FR2615511A1 - Derives de benzazepines a action therapeutique - Google Patents

Abstract

COMPOSES DE FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) EVENTUELLEMENT SOUS LA FORME D'UN SEL PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE, FORMULE DANS LAQUELLE R ET R SONT CHACUN L'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE, R EST L'HYDROGENE ET R EST UN RADICAL ALCENYLE, ALCYNYLE, ARYLE, HETEROARYLE OU CYCLOALKYLE, OU BIEN R ET R FORMENT, AVEC L'ATOME DE CARBONE AUQUEL ILS SONT FIXES, UN RADICAL CYCLOALKYLE; R ET R SONT CHACUN, INDEPENDAMMENT, L'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE, CYCLOALKYLE, OU ARYLALKYLE, A CONDITION QU'AU MOINS UN DE R ET R SOIT L'HYDROGENE; R ET R SONT CHACUN, INDEPENDAMMENT, L'HYDROGENE, UN HALOGENE, UN RADICAL ALKYLE, ALCOXY, ARYLOXY, ARYLALCOXY, ARYLALKYLE, OU

Description

Dérivés de benzazepines à action thérapeutique.

Les composés de formule I t R5 R -. (tE2) n n2 23 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ont une action vasodilatatrice utile. Dans la formule I et dans l'ensemble

de la description, les symboles sont tels que définis ci-

dessous. R et R1 sont chacun l'hydrogène ou un radical

alkyle, R est l'hydrogène et R1 est un radical alkyle, alcé-

nyle, alcynyle, aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle, ou bien R et R1 forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, un radical cycloalkyle; R2 et R3 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou arylalkyle, à condition qu'au moins un de R2 et R3 soit l'hydrogène; R4 et R5 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle, alcoxy, aryloxy, arylalcoxy, arylalkyle, un groupement hydroxy ou alcanoyloxy, o -O-C-NXlX2, difluorométhoxy, trifluorométhyle, -NX3X4, -S(O)malkyle, ou -S(O)m aryle; n est égal à 2 ou 3; m est égal à 0,1 ou 2;

X1 et X2 sont chacun, indépendamment, l'hydro-

gène, ou un radical alkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien X et X2 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixes, un radical hétéroaryle contenant de l'azote; X3 et X4 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène

ou un radical alkyle, alcanoyle, arylcarbonyle, hétéroaryl-

carbonyle, o Il carbamoyle (H2N-C-), alkylsulfonyle ou arylsulfonyle; à condition que si R est un radical 7-alkyle, il ait un atome

de carbone tertiaire lié au cycle.

On trouvera ci-dessous les définitions des dif-

férents termes utilisés pour décrire les benzazêpines de cette invention. Ces définitions s'appliquent aux termes

tels qu'ils sont utilisés dans l'ensemble de la description

(à moins qu'ils soient plus limités dans des cas précis), soit isolément soit en tant que partie d'un groupement plus important. Les termes "alkyle" et "alcoxy" désignent des

radicaux à chaine droite ou ramifiée. On préfère les radi-

caux ayant de 1 à 10 atomes de carbone.

Le terme "aryle" désigne un radical phényle éventuellement substitué. Des exemples de radicaux phényle substitués sont les radicaux phényle substitués par un,deux ou trois atomes ou groupements amine (-NH2), alkylamine, dialkylamine, nitro, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle ( de 1 à 4 atomes de carbone), alcoxy tde 1 à 4

atomes de carbone), alcanoyloxy, carbamoyle, ou carboxyle.

Le terme "alcanoyle" désigne des radicaux de I formule alkyl -C-. On préfère les radicaux alcanoyle ayant

de 2 à 11 atomes de carbone.

Le therme "hétéroaryle" désigne un groupement hétérocyclique aromatique dont le cycle comporte au moins un hétéroatome. Des radicaux préférés sont les radicaux pyridinyle, pyrrolyle, imidazolyle, furyle, thiényle et thiazolyle. Le terme "hétéroaryle contenant de l'azote" désigne un radical hétérocyclique aromatique dont le cycle contient au moins un atome d'azote. Les radicaux préférés sont les radicaux pyridinyle, pyrrolyle, imidazolyle et thiazolyle. Le terme "cycloalkyle" désigne des radicaux

ayant 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone.

Le terme "halogène" désigne le fluor,le chlore,

le brome ou l'iode.

Les termes "alcényle" et "alcynyle" désignent des radicaux à chaine droite ou ramifiée. On préfère les

radicaux ayant de 2 à 10 atomes de carbone.

Les composés de formule I forment des sels d'addi-

tion d'acide avec des acides minéraux et organiques. Ces sels d'addition d'acide fournissent fréquemment des moyens utiles pour isoler les produits des mélanges réactionnels

par formation du sel dans un milieu dans lequel il est inso-

luble. On peut alors obtenir la base libre par neutralisa-

tion, par exemple à l'aide d'une base telle que la soude.

On peut ensuite former un autre sel quelconque à partir de

la base libre et de l'acide minéral ou organique approprié.

A titre d'exemples, citons les halohydrates, notamment le chlorhydrate et le bromhydrate, le sulfate, le nitrate, le phosphate, le borate, l'acétate, le tartrate, le maléate,

le citrate, le succinate, le benzoate, l'ascorbate, le sali-

cylate, le méthanesulfonate, le benzènesulfonate, le toluène-

sulfonate,etc.. Les atomes de carbone qui occupent les positions 3 et 4 du noyau benzazépine du composé de formule I sont des centres d'asymétrie. Les composés de formule I existent donc sous des formes énantiomères et diastéréoisomères et sous forme de mélanges racémiques. Toutes ces formes entrent dans le champ d'application de l'invention. On pense que les composés de formule I qui sont dans la configuration d-cis

sont les plus puissants et sont donc préférés.

Les composés de formule I et leurs sels pharma-

ceutiquement acceptables sont utilisables comme agents

cardiovasculaires. Ces composés agissent comme des vaso-

dilatateurs et sont particulièrement utiles comme agents

anti-hypertenseurs. En administrant une composition qui con-

tient un ou plusieurs des composés de cette invention, on réduit la tension artérielle d'un mammifère hôte (l'homme, par exemple) hypertendu. Des doses quotidiennes d'environ 0,1 à 100 mg par kilogramme de poids corporel et par jour, de préférence d'environ 1 à 50 mg par kilogramme et par jour,

sont appropriées pour réduire la pression sanguine, et peu-

vent être administrées en une seule dose ou en doses fraction-

nées. La substance est de préférence administrée par la voie orale, mais on peut également utiliser des voies parentérales

telles que les voies sous-cutanée, intramusculaire ou intra-

veineuse.

Par suite de l'activité vasodilatatrice des com-

posés de formule I, on pense que ces composés, outre qu'ils sont des antihypertenseurs, peuvent également être utiles comme agents antiarythmisants, comme agents anti-angineux,

comme agents anti- fibriliatoires, comme agents anti-asthma-

tiques, et pour limiter l'infarctus du myocarde.

Les composés de cette invention peuvent également être présentés en association avec un diurétique, un agent

bêta-adrénergique, ou un inhibiteur de l'enzyme de conver-

sion de l'angiotensine. Des diurétiques convenables compren-

nent les thiazides tels que l'hydrochlorothiazide et le

bendrofluméthiazide, des agents bêta-adrénergiques convena-

bles comprennent le nadolol, et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine convenables comprennent le captopril. - On peut préparer les composés de formule I en faisant réagir un 2-nitrotoluène de formule II

R4 < CE3

N02 avec un malonate de benzylidêne de formule III

(-O Y)2,

dans laquelle Y est un radical alkyle. On peut mener la

réaction dans un solvant aprotique polaire (le diméthyl-

formamide par exemple), en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium, et elle fournit un produit de formule IV tR5 5. 4HR < e-(C-OY) 2 NO2 La réduction d'un composé de formule IV donne le composé correspondant, de formule

V

tR5 R4 < <-(g-OY)2

N2

On peut réaliser la réduction par hydrogénation catalyti-

que (en utilisant, par exemple, du palladium sur charbon comme catalyseur) , ou bien en utilisant un agent réducteur chimique (le sulfate ferreux ou le chlorure stanneux par

exemple).

Le traitement d'une amine de formule V avec un alcoolate de métal alcalin (le méthylate de sodium par exemple) et un alcool (le méthanol par exemple) donne la benzazépine correspondante de formule

VI R

R Y

La réaction d'un composé de formule VI avec une

base forte (le diisopropylamide de lithium ou l'hexaméthyl-

disilazide de potassium, par exemple) dans un solvant éthé-

ré tel que le tétrahydrofuranne, à température réduite, suivie de l'addition d'un agent d'alkylation (un composé de formule R R1 -CHhalogénure par exemple) donne un composé de formule

VII

R5 Dans certains cas, la réaction d'alkylation peut se faire plus complètement si on commence par empêcher l'atome d'azote du noyau benzazépine d'un composé de formule VI de participer à la réaction, par exemple, en traitant

une benzazépine de formule VI par une base telle que l'hy-

drure de sodium, puis en faisant réagir avec un bromure d'alcoxyméthyle. Une fois la réaction d'alkylation terminée,

on élimine le groupement protecteur de l'azote.

La préparation d'un composé de formule VII à partir d'un composé de formule IV peut être réalisée par un autre mode opératoire. L'alkylation d'un composé de formule IV, par traitement avec une base telle que l'hydrure de sodium, puis réaction avec un agent d'alkylation (un composé de formule R R1 -CH-halogénure par exemple) donne un composé de formule VIII

5

H- H

9H -R1

R4

NO2 _()

La réduction d'un composé de formule VIII donne le composé correspondant, de formule IX

R5

H HR1 R

R4 < 2 < _Y 2

On peut réaliser la réduction à l'aide d'un agent

réducteur chimique (le sulfate ferreux ou le chlorure stan-

neux par exemple) ou par hydrogénation catalytique (en

utilisant, par exemple, le palladium sur charbon comme cata-

lyseur).

Le traitement d'une amine de formule IX par un

alcoolate de métal alcalin (le méthylate de sodium par exem-

ple) et un alcool (le méthanol par exemple) donne la benza-

zépine correspondante de formule VII. On peut également pré-

parer les benzazépines de formule VII par traitement d'un

composé de formule IX par une base forte (l'hexaméthyl-

disilazide de potassium par exemple) dans des solvants très divers tels que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne

ou le toluène.

On peut réaliser la décarboxylation d'un composé de formule VII en traitant ce composé par un excès d'iodure de lithium dans de la pyridine chaude pour obtenir un mélange d'isomères de formules X R4 isomère cis et XI R < Maillé

isomère trans.

L'isomère cis préféré est généralement l'isomère

prédominant qui se forme pendant la réaction précédente..

L'emploi de quelques gouttes d'eau dans le mélange réaction-

nel décrit ci-dessus augmente le rapport de l'isomère cis à l'isomère trans. Dans certains cas, on obtient des rapports améliorés entre les produits cis et trans de formule X et XI en traitant les produits de formule VII par du bromure de lithium dans du diméthylformamide chaud en présence de p-aminothiophénol. On peut séparer les isomères en utilisant des techniques reconnues des spécialistes, telles que la cristallisation ou la chromatographie. Ou bien, on peut mener les réactions qui sont décrites ci-après en utilisant le mélange diastéréoisomère (mélange de composés de formules X et XI). On peut séparer le mélange isomère en ses isomères

constituants à un stade quelconque de la séquence réaction-

nelle. Le traitement d'un composé de formule X ou XI par un hydrure de métal alcalin (l'hydrure de sodium par

exemple) dans un solvant inerte tel que le diméthylforma-

mide ou le diméthylsulfoxyde, suivi d'une réaction avec un composé de formule XII halogène-(CH2)n-NR2R3, donne le composé correspondant, de formule XIII

ou l'isomère trans correspondant.

Ou bien, on peut préparer un composé de formule XIII en faisant réagir un composé de formule X ou de formule XI avec un composé de formule XII dans des conditions de

transfert de phase dans un mélange d'eau et de dichloro-

méthane ou de toluène, en présence d'une base appropriée

(l'hydroxyde de baryum ou la soude par exemple) et d'un cata-

lyseur approprié (le chlorure de benzyl triméthylammonium

ou le bisulfate de tétra-n-butyl-ammonium par exemple).

On peut préparer les énantiomères dédoublés des composés de cette invention en hydrolysant d'abord un

composé de formule VI pour obtenir l'acide carboxylique cor-

respondant, de formule

XIV R

R5

R4 <- O H

R4 On peut réaliser l'hydrolyse, en traitant par exemple un composé de formule VI par un hydroxyde de métal alcalin dans

un alcool (par la potasse dans du méthanol, par exemple).

On peut dédoubler un acide carboxylique de formule XIV à l'aide d'une amine chirale. La réaction de l'acide et de l'amine dans un solvant approprié donne les sels diastéréoisomères que l'on peut séparer en utilisant des

techniques classiques telles que la cristallisation. La -

régénération de l'acide carboxylique à partir du sel dia-

stéréoisomère pur, suivie d'une estérification, donne la forme non racémique voulue d'un composé de formule VI. Ou

bien, on peut produire directement les composés non ràcémi-

ques de formule VI à partir des sels diastéréoisomères en

les traitant par un halogénure d'alkyle dans du diméthyl-

formamide en présence d'une base minérale (le bicarbonate de potassium par exemple). On peut transformer ce composé non

racémique en le produit non racémique correspondant de for-

mule I en passant par la forme non racémique des intermédiai-

res de formules VII et X ou XI, en utilisant les modes opéra-

toires décrits ci-dessus.

Ou bien, on peut préparer les composés de cette

invention sous la forme d'énantiomères dédoublés, par hydro-

lyse d'un composé racémique de formule X ou XI en milieu acide (par exemple, à l'aide d'acide chlorhydrique dans un

mélange d'eau, de méthanol et de tétrahydrofuranne) pour obte-

nir un composé de formule XV

4 $}H-R

H O

Le traitement d'un composé de formule XV par une amine chi-

rale optiquement pure (la (S)-"-méthyl-benzyl amine par exemple) dans un solvant convenable (le méthanol ou l'acétate

d'éthyle par exemple) aboutit à la formation de sels dia-

stéréoisomères que l'on peut séparer en utilisant des techni-

ques classiques telles que la cristallisation. La régénéra-

tion de l'acide carboxylique, suivie d'une cyclisation (en présence de dicyclohexyl-carbodiimide par exemple) fournit

un énantiomère unique d'un composé de formule X et XI.

D'autres procédés de préparation des composés qui sont décrits ici seront évidents pour les spécialistes de la technique. Par exemple, on peut préparer les composés de formule I dans laquelle R1 est un radical alkyle en réduisant le composé correspondant de formule X ou XI dans

lequel R1 est un radical alcényle ou alcynyle, puis en trai-

tant le composé résultant par un hydrure de métal alcalin,

puis en faisant réagir-avec un composé de formule XII.

Dans les réactions qui sont décrites ci-dessus pour la préparation des composés de cette invention, il peut être nécessaire de protéger les substituants réactifs (les groupements hydroxy et amine par exemple) pour les empêcher de participer aux réactions. La protection des substituants

et la suppression de protection nécessaire peuvent être réa-

lisées par des techniques courantes. Cela sera illustré dans les exemples montrant la préparation des produits de formule I.

Les membres préférés de chacun des groupes sub-

stituants des benzazépines de formule I sont les suivants: R et R1 sont l'hydrogène, ou bien R est l'hydrogène et R1 est le radical vinyle ou méthyle; n est égal à 2; R2 est l'hydrogène etR3 est le méthyle; R4 est un halogène ou le

radical trifluorométhyle (notamment 6- ou 7-trifluoro-

méthyle) et R5 est le radical p-méthoxy.

Les exemples suivants sont des formes de réalisa-

tion spécifiques de cette invention.

Exemple 1

Monochlorhydrate de la (cis)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxy-

phényl)-3-méthyl -1- 2-(méthylamino)éthyl -6-(trifluoro-

méthyl)-2H-l-benzazépin -2-one

A) Ester diméthylique de l'acide C2-(2-nitro-6-trifluoro-

méthylphényl)-l-(4-méthoxyphényl -éthyl i propanedioique A un ballon à trois cols de deux litres, sec, on a ajouté 52,7 g (0,21 mole) de malonate de p-méthoxybenzylidène et 350 ml de diméthylformamide. On a agité cette solution (sous azote), on l'a traitée par 11,0 g (0,27 mole) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 60 %, et on a traité goutte à goutte la suspension obtenue par une solution de 43,0 g (0,21 mole) de 2nitro-6-(trifluorométhyl)toluene dans 50 mi de diméthylformamide, en 30 minutes, tout en maintenant la température à 28-30 C. On a agité le mélange à la température ambiante pendant six heures; on l'a laissée reposer pendant une nuit à la température ambiante, on l'a refroidie et on l'a traitée petit à petit par 20 ml d'acide acétique. On a versé la suspension dans deux litres d'eau glacée et on a

extrait avec 500 ml de dichlorométhane. On a extrait la cou-

che aqueuse avec 250 ml de dichlorométhane, puis avec 100 ml de dichlorométhane (deux fois). On a rassemblé les phases organiques, on les a extraites avec 500 ml d'eau (trois fois), on les a séchées sur sulfate de magnésium, on les a filtrées, et on a fait évaporer le solvant pour obtenir 99,1 g d'un solide granuleux. On a fait digérer celui-ci par 150 ml de

méthanol chaud. On a laissé la suspension obtenue se refroi-

dir à la température ambiante, on l'a refroidie pendant une nuit, on l'a filtrée, on l'a lavée avec du méthanol froid et on l'a séchée pour obtenir 78,3 g d'un solide, point de

fusion 117-119 C.

B) Ester diméthylique de l'acide [ 2-(2-amino-6-trifluoro-

méthylphényl)-l-(4)méthoxyphényl)éthyl] propanediolque.

On a traité une suspension de 40,4 g (0,088 mole)

d'ester diméthylique d'acide [2-(2-nitro-6-trifluorométhyl -

phényl)-1-(4-méthoxyphényl)-éthyl}propanedioique dans du méthanol par une suspension froide de palladium à 5 % sur charbon dans du méthanol (sous azote) et on a placé le mélange

réactionnel sur l'appareil de Parr sous 4,06 kg / cm2 d'hy-

drogène. On a chauffé le mélange à 50-55 C pendant une heure pour s'assurer que la totalité du produit de départ s'était dissoute. On a retiré le mélange de l'appareil de Parr et on

l'a laissé reposer à la température ambiante pendant une nuit.

On a chauffé le ballon pour dissoudre le produit cristallisé, et on a filtré la solution chaude sur de la Celite (sous azote) et on l'a lavée avec du méthanol chaud. On a concentré le filtrat incolore sur un évaporateur rotatif pour obtenir 36,9 g du composé du titre, point de fusion 111-113 C. Un échantillon

cristallisé dans le méthanol fondait à 112-114 C.

C) 1,3,4,5-Tétrahydro-3-(méthoxycarbonyl)-4-(méthoxyphényl) -6(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin -2-one A un ballon à trois cols de deux litres, sec, on a ajouté 34,5 g (0,081 mole) d'ester diméthylique d'acide

L2-(2-amino-6-trifluorométhylphényl j-1-(4-méthoxyphényl -

éthyl] - propanediolque et 350 ml de méthanol. On a chauffé la suspension à 45 C et on a refroidi la solution résultante à 30 C, puis on l'a traitée par 23 ml d'une solution à 25 % de méthylate de sodium dans du méthanol. On a chauffé ce mélange et on l'a mis au reflux pendant une heure. On a refroidi la suspension à 15 C et on l'a traitée par une solu-

tion de 30 ml d'acide chlorhydrique 6N dans 350 ml d'eau.

Apres avoir agité dans un bain de glace pendant deux heures, on a filtré et séché le solide gris pâle; rendement 30,8 g, point de fusion 214-2160C. Un échantillon-cristallisé dans le

méthanol fondait à 218-220 C.

D) 3-Carboxy-l,3,4,5-tétrahydro-4-(méthoxyphényl)-6-(trifluo-

rométhyl)-2H-l-benzazépin -2-one A une solution tiède agitée de 58,0 g (0, 88 mole) de potasse à 85 % dans 500 ml de méthanol on a ajouté petit

à petit 81,7 g (0,21 mole) de 1,3,4,5-tétrahydro-3-(méthoxy-

carbonyl)-4-(méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-

benzazépin -2-one. La majeure partie du solide s'est dissoute.

On a dilué le mélange avec 100 ml de dioxanne et on a mis la solution résultante au reflux pendant 6 heures. Apres avoir laissé reposer pendant une nuit à la température ambiante,on a chassé environ 50 % du solvant sur un évaporateur rotatif et on a dilué le résidu avec 4 litres d'eau froide. On a filtré et séché la matière insoluble (10 g) et on a refroidi le filtrat, puis on l'a traité petit à petit par 270 ml

d'acide acétique pour obtenir un solide granuleux incolore.

On a filtré ce dernier, on l'a lavé avec de l'eau froide et on l'a séché dans un dessicateur; rendement 69,0 g,

point de fusion 179-181 C (frittage à 128 C).

E)- Sel d'(-)-"-méthylbenzylamine de (d-trans)-3-carboxy-l,3,

4,5-tétrahydro-4-(méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-

benzazépin -2-one.

On a fait tiédir un mélange de 67,0 g (0,176 mole)

de 3-carboxy-l,3,4,5-tétrahydro-4-(méthoxyphényl)-6-(triflu-

orométhyl)2H-l-benzazépin -2-one et de 1 litre d'éthanol, et on a traité la solution résultante (52 C) par une solution de 21,4 g (0,176 mole) de (-)-.-méthylbenzylamine dans 100 ml d'éthanol. On a ensemencé cette solution et on l'a laissé

reposer pendant 24 heures à la température ambiante. Le pro-

duit s'est séparé sous la forme de cristaux bien formés sur les parois du ballon.On a fait décanter la liqueur-mère du solide et on a mis ce dernier en suspension dans 70 ml d'éthanol, on a filtré et on a lavé avec de l'éthanol frais pour obtenir 34,6 g d'un solide incolore, point de fusion

156 C (décomposition); a D = -10,3 (c = 1 %, méthanol).

F) (d-trans)-3-carboxy-l,3,4,5-tétrahydro-4-(méthoxyphényl) -6(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépine-2-one. On a agité le sel de (-)-Cméthylbenzylamine de

(d-trans)-3-carboxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(méthoxyphényl)-6-

(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin -2-one (34,0 g, 67,9 mmoles) dans 780 ml de dichlorométhane et 390 ml d'eau, et on a traité par 78 ml d'acide chlorhydrique IN. On a ajouté

ml de méthanol, par portions, pour accélérer la solvata-

tion. Après avoir obtenu deux couches claires (15 à 20 minutes), on a séparé la couche organique. On a extrait la couche aqueuse avec du dichlorométhane (deux fois) et on a

lavé l'ensemble des couches organiques avec 200 ml d'eau.

On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium et

on a concentré. On a fait évaporer le résidu avec de l'acé-

tone (trois fois). Rendement brut = 27, 1 g.

G) (d-trans)-1,3,4,5-tétrahydro-3-(méthoxycarbonyl)-4-

(méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin -2-one.

On a dissous de la (d-trans)-3-carboxy-l,3,4,5-

têtrahydro-4-(méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-

benzazépin -2-one (25,75 g; 67,87 mmoles) dans 200 ml d'acé-

tone, et on a ajouté du 1,8-diazabicyclo 5.4.01-undéc-7-ène (10,54 g; 10, 4 ml; 69,22 mmoles; 1,01 équivalent;d=l,018) en agitant à la température ambiante. (Au bout de moins d'une minute, il s'est formé un précipité blanc). On a ajouté de l'iodure de méthyle (43 ml; 96,3 g; densité 2,24-2, 26; 678,7 mmoles; 10 équivalents) et on a chauffé le mélange à C environ. (Au bout d'une minute environ, la solution est

devenue homogène et a viré au jaune). On a continué l'agi-

tation du mélange pendant 15 minutes avant de le concentrer.

et de partager le résidu entre du chloroforme et une solu-

tion saturée de bisulfate de potassium. On a extrait la phase aqueuse avec du chloroforme (4 fois), et on a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des couches organiques et on les a concentrées, ce qui a donné 51,74 g d'une huile visqueuse jaune. On a obtenu un solide légèrement jaune en faisant évaporer le résidu avec de l'éther. On a pré-absorbé cette substance sur du gel de silice de 74-250 microns et on l'a fait passer dans une colonne garnie de gel de silice de cm de haut. On a utilisé un mélange d'l:l d'hexane et d'acétate d'éthyle pour éluer le produit de la colonne, en laissant la contamination de base à l'origine. On a séché le filtrat sur sulfate de magnésium, on l'a concentrée on l'a fait évaporer avec de l'éther (deux fois) et on l'à séché

sous vide, ce qui a donné 24,78 g du composé du titre.

H) (d-trans)-1,3,4,5-tétrahydro-3-(méthoxycarbonyl)-1-

(méthoxyméthyl)-4-(méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-

l-benzazépin -2-one.

A une suspension d'hydrure de sodium (860 mg; ,92 mmoles; dispersion à 50 % dans l'huile, prélavée avec - de l'éther sec à plusieurs reprises) dans du diméthylformamide

sec, refroidieà 0-5 C, on a ajouté une solution de (d-trans)-

1,3,4,5-tétrahydro-3-(méthoxycarbonyl)-4-(méthoxyphényl)-6-

(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin -2-one (10,87 g; 27,63 mmoles) dans 110 ml de diméthylformamide sec, goutte à goutte et en agitant.On a agité le mélange pendant encore 20 minutes

à 0-5 C, après quoi on lui a ajouté goutte à goutte du bro-

mure de méthoxyméthyle fraîchement distillé (2,5 ml; 3,8 g; ,39 mmoles; d=1,531), et on a continué l'agitation à cette température pendant encore une heure. On a détruit l'excès d'hydrure de sodium par addition d'eau, et on a dilué le mélange avec de l'éther et on l'a lavé avec de l'eau. On a extrait la couche aqueuse avec de l'éther (trois fois) et on séché l'ensemble des extraits sur du sulfate de magnésium et on les a concentrés. On a fait subir au résidu brut (15,83

g) une chromatographie éclair (gel de silice, 5 à 25 % d'acé-

* tate d'éthyle dans de l'hexane) pour obtenir 1,67 g du com-

posé du titre sous la forme d'une huile.

I) (d)-l,3,4,5-tétrahydro-3-(méthoxycarbonyl)-l-(méthoxy-

méthyl)-4-(méthoxyphényl)-3-méthyl -6-(trifluorométhyl)-

2H-l-benzazépin -2-one A une suspension de 1,2 g (25 mmoles) d'hydrure de sodium dans 50 ml de diméthylformamide sec, refroidie dans un bain d'eau glacée, on a ajouté, en agitant, 5,2 g de

(d-trans)-1,3,4,5-tétrahydro-3-(méthoxycarbonyl)-l-(méthoxy-

méthyl)-4-(méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benza-

zépin -2-one (12 mmoles, brute),petit à petit. Apres avoir agité pendant vingt minutes à 0-5 C, on a ajouté rapidement

1,6 ml (25 mmoles) d'iodométhane. On a laissé le mélange réac-

tionnel revenir de 0 C à la température ambiante pendant

3 heures, après quoi on a détruit l'excès d'hydrure par addi-

tion précautionneuse d'eau. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'éther et on l'a lavé avec de l'eau. On a extrait la couche aqueuse avec de l'éther. On a séché l'ensemble des extraits éthérés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a concentrés sous pression réduite. On a chromatographié l'huile jaune brute dans une colonne de gel de silice, que l'on éluée avec 5 à 20 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane

pour obtenir 4,68 g du composé du titre.

J) (d)-1,3,4,5-tétrahydro-3-(méthoxycarbonyl)-4-(méthoxyphé-

nyl)-3-méthyl -6- (trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin -2-one A une solution de 4,37 g (9,7 mmoles) de (d)-l, 3,4,5-tétrahydro-3-(méthoxycarbonyl)-l(méthoxyméthyl)

-4-(méthoxyphényl)-3-méthyl -6-(trifluorométhyl)-2H-1-

benzazépin -2-one dans 100 ml de méthanol, refroidie dans un bain d'eau glacée, on a ajouté 2,7 g de bromure de lithium

anhydre, puis goutte à goutte 20 ml d'acide sulfurique con-

centré. On a retiré le bain de refroidissement et on a chauffé le mélange réactionnel au reflux (température du bain 80-85 C) pendant 4 heures. On arefroidi le mélange réactionnel et on l'a dilué avec de l'eau glacée. On a neutralisé l'acide en ajoutant avec précaution du bicarbonate de sodium solide, pui.s on a extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé l'ensemble de l'extrait organique une fois avec de la saumure et on l'a séché sur du sulfate de magnésium anhydre. La concentration sous pression réduite a laissé un résidu huileux jaune que

l'on a chromatographié dans une colonne de gel de silice.

L'élution, avec 5 à 25 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, a donné 1,6 g du produit cristallin blanc voulu, point de

fusion 71-76 C.

K) (d-cis)-l,3,4,5-tétrahydro-4-(méthoxyphényl)-3-méthyl -6(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin -2-one

A une solution de 1,5 g (4 mmoles) de (d)-l,3,4,5-

tétrahydro-3-(méthoxycarbonyl)-4-(méthoxyphényl)-3-(méthyl -

6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin -2-one dans 12 ml de diméthylformamide, on a ajouté, en agitant, 2 g de bromure de

lithium anhydre et 920 mg (8 mmoles environ) de p-aminothio-

phénol. On a placé le mélange réactionnel sur un bain d'huile et on l'a chauffé à 135 C sous atmosphère d'argon pendant heures. On l'a refroidi et dilué avec de l'eau glacée. On a extrait le mélange réactionnel avec de l'éther (3 fois) et on a lavé l'ensemble de l'extrait éthéré avec de l'eau, avec une solution aqueuse iN d'acide chlorhydrique (2 fois) et enfin avec une solution saturée de chlorure de sodium. On a séché la couche éthérée sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée sous pression réduite pour obtenir 1,3 g d'une huile visqueuse jaune clair. Le spectre RMN du produit brut

indiquait que le rapport cis/trans était égal à 20:1 environ.

L) Monochlorhydrate de la (cis)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-

méthoxyphényl)-3-méthyl -1 [2-[méthyl (phénylméthyl)amino]-

éthyl 1-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin -2-one Sous argon, on a traité une solution agitée de

3,0 g (8,6 mmoles) de (cis)-l,3,4,5-tétrahydro-4-méthoxy-

phényl)-3-méthyl -6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin -2-

one (préparée en utilisant le mode opératoire décrit dans la partie K) dans 90 ml de diméthylformamide, par 0,39 g (9,75 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 %, et on a agité pendant 1 heure. On a ajouté 6,1 ml (12,9 mmoles) d'une solution toluénique 2,1N de chlorure de N-benzyl -Nméthylaminoéthyle (libérée dans le toluène à partir du chlorhydrate avec une solution aqueuse de carbonate de potassium), et on a chauffé le mélange à 75-83 C (température du bain d'huile) pendant 2 heures. La CCM (mélange 90:10 de dichlorométhane et de méthanol et 18:1:1 de dichlorométhane, de méthanol et d'acide

acétique) a montré que la réaction était complète.

Après avoir laissé reposer pendant une nuit, on a retiré la plus grosse partie du diméthylformamide sur un évaporateur rotatif sous 0,2 mm de Hg, et on a secoué le résidu avec 80 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau conte- nant 18 ml d'acide chlorhydrique 1N. On a séché la couche organique, on l'a fait évaporer et on a séché le résidu à la pompe pour obtenir 4,8 g d'un solide amorphe. Après avoir laissé reposer pendant une nuit, on a agité la substance dans 500 ml d'un mélange 1:1 d'éther et d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau jusqu'à obtenir deux couches limpides. On a séparé celles-ci, on a lavé la phase organique avec 25 ml d'eau et de saumure, on a séché et on a fait évaporer pour obtenir 4,37 g d'une mousse collante. On a ensuite traité ce résidu, dans 150 ml de méthanol, par 1,9 ml d'acide

chlorhydrique éthanolique 5N et on a fait évaporer le sol-

vant. On a frotté le résidu collant sous de l'éther et on a répété l'évaporation. On a frotté le résidu partiellement solide sous de l'éther frais et on a refroidi pendant deux heures pour obtenir un solide pratiquement incolore que l'on a filtré sous argon, que l'on a lavé avec de l'éther et que l'on a séché sous vide; rendement 4,25 g; point de fusion -83 C (moussage); frittage à 76 C. Analyse - calculé pour C29H31F3N202.HC1.0,5H20: C,64,26; H, 6,14; N, 5,17; Cl, 6,54

Trouvé: C, 64,40; H, 6,32; N, 5,06; Cl, 6,65.

M) Monochlorhvdrate de la (cis)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-

methoxyphényl)-3-méthyl-1- 2(méthylamino)éthyl -6-(trifluo-

rométhyl)-2H-l-benzazépin -2-one.

On a traité une solution de monochlorhydrate de

(cis)-,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl -1-[2-

[méthyl (phénylméthyl)amino]éthyle] -6-(trifluorométhyl)-

2H-l-benzazépin -2-one (3,0 g; 5,6 mmoles) dans 100 ml d'acide acétique, par 2,3 g de palladium à 10 % sur charbon, et on a secoué sur l'appareil d'hydrogénation de Parr pendant

4 heures à 3,5 kg/cm2. On a séparé le catalyseur par filtra-

tion sous argon, on a lavé avec de l'acide acétique, et on a chassé l'acide acétique sur un évaporateur rotatif sous 0,2

mm de mercure. On a chassé les dernières traces par distilla-

tion azéotropique avec du toluène et on a frotté le résidu sirupeux sous de l'éther (solidification progressive). On a

répété l'évaporation et on a séché à la pompe le solide inco-

lore; rendement, 2,3 g. Apres cristallisation (de 2,2 g) dans ml de méthanol chaud et 30 ml d'éther, le solide pesait 1,88 g; point de fusion 246-248 C (décomposition); frittage

à 243 C.

Analyse - calculé pour C22H25F3N202.HC!.0,5H20:

C, 58,47; H, 6,02; N, 6,20; Cl, 8,01.

Trouvé: C, 58,50; H, 5,79; N, 6,22; Cl, 8,18.

Des composés supplémentaires entrant dans le champ d'application de cette invention sont: la (cis)-6-(trifluorométhyl)-1- [2-(méthylamino)

éthyl] -1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-éthyl -2H-

l-benzazépin -2-one la (cis)-6-(trifluorométhyl)-1-[2-(méthylamino)

éthyl 1-1,3,4,5-tétrahydro-4-(méthoxyphényl)-3-(phénylméthyl)-

2H-l-benzazépin -2-one

la (cis)-7-chloro-l-[2-(méthylamino)éthylj-l,3,4,5-

tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-allyl -2H-l-benzazépin -2-one

le monochlorhydrate de la (cis)-1,3,4,5-tétrahydro-

4-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl -1-[2- [(1-méthyléthyl)aminol -

éthyll -6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin -2-one, point de

fusion 278-280 C.

R E V E N D ICATIONS

1. Composé de formule

5.X 5

R éventuellement sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, formule dans laquelle R et R sont chacun l'hydrogène ou un radical alkyle, R est l'hydrogène et R! est un radical alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle, ou bien R et R1 forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, un radical cycloalkyle; R2 et R3 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, ou arylalkyle, à condition qu'au moins un de R2 et R3 soit l'hydrogène; R4 et R5 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle, alcoxy, aryloxy, arylalcoxy, arylalkyle, ou un groupement hydroxy, alcanoyloxy,-O-C-NXlX2, difluorométhoxy, trifluorométhyle, -NX3X4, -S(0) alkyle, ou -S(O)maryle; n est égal à 2 ou 3; m est égal à 0, 1 ou 2; X1 et X2 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène, ou un radical alkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien X1 et X2 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un radical

hétéroaryle contenant de l'azote.

X3 et X4 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène,

ou un radical alkyle, alcanoyle, arylcarbonyle, hétéroaryl-

carbonyle, carbamoyle, alkylsulfonyle, ou arylsulfonyle; à condition que, si R4 est un radical 7-alkyle, il ait un atome de carbone tertiaire lié au cycle; le terme "aryle" désignant un radical phényle éventuellement substitué par 1,2, ou 3 atomes ou groupements amine, alkylamine, dialkylamine, nitro, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, alcanoyloxy, carbamoyle, ou carboxyle;

le terme "hétéroaryle" désignant un radical pyridi-

nyle, pyrrolyle, imidazolyle, furyle, thiényle, ou thiazo-

lyle; et

le terme "hétéroaryle contenant de l'azote" dési-

gnant un radical pyridinyle, pyrrolyle, imidazolyle ou thia-

zolyle.

2. Composé selon la revendication 1, dans la for-

mule duquel R et R1 sont l'hydrogène.

3. Composé selon la revendication 1, dans la for-

mule duquel R est l'hydrogène et R1 est un radical alkyle,

ou bien R et R1 sont tous les deux un radical alkyle.

4. Composé selon la revendication 1, dans la for-

mule duquel R est l'hydrogène et R1 est un radical alcényle.

5. Composé selon la revendication 4, dans la for-

mule duquel R est l'hydrogène et R1 est le radical vinyle.

6. Composé selon la revendication 1, dans la for-

mule duquel R est l'hydrogène et R1 est un radical alcynyle.

7. Composé selon la revendication 1, dans la for-

mule duquel R est l'hydrogène et R1 est un radical aryle.

8. Composé selon la revendication 1, dans la for-

mule duquel R est l'hydrogène et R1 est un radical hétéro-

aryle.

9. Composé selon la revendication 1, dans la for-

mule duquel R est l'hydrogène et R1 est un radical cyclo-

alkyle.

10. Composé selon la revendication 1, dans la for-

mule duquel R et R forment, avec l'atome de carbone auquel

ils sont fixes, un radical cycloalkyle.

11. Composé selon la revendication 1, dans la for-

mule duquel l'un de R2 et R3 est l'hydrogène et l'autre est un

radical alkyle.

12. Composé selon la revendication 1, dans la for-

mule duquel R2 et R3 sont tous deux un radical cycloalkyle.

13. Composé selon la revendication 1, dans la for-

mule duquel l'un de R2 et R3 est l'hydrogène et l'autre est

un radical alkyle.

14. Composé selon la revendication 1, dans la for-

mule duquel R4 est l'hydrogène.

15. Composé selon la revendication 1, dans la for-

0 mule duquel R4 est un halogène ou un radical trifluorométhyle.

16. Composé selon la revendication 1, dans la for-

mule duquel R4 est le chlore ou le radical trifluorométhyle

et occupe la position 7 du noyau benzazépine.

17. Composé selon la revendication 1, dans la for-

mule duquel R5 est le radical méthoxy et occupe la position

4 du noyau phényle auquel il est fixé.

18. Composé selon la revendication 1, dans la for-

mule duquel n est égal à 2.

19. L'énantiomère d-cis d'un composé selon la

revendication 1.

20. Composé selon la revendication 1, qui est la

cis-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl -1-

[2-(méthylamino)éthyl] -6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazé-

pin -2-one ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-

ci.