme liquide à l'état de solutions,de   suspen-   sions ou d'émulsions. Le cas échéant', elles sont   sté   rilisées et/ou renferment des substances auxiliaires,, 

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 telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants. Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thérapeute quement précieuses. Les préparations sont obtenues sui- vant des méthodes usuelles. 



   L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus . 



   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 

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   EXEMPLE   1   
 EMI6.1 
 A 3 g de .y.ü.imethl+g6diOxoag5s6'JteT'a hydro-pyrazolo/3,%-d7pyr.dmidme, on ajoute 60 cm3 d'oxy- chlorure de phosphore et'chauffe à   l'ébullition   à reflux. 



  Au bout de 3 heures enviroon, la substance est en solution et l'on continue à faire bouillir pendant 5 heures encore à reflux. La solution réactionnelle est évaporée sous le vide de la trompe à. eau, à une température de 60  environ. 



  On verse le résidu sur de la glace, ajuste à un pH de 10 à l'aide d'une solution binormale d'hydroxyde de   sodium,,,   puis extrait au   chloroforme.   On évapore la solution chloroformique et   recristallise   le résidu dans de l'éther. 
 EMI6.2 
 



  On obtient ainsi la' 15 diaéthylp4oxoa68chloro4p5 d!hydrogyrazOlo,39+.c%pprimidine de formule 
 EMI6.3 
 qui fond à   177-178 .   
 EMI6.4 
 



  La 1, 5e>dlméthYl-4,6-diOJtO=4, 5,?6< 7.-tét.rahydro<- pyrazolor3,pyrimidine qui est utilisée comme substan ce de départ est obtenue comme suit : Avec 4t92 g d'is<ysyanate de méthyle et 097 cm3 âe trîêthyleminet on chauffe pendant 10 heures à 1000, en tube scellé, 3964 g de 2-méthylm3mauino-Y=carb4thoxym 

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 pyrazole en solution dans 32 cm3 de benzène..   Apres   évaporation de la solution réactionnelle, on obtient à 
 EMI7.1 
 l'état brut la N-24m°thyh.carbéthoxypyrazaiyh{33,T 1f'-méthyl-N'lOmétbylcarbamyl...urée cristalline, de formule 
 EMI7.2 
 Le produit brut qui, après recristallisation dans l'al- cool, fond à 148-149 , peut être utilisé directement pour la cyclisation qui est décrite ci-après:

   
Dans 10 cm3 d'une solution binormale d'hydro- xyde de sodium, on fait bouillir pendant 7 minutes   à     re-   
 EMI7.3 
 flux un gramme de N4anéthyh.carbéthoxy-pyrazalyl3?> N'OI1éthyloN'-méthylcarbamylco\U'ée brute. Après avoir ex,... trait la solution réactionnelle aqueuse avec de   l'éther   on   l'ajuste à   un pH   de 5   à l'aide d'acide acétique bi- 
 EMI7.4 
 normal, ce qui fait qu'il précipite la xg5'diréthylb dioxo45969tétrahydro pyxazoZo3c'%pyrimidine de 
 EMI7.5 
 formule 0 il CH3I''' H C7- 
 EMI7.6 
 qui fond à 292Y294 o 

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 EXEMPLE 2 
 EMI8.1 
 A ¯4 g de ?psODPOpy2 fis6mdiOxOASg'y- a 5467 té-rah,ydra-pyraolo3dpyrieidir¯e' on ajoute 60 ca 3 d'oxychlorure de phosphore et chauffe pendant 8 heures à l'ébullition.

   Au bout d'une heure environ, la substance passe en solution. Pour la traitement, on concentre la 
 EMI8.2 
 solution réaetionnelle sous vide à 50  au plus. On verse le résidu sur de la glace, ajuste à un pH de 10 à l'aide d'une solution binormale d'hydroxyde de   sodium   et extrait avec beaucoup d'éther.   Apres   avoir évaporé 
 EMI8.3 
 la solution éthérée, on obtient la 1.>isopropyi-Y-o:ro.. 5 mstfiyi-6-chloro.4 '-dlhydro-pyrao3o3 s4-dp3Yriidi z 
 EMI8.4 
 
 EMI8.5 
 qui fond à 100...101 o. Après recristallisa t'lion dans 3-'é., ther de pétrole, le point de fusion se trouve porté à 103-104 . 
 EMI8.6 
 



  La l-isopropyl-96-dioxo--)nethyl" 5,6,7 tétrahydro-PTazoloL3,.dJpyiim1diné utilisée comme substance de départ est obtenue comme suit : 

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Dans 105 cmm3 de benzène, on chauffe pendant   10   heures à 100 , en tube scellé,   13,8   g de 2-iisopropyl- 
 EMI9.1 
 3-amino4-carbéthoxy-pyrazole avec 16 g d Ji.socyaeate de méthyle et 2,1 cm3 de   triéthylamine.   Après évaporation de la solution réactionnelle, on obtient à l'état brut 
 EMI9.2 
 la N-2-isopropya-carbâthoxy-pyrazoï.yl.(3.%-Numéthyl. 



  N'-méthylcarbamylurée cristalline de formule 
 EMI9.3 
 Le produit brut qui, après recristallisation dans l'al- cool,   fond à   145-146 , peut être utilisé directement pour la cyclisation : 
Dans 50 cm3 d'une solution   binormale   d'hydroxy- de de sodium, on fait bouillir pendant 7 minutes à re- 
 EMI9.4 
 flux 5 g de RAisopropyl..t.carbétaoy pyrazoly3.=i3iÏ  N..mêthy3.-Nduméthylcarbamyl-urée brute. Après avoir extrait la solution réactionnelle avec de   l'éther,   on 
 EMI9.5 
 l'ajuste a un pH de 4,5 à l'aide d'acide acétique bi- normal, ce qui fait qu'il se sépare la 1.-ismprcggl-t:-q 6.. d ioxo-5-méthyl- 5a & 7-têtrahydro.-Pgrazo2o3 c.%pyr i.. midine de formule 

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 EMI10.1 
 qui   fond à   235-236 . 



    EXEMPLE 3    
 EMI10.2 
 Avec 25 ca3 d'oxychlorure de phosphore, on fait bouillir pendant 8 heures à reflux 4 g de 1.îsopropyl- 5-athylA4.e-dioxo.. 5 6 tétrahydropyrazoloL3g à7pyr i-.   midine. Pour   le traitement, on évapore la solution réac- tionnelle sous vide à 60  au plus. On verse le résidu sur de la glace, ajuste à un pH de 10 à l'aide d'une   solu-     tion   binormale d'hydroxyde de sodium et extrait à   l'éther.   



   Après évaporation de la solution éthérée, on obtient la 
 EMI10.3 
 . laisopropy? p-oxo5-éthyLb-chZ.oro 5diydr -pyrazoio j3t.d%pyrimzd:tne de formule 
 EMI10.4 
 qui fond à 64-65 . Après recristallisation dans l'éther de pétrole, le point de fusion se trouve porté à 65-66 . 

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 EMI11.1 
 La IPisopropyl5êfgl--ûicxoG=g6s7sâ a hydro=pyrazoloL3,d7pYT1midine utilisée conme substance de départ est obtenue comme suit. 



   Avec 28,4 g   d'isocyanate   d'éthyle et 3 cm3 de 
 EMI11.2 
 triéthylawine, on chauffe pendant 10 heures à 100" en tube scellé, 19,7 g de 2 isoprorl43warino-carhéhoxy pyrazole en solution dans 150 cm3 de   benzène.   Après avoir évapore la solution réactionnelle, on obtient 
 EMI11.3 
 à l'état.brut la 1 lisopropy..-earbéLhoxyprrazold . 



  32.TNéthy.N'tf3'learbamyl-urée cristalline de for" mule . , 
 EMI11.4 
 Le produit brut qui, après recristallisation dans l'é- ther, fond à 129-130 , peut être utilisé directement      pour la cyclisation décrite   ci-après :  A 16 g de N-ss- 
 EMI11.5 
 isopropyl4=carbéthoxy=pyrazolyl(317Ql!thyl=N!éthyl= carbamyl-urée brute, on ajoute 160 cm3 d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et fait bouillir pen- dant 8 minutes à reflux dans un bain d'huile à 150 . 
 EMI11.6 
 



  Après avoir refroidi la solution ractiosnelle, OR ajuste à un pH de %.,5 à 1-le,-Ide d'acide acétique binorsal, 

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 EMI12.1 
 ce qui fait qu'il précipite la loe-isoi>ropyl Y-6; àio;io> aéiyl=49b7térahd:.-p'azolo.3glpâ''w-=e de 
 EMI12.2 
 formule 0 Il C2Hr o-e (17 ibN i c< ( # Î H 1. 



  CH CH 3 "CH 3 qui fond à 202-204 . 



   Si dans l'exemple   ci-dessus,   on ne fait réagir 
 EMI12.3 
 le 2-isopoeopyl-3-amino-caibéthoxz-pyBazole que sur un mol de cyanate   d'éthyle,   on obtient alors un produit intermédiaire à partir duquel on peut, après avoir éliminé le produit de départ par distillation à 1270   @ous   
 EMI12.4 
 une pression de O 99 mom de Nercure. isoler la z-/2=,ixo:- propyltal...,.carbéthoxy=pyra zolyl...( 311.....N' "",éthyl.-:.1.1.l' ée qui ±'o.<;:Î à 129-=>1300 après cristallisation dans un i1lélanga d 'à=t?aer' et d'ether de pétrole. Ce composé peut être cyclisé comme indiqué ci-dessus. 



   EXEMPLE 4 
Avec 50 cm3 d'oxychlorure de   phosphore,   on 
 EMI12.5 
 chauffe à l' ébul11 tion 4 g de 2"-Jisopropyl.. 6.diox() ,5.:> môÉhyl ,>1>, 5'67"tetrahydro-pyrazoloZ34.d7'p:.'TiaidiN8 Au bout de 2 heures, la substance passe en solution et   l'on   

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 continue à faire bouillir pendant 6 heures encore On concentre la solution réactionnelle sous vide à 50  au 
 EMI13.1 
 maximum; tout en refoeoidissant, on ajuste ensuit3 à nua pH de 10 et extrait avec beaucoup   d'éther.   Après évapo- ration de   la   solution réactionnelle, on obtient la 2. 
 EMI13.2 
 isopropylY4-oxo-5méhyl-b-c133.oro-9 5dilcydropyrazolo, 3s7pyrmid3ne de formule 
 EMI13.3 
 qui fond   à     148-15700.

   Après   recristallisation   dans 1   ther, la substance fond à   150-151 ..   
 EMI13.4 
 



  La 2g soproay.<, 6-d ioxo-.5<ymé'chyL:> 561 7"té"> rahydro-pyrazolo,C3clpyrimidire utilisée com*e substanrr. ce de départ est obtenue comme suit : 
Dans 50 cm3 de benzène,   on     chauffe     80 .   pon- 
 EMI13.5 
 dant 10 heures, 8 g de N1=isoPl'Opyl=N'2-benzylidène--hy-. drazine et 8 g de éthoxyméthy-l ène-cyame état e d'étayle, Après avoir éliminé le solvant sous vide] on récrirai- lise le résidu dans de iléthar-ol. 011 obtient le ...(î(-,,. banzYidène-Nl<=>isoproPY1.hydrazino).... -cyananrylate d' 3,-, thyle, sous .a forme de prianes jaunes fondant à Z¯8<-'32e Avec une solution alcoolique décano-roale à 'aclc, de chl-orhydrique, on fait bouillir pendant 2 heures 4 g 

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 EMI14.1 
 de -(N2=banzylidène...Nl'isopropyl-hydra.zino) - -c:

  raúa- crylate d'éthyle et élimine ensuite l 'aicJol par distil- lation sous vide. On reprend le résidu dans 200 cm3 d'a- 
 EMI14.2 
 cide chlorhydrique binormal et extrait la solution avec de l'éther. Après avoir séparé la solution aqueuse. 



  0'1'. lralcaai.ise en y' ajoutant une solution binormale d'hydroxyde de sodium. On extrait   à   l'éther la base   séparée. Apres   avoir séché et évaporé   l'éther?   il reste 
 EMI14.3 
 le 7.-isopropyl-3aminoC.carbéttoxyprrazQïe de formula 
 EMI14.4 
 qui cristallise dans le cyclohexane en paillettes   @lanches     d'un   point de fusion de   72-73 .   



   Dans 85 cm3 de benzène, on chauffe pendant 10 
 EMI14.5 
 heures 4 10Q , en tube scellé, 109 g de l-isoBropyl=. 3-''a'Kino*-4-carbéthoxy-'pyrazole avec "2q6 g d1isoyanate de méthyle et 1,66 cm3 de triéthylamineo Après avoir évaporé la solution réactionnelle, on obtient un   résidu   
 EMI14.6 
 huileux qui renferme essentiellement la N-/l-'iso?ropyl- 4-carbéthoxy-pyrazolyl'.. ( 37-N "BethylN taethylcar basyl- urée de formule 
 EMI14.7 
 

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 A 6,1 g de ce produit brute on   ajouts   60 cm3   d'une   soin- 
 EMI15.1 
 tion binormale d'hydroxgde de sodium et fait bouillir .pendant 12 minutes à reflux.

   Après avoir extrait la 
 EMI15.2 
 solution réact3onne7.Ze aqueuse avec de l'éther, on aci- difie à un pg de t-?5 à-l'aide d'acide acétique b3nort¯Q ce qui fait qu'il se sépare la 2.3soproppl6--dioxo.- 5métyl, 5, 6, 4icétrahdrodPY'-'azoo 3; dÏh' ? m.d? n. 
 EMI15.3 
 de formule 0 il CH3-r'r=; ,...lm3 = CH iy' H i'',ll CH3 qui. fond à 232-233 . 



    EXEMPLE ?    
Avec 130 cm3 d'oxychlorure de phosphore, on 
 EMI15.4 
 fait boui7.l..^ â reflux pendant 19 heures, 4 g de 2p5 dia4thyl-4,6-dioxo-,67-ttrahydro-pyyasolo/3:-7" pyrimidine. Après refroidissement;, on sépare le   produit   de départ non dissous   et   évapore le   filtrat.   On verse le résidu sur de la glace, alcalinise à   l'aide   d'une 
 EMI15.5 
 solution binormale ct'hyaronyde de sodium et extrait au chloroforme. Après avoir évapore la solution chloro" forwique, ¯on obtient pti. recr.s7lfsa:.o. dars l'a- cétone, la* 2s 5..divhJIJ,oco-.b-.ch? o. o ? iigdromp''a< zo.ossvd7p;rinidine .fondan à 199-200 . 

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 EMI16.1 
 



  La 2,5-diméchyl-'>,6-dioxowàYs56,7.-.t4.tra,àydTo-, pyrazolo/3)4-d/pyrimidine utilisée comma substance de départ est obtenue comme suit: 
On fait bouillir à reflux, pendant 10 heures, 
 EMI16.2 
 une solution de 65 g de Nl-méthyl-N2-benzylidène-hydrazine et de 8e g d'4thoxyméthyléne-eyanaeétate d'éthyle dans 500 cmm3 de benzène. Il se forme un précipité que l'on sépare par filtration et recristallise dans   l'éthanol.   
 EMI16.3 
 On obtient le ('3 -(N2...banzylidène-Nl =méthyl-hydrazj.no),,:-- cyanacrylate d'éthyle sous la forme de cristaux jaune pale fondant à 155-156 . 
 EMI16.4 
 



  Avec une solution alcoolique décanormala d'acida chlorhydrique, on fait bouillir à reflux pendant 2 hem:'.1!-l, 80 g de .,.(N2-benzy11dèns<oIil-méthyl-hydrazino)n (,-: 'CJ.1&.. crylate d'éthyle. On élimine ensuite le 501vailt psi* dis- tillation sous vide. On reprend le résidu dans 200 cm3 d'acide chlorhydrique binormal et extrait la   solution   acide avec de l'éther. Après séparation de la   coucha   aqueuse, on alcalinise celle-ci en y ajoutant une solution 
 EMI16.5 
 binormale d'hydroxyde de sodium.. La base SéP8.1>6E' es':; '.sx.-. traita par des secouages répètes avec de 1' ô4cb.er. À.ir>s séparation, séchage et évaporation de 1,>,a;z.lrait 4ch;àr%é. il reste un résidu qu'on distille z 1300 sous une pression de 0,01 mm de mercure.

   On obtient ainsi le 1.-aéihy'l..,3m amino-4=carbéthoxy-pyrazole de foraule 

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 EMI17.1 
 qui fond à 92-93 . 



   Dans 85 cm3 de benzène, on chauffe pendant 10 
 EMI17.2 
 heures à 10009 en tube scellée avec 10 g d' sovga.nate de méthyle, 20 g de 1 méthglm3.-am3.no-caxbéthoy-pazo- le. Après refroidissement de la solution réactionnelle, on sépare par essorage les cristaux formés.. On obtient ainsi 
 EMI17.3 
 -meéth r7 la I 3méthyl-+.-carbéthoxp-3pyrazolyljinur e de formule 
 EMI17.4 
 qui fond à 119 . 
 EMI17.5 
 



  Dans 20 em3 d'une solution pantaaorulele d'hy- droxyde de sodium, on chauffe pendant 30 minu.tes à 90 , 2,1 g de l'urée substituée qui est dëcrUe ci..(j aSSU:3" Apres refroidissement, on ajuste la solution reactn P-elle à un pH de 1 à l'aida d'acide ehlox.iij?doe%1-qué binormal, après quoi la 2 5...diméthylu46.dioxo-4? 5')6, ?tètrfh:r' dro-pyrazolo-374 Jrpyrimidine de formule 
 EMI17.6 
 

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 ¯se sépare sous la forme de octaux blancs fondant à 342- 344 . 



   EXEMPLE 6 
 EMI18.1 
 '  ' . A 1,8Y.g -de l.mthpl-4roxo.bwchlorol' dihp- üro.-pyrazolo3? d%pyrimid3.ne en solution dans Il. cm3   d'une   solution normale d'hydroxyde de sodium, on ajoute goutte-à-goutte à la température ambiante, en agitant'! 
 EMI18.2 
 1,4 s de" sôîfa@e de diméthylé. On agite ensuite la solu- tion réactionnelle pendant 12 heures de plus à la   tempé-   rature¯ ambiante et extrait alors à un pH de 10 avec du chloroforme. On recristallise alors dans l'éther le ré- sidu obtenu par évaporation de la solution   chloroformique.   
 EMI18.3 
 



  On obtient ainsi la 1 5diméthyl-.-oxo.-6.-chioro-- -¯ dihpdrorpyrazo2o34.-dippr.midine décrite dans J. 'exemple 1.

Claims (1)

1. Revendications I. Un procédé de préparation de nouveaux 4,5-di- %que dans des EMI19.1 hydto-pyrazoio[>,4-dlpyrimidmeB caractérise par le fait' 6-hyàrô8y-5-alcoyl-Y-oxo-Y,5-dihydoeo-pyrazolo13,Y-j/pyri- midines' on échange d'une manière usuelle l'hydroxyle contre un atome d'halogène ou qu'on traite des 4-oxo- EMI19.2 64halogno.4?-dihydro-pyrazolol3l+-d7pyrimidines non substituées en position 5 par des agents de N-alcoylation.

   Le présent procédé peut encore être caractérisé parles points suivants 1) On effectue l'échange de l'hydroxyle contre l'halogène à l'aide d'halogénures de l'acide phosphore que ou effectue la N-alcoylation avec des esters réactifs d'alcanols.

   2) On effectue la réaction avec de l'oxychlo- rure de phosphore. EMI19.3

   3) On prépare la 295-diméthyl-4-oxo-6-ohloro- Y,5-dihydro-pyoeazeloh;Y-d7pyrimidine, la 2.3 açprapy7...1..¯ oxo-5-méthyl-6-chloro-4, 5-d ihydro-pyrazo3.o!'3 +wcpyr i- midine$ la 1-isoprovyl.-?+.>oxo-5.éthyl-ôuehloro-, 5--di.- hydropyrazolo34-cJpyrimidine ou la l-isopropyl-4-oxo- 5-méthyl-b-ehloro--y 5-dihydro-pyrazoloL3g ,pyrimidine. <Desc/Clms Page number 20>

   II. A titre de produits industrielsnouveaux: EMI20.1 ! - 4) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus. EMI20.2

   5) Les -alcoyl.-6-halogénoA4-.axo=t 5dlhydro Pyrezolo3! -dPyr imid ine s.

   6) Les 5-alcoyl(intérieur)-6-chloro.. ou bromo- Y-oxo-Ys5-dihydro-pyrazolcÉl,Y-dJpyoeimidmes N-substituées dans l'anneau pyrazolique par un reste alcoylique infé- rieur. EMI20.3

   7) La 2,5-dlmethyl-4-oxo-6-chloro-4,p-dihydro.. pyrazolo,C3,4-d7pyrimidine.

   8) La 2-isopropyl-4-oxo5-méthyl-6-ehloro<--¯5, dihydro-pyrazolo/3 -d/pyrimidine.

   9) La l.isopropyl-4-oxoa5-éthyl-6.chîoro4ï 5- d ihydro-pyrazolo,C3 i+-Jpyr imidine .

   . 10) La 1-isopropyl-t+-oxo-5méthyh6.chloro - 5.y dihydro-pyrazair3 -d.Îpyrimidine.

   Il) Les nouveaux composés décrits dans les exemples.

   12) Les préparations pharmaceutiquesrenfer- mant l'un des composés du genre de ceux définis sous 5) à EMI20.4 11), nonjoiritement avec une matière de support pharmaC9., tique.