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Publication number: BE579143A
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Description


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  Procédé de préparation de nouvelles phrazolo[3,4-d] pyrimidines. 



  La présente Invention est relative à la   prépa-   
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 ration de nouvelles pyrasolo'3,4..pyriaidinea substituées en position 2 n9tA!!it de ¯R¯R ..F,-Rnirrra n1 n/''t41 %.. pyrialdinos, dans lesquelles R représente un reste infé- rieur de caractère aliphatique, surtout un reste alcoy- lique, aloény11que, hydroxy-alcqyuqua ou c1010-&1c07- lique, tel que par exemple un reste méthyle, éthyle, iso- 

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 propyle, butyle, amyle, hexyle; cyclopentyle ou cyclo- hexyle, R' un atome d'halogène comme le chlore ou le brome ou un hydroxyle éthérifié ou un groupe aminogène ou mercapto libre ou substitué, et R" a la même signi-   fication   que R' ou représente de l'hydrogène ou un reste alcoylique inférieur, ainsi que de leurs formestautomères et des sels de ces composés.

   Des hydroxyles éthérifiés sont surtout des hydroxyles éthérifiés par un reste ali- phatique Inférieur, notamment des groupes alcoxy infé=- rieurs. Les groupes mercapto substitués sont également, de préférence, substitués par des restes aliphatiques inférieurs, et ce sont surtout des groupes alcoylmercap- to inférieurs. Dans le groupe aminogène mono- ou di-sub- stitué, les substituants dérivent surtout de composés de caractère aliphatique.

   Il y a lieu de citer surtout des restes   alcoyliques   inférieurs comme les restes   mé   thyle,éthyle,  propyle,    isopropyle,     butyle,     amyle,   he- xyle, des restes cyclo-alcoyliques comme le reste cyclo- pentyle ou cyclohexyle, des restes hydrocarbonés alipha., tiques non saturés comme le reste ally,e des restes al-   coyliques   substitués comme des restes   hydroxy-alcoyli-   ques ou amino-alcoyliques, ou des restes   alcoyléniques   pouvant également être interrompus par des hétéro-atomes, comme les restes butyléne-(1,4), pentyléne-(1,5),   3-aza-   ou oxa-pentylène-(1,5) et analogues. 

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   Les nouveaux composés peuvent encore être da vantage substitués. C'est ainsi qu'ils peuvent, par exemple, présenter en position 3 un reste hydrocarboné tel qu'un reste alcoylique ou arylique, et/ou porter en position 5 et/ou 7 des restes alcoyliques non substitués ou substitués, tels que des restes   hydroxy-alcoyliques   ou amino-alcoyliques, pour autant qu'un groupe thiono se trouve en position 4 ou 6. 



   Les nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'ils   présen.-   tent un effet de dilatation les coronaires et un effet diurétique, ainsi qu'un effet sur le système nerveux central. Ils possèdent de plus un effet d'inhibition de la croissance des tumeurs et, en ce qui concerne les composés halogénés, également des propriétés   antibac-   térielles et antimycotiques. Les nouveaux composés peu- vent, par suite, être utilisés comme médicaments. Ce sont toutefois également, et c'est le cas notamment pour les composés halogénés et pour les   mercapto-compo-   sés, de précieux produits intermédiaires pour la prépa- ration de médicaments.

   C'est ainsi qu'on peut, dans les nouveaux composés, échanger contre des groupes amino- gènes des atomes d'halogène ou des groupes mercapto libres ou éthérifiés. 

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   Sont particulièrement intéressants, du point de vue de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de formule 
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 et leurs sels, dans lesquels R représente un reste alcoy- lique inférieur, notamment un reste méthyle, éthyle, pro- pyle, butyle, ou amyle, et R1 le groupe aminogène ou le 
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 groupe mercapto ou un groupe mono-alcoyl(1ntér1eur)-ami nogène ou d1alcoyl(inférieur)-aminogène, tel qu'un groupe mono- ou d1méthyl, 4éthyhg -propyl- ou butylwaminoH gène, surtout la 2-isopropyi-Y-mercapto,> ou aamirc=py. razolofj,q7pyrimidine. 



   Les nouveaux composés sont obtenus suivant des procédés connus en eux-mêmes. C'est ainsi qu'on peut 
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 faire réagir des acides 1R.43aminopyrazole..,.-carboxy liques sur des acides carboxyliques sous la forme de 
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 leurs dérivés fonctionnels ou des acides libre?;, a'/sc   -cotte   mesure que dans les partenaires de la réaction au moins l'un des deux groupes carboxyliques renferme un groupe aminogène approprié pour la cyclisation) 
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 échanger dans les 4.= et/ou 6-nydroxypyrazoao"3$d",7u 

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 pyrimidines obtenues qui comportent des hydroxyles libres.

   ces hydroxyles libres contre des atomes d'halogène, des hydroxyles éthérifiés ou des groupes aminogènes ou mer- capto libres ou substitués, et/ou, si on le désire, échan- ger des atomes d'halogène contre des hydroxyles éthéro- fiés ou des groupes mercapto ou aminogènes libres ou substitués, et/ou substituer des groupes mercapto libres, et/ou remplacer par des groupes aminogènes des groupes mercapto libres ou éthérifiés. 
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  Pour la réaction sur les amino-pyrazolesq on utilise en premier lieu des dérivés fonctionnels de l'acide formique, par exemple le formamide ; ou de l'acide carbonique, comme   l'urée,   la thiourée, la gua- 
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 nidine, des esters d'acides halogénocarboniquesç des dihalogénures de l'acide carbonique, par exemple le phosgène, des cyanates, par exemple des cyanates de mé- taux alcalins, des   thiocyanates,   des isocyanates, par 
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 exemple des isocyanates d'alcoyles9 ou des isot!:?ocys.r.s tes ;

   ou des acides gras inférieurs sous la forme de leurs anhydrides, esters ou   halogénure?..   On utilise alors, dans le cas des dérivés carboxyliques exempts 
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 d'azote, les acides pyrazole....4-carboxyliques sous la forme de leurs dérivés d'acide présentant un groupe aminogène, par exemple sous la forme de   l'amide.   Dans de telles réactions, il peut se former d'abord des pro- 

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 duits intermédiaires à chaîne ouverte, comme par exemple les pyrazolyl-(3)-isocyanates. Ceux-ci peuvent également; le cas échéant, être formés à partir de 3-amino-pyrazoles potentiels, par exemple à partir de 3-carbamyl-pyrazoles, par une dégradation suivant Hoffmann. 



   La condensation des   amino-pyrazoles   en   pyrazolo-   pyrimidines a lieu, de préférence, à des températures su- périeures à 100 , le cas échéant en présence d'agents de dilution et/ou d'agents de condensation, à l'air libre ou en vase clos. 



   Dans las composés obtenus, les hydroxyles libres sont échangés, par une halogénation usuelle effectuée par exemple à l'aide d'halogénures du phosphore comme l'oxy- chlorure ou le pentachlorure de phosphore, contre des ato- mes d'halogène comme le chlore ou le brome, ou bien trans- formés en groupes mercapto par traitement avec des agents de sulfuration comme le pentasulfure de phosphore. Les atomes d'halogène peuvent, d'une manière usuelle, être échangés contre des hydroxyles éthérifiés ou contre des groupes aminogènes ou mercapto libres ou substitués, par exemple par réaction sur des alcoolates, de la thiourée,   des sels     métalliques   de l'hydrogène sulfuré ou des mer- captans, ou sur de l'ammoniaque ou des amines. 



   Les groupes mercapto libres peuvent être   substi,   tués par traitement avec des esters réactifs des alcools 

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 correspondants. Comme esters réactifs, il y a liou de citer dans ce cas ceux d'acides inorganiques ou   organi '   ques forts, par exemple ceux des hydracides halogénés, de l'acide sulfurique, ou ceux d'acides   sulfoniques   or- ganiques, par exemple des acides aryl-sulfoniques. Fina-   lement,   des groupes mercapto libres ou substitués peu- vent être échanges contre des groupes aminogènes par traitement avec de l'ammoniaque ou des amines. 



   Il est également possible, en traitant les 
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 et/ou 6-thionb-pyrazolol39t+-dlpyrimidines obtenues par des esters   r,éactifs   des alcools désirés, de les transformer non seulement en composés correspondants comportant des groupes mercapto éthérifiés, mais en même temps d'obtenir aussi   les 4-   et/ou 6-thiono-hydro-pyra- 
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 zolo/3,Y-dJpynimidmes N-substituées. Ces composés peu- vent également se présenter comme sous-produits lors de la réaction, sur de l'ammoniaque ou des aminés, de composés comportant des groupes mercapto éthérifiés. 



   Suivant les substituants présents dans les produits du procédé, on peut préparer différents sels. 



  S'ils possèdent des groupes hydroxy ou mercapto acides, on peut alors obtenir des sels métalliques, par exemple par dissolution dans des hydroxydes de métaux alcalins. 



  Les composés de caractère basique forment dss sels avec les acides inorganiques ou organiques. Comme acides ca- 

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 pables de donner lieu à la formation de sels, on envisage par exemple les hydracides halogènes, les acides sul- toriques, les acides phosphoriques, l'acide azotique, l'acide perchlorique ; des acides carboxyliques ou sul- toniques aliphatiques,   alicycliques,   aromatiques ou hétérocyliques, comme les acides formique, acétiques propionique, oxalique, succinique, glycolique, lactique, 
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  lique, tartrique, citrique, ascorbique, hydroxyoealéi- que, dibydroxymldlque, ou pyruvique ; les acides phényl- acétique, bentotqueg p-am1nobenzotquet anthranjliquep p- hydroxybenzotquoq salicylique ou p-aminosalieylique ;

   les acides wéthane-sulfoniqqe, éthane-sulfonique, hy- droxy-éthane-müfonique  éthylène- sulfonlque ; les aci- des toluéne-sulfoniquesq naphtalltne-sulfonique s ou l'a- cide sulfanuique j la méthlonine> le tryptophane, la lysine ou l'arginine. 



   Les nouveaux composés précieux du point de vie pharmacologique, leurs sels ou mélanges correspondent peuvent être utilisés, par exemple, sous la forme de préparations pharmaceutiques renfermant les composés in- diqués en mélange avec une matière de support pharmaceu- tique, organique ou inorganique, appropriée pour une application entérale, parentérale au topique. Pour la formation de cette matière de support, on envisage les substances ne réagissant pas sur les composés décrits, 

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 comme par exemple la gélatine, le lactose,  l'amidon,   le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, l'eau, des alcools   benzyliques,   des gommes, des polyal- 
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 coyiëne-glycols, la choles.;:érine ou d'autres excipients connus.

   Les préparations pharmaceutiques peuvent se pré-   sonter,   par exemple. à l'état de   comprimes,   de dragées, ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspens sions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stéri- lisées et/ou renferment des substances auxiliaires tel- les que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants. Elles peuvent aus- si renfermer encore d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les préparations sont obtenues suivant des méthodes usuelles. 



   L'invention embrasse également les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on part d'un com- posé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quel.. conque du procédé et effectue les phases encore manquan- tes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à l'un quel- conque de ses stades, ou bien dans lesquelles on prépare les substances de départ dans les conditions de la réac.. 
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 tion. Les 4- ou 4,6-hydroxypyrazolol3,4..a"7pyrimidines non substituées en 5,7, substituées en position   2   qui se présentent comme produits intermédiaires, sont nou- velles. Elles possèdent un effet analogue à celui de la 

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 caféine et peuvent, par suite, être utilisées comme sti-   mulants   ou comme diurétiques. 



   Les pyrazoles substituée en position 1 qui sont nécessaires comme substances de départ sont obtenus, suivant le procédé décrit dans la demande de brevet   dé--   posée en Belgique par la demandresse le 29 Mai 1959 et ayant pour titras "Procédé de préparation de nouveaux pyrazoles et de leurs dérivés", en condensant des acides Ó-cyano-ss -oxo-propioniques, le cas   échéant   sous la forme de leurs dérivés réactifs fonctionnels d'acide et/ou de leurs oxo-dérivés, avec des hydrazines N-mono- substituées qui portent à l'atome d'azote   N'   un reste pouvant être scindé par hydrolyse, en traitant les pro- duits à chaîne ouverte obtenus par des agents d'hydro- lyse et en fermant simultanément ou ultérieurement l'an- neau pyrazolique. 



   Les autres substances de départ sont connues ou peuvent être obtenues suivant des procédés connus en   eux-mêmes.   



   L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus 
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 

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   EXEMPLE   1 Dans un bain à   200-210 ,   on chauffe pendant 5 
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 heures 19,7 g de l-isopropyl-3-amino-4-carbéthoxy-pyrazole dans 50 cm3 de formamide. Après refroidissement, on sé- pare par essorage le précipité cristallin formé et, pour le purifier, le cristallise dans de l'alcool éthylique bouillant.

   On obtient ainsi la   2-isopropyl-4-hydroxy-   
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 pyrazolo3l-d%pYrimidine de formule 
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 sous la forme de cristaux fondant à   229-230 .   
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 On verse 10 g de 2-isopropyl.t+-hydroxyypyrazolo- [3,4-d] pyrimidine et 15 g de pentasulfure de phosphore dans 100 cm3 de pyridine, et chauffe   pendant 1+   heures dans un bain à 130 . On verse alors la solution   pyri.   dinique chaude dans 1000 cm3   d'eau,   après quoi il se forme par repos un précipité brun.

   On   dissout   ce dernier dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium, traite au noir animal, précipite à   l'aide   d'acide chlorhydrique dilué et obtient, après recristallisation dans l'éthanol, 
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 la 2-isopronyl. 4-.mercapto-pyrazolo384-dJpyrimidine de   formule   

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 sous la forme de cristaux fondant à   237-239 .   



   La matière de départ est obtenue comme suit : 
Dans 50 cm3 de benzène, on chauffe pendant 10 
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 heures, à 8  8 g de Nl-isopropyl-N2-benzy1idène-hydra- zine et 8 g d'éthoxyméthylène-cyanacétate d'éthyle, Après avoir éliminé le solvant sous vide, on recristallise le résidu dans de l'éthanol. On obtient le ss-(N2-benzyli- 
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 dèneN1"'isopropyl-hydrazino).... OI.-cyanacrylate d'éthyle sous la forme de prismes jaunes fondant à   118-1200.   



   Avec une solution alcoolique décanormale d'aci- de chlorhydrique, on fait bouillir pendant deux heures 
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 + g deiN2-benzylidneNl..isopropyl-hydrazino.. 0( cyana.. crylate d'éthyle et élimine ensuite l'alcool par distil- lation sous vide. On reprend le résidu dans 200 cm3 d'a- cide chlorhydrique   binormal   et extrait la solution à   l'éther.   Après séparation de la solution aqueuse, on al- calinise celle-ci en y ajoutant une solution binormale      d'hydroxyde de sodium. On extrait à l'éther la base qui s'est séparée. Après séchage et évaporation de l'éther, 
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 il reste le '-isopropyl-3-amino-4-earbéthoxy-pyrazole de formule 

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 qui cristallise dans le cyclohexane en paillettes blan- ches fondant à   72-73 .   



   EXEMPLE 2 
Dans 150 cm3 d'une solution normale d'hydroxy- 
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 de de sodium, on verse 19,4 g de 2-isopropyl-4-mercapto- pyraaolo3 -cpyr imidine. Tout en agitant, on ajoute lentement à la solution 16 g de sulfate de diméthyle et continue alors à agiter pendant 30 minutes à la température ambiante. On sépare ensuite par essorage le précipité formé et le cristallise dans l'éthanol. On 
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 obtient ainsi la 2-isonropylthio-5pméthyl-4 5.-,dihy-   dro-pyrazolof3,4-dJpyrimidine   de formule 
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 sous la forme de cristaux fondant à 178-180 C. 



   On extrait ensuite le filtrat alcalin aquedx avec beaucoup de chloroforme et obtient comme résidu, après évaporation du chloroforme, des cristaux jaunes 
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 qu'on recristallise dans peu d'ther isopropylique. On obtient ainsi la 2-3sopropyltamàchplmercapto pyraolo [3,4-d] pyrimidine de formule 

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 sous la forme de cristaux blancs fondant à   78-79 .   



   EXEMPLE 3 
Avec 40 cm3 de diméthylamine liquide, on   chauf-   te pendant 6 heures à 90-100 C, en tube scellé, 10 g de 2- 
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 isapropyl-+-méthylmercapto-pyrazolo,û3+-cTpyrimidine. Après évaporation de la   diméthylamine   en excès, on verse le ré- sidu dans très peu d'eau et extrait avec une solution dé-   canormale   d'hydroxyde de sodium. On reprend dans le chlo- roforme l'huile qui s'est formée.

   On recristallise le résidu   chloroformique   dans beaucoup d'éther isopropylique. 
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 On obtient ainsi la 2-isopropyl4-diméthylamino-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine de formule 
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   sono   la forme de cristaux blancs fondant à 134-140 C. 

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EXEMPLE 4 Dans un autoclave, on chauffe pendant 20 heures, 
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 à 95-1OCo, 8,5 g de 2isopropyl-1+.-méthylmereapto-pyrazolo- 1394-cpyrimidine avec 80 cm3 d'ammoniaque liquide. On dissout le résidu dans 20 cm3 d'acide chlorhydrique nor- mal, sépare 'ensuite par essorage un peu de matièra non dissoute et traite le filtrat avec une solution décanorma- le d'hydroxyde de sodium, ce qui fait qu'il se sépare un précipita solide.

   On cristallise ce dernier dans un mé- lange d'éthanol et d'éther et obtient ainsi la 2-isopropyl- 
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 4-amino-pyrazolo"3+-d7pyrimidine de formule 
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 sous la forme de cristaux blancs fondant à 236-237 . 



   EXEMPLE 5 
Avec 15 cm3de   formamidep   on chauffe pendant 
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 10 heures, à 1900e 5 g de 1-mthyl3-amino-4-carbéthoxy pyrazole. Après refroidissement à la température ambiante9 on filtre le   précipite   formé et la   recristallise   dans de 
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 l'eau. On obtient la 2.méthyl-4-hydroxy.pyrszolof3s+-d/.-- pyrimidine de formule 

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 sous la forme de cristaux blancs fondant à 193 . 



   Dans 200 cm3 de pyridine, on chauffe pendant 6 heures, à 115 , 10 g de   2-méthyl-4-hydroxy-pyrazolo-   [3,4-d] pyrimidine avec 80 g de pentasulfure de phosphore. 



  On élimine ensuite la pyridine sous vide. On ajoute avec précaution au résidu 300 cm3 d'eau. Il se forme un pré- cipité gris que l'on sépare par filtration et dissout dans une solution binormale d'hydroxyde de sodium. Par addition d'acide chlorhydrique   binormal,   il précipite 
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 la 2-sthyl-+..mercapto-nyrazolo/39-cJpyrimidine de formule 
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 Le point de fusion de ce composé est supérieur à   350 a   
La matière de départ est obtenue comme suit 
On fait bouillir pendant 10 heures à reflux une 
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 solution de 65 g de Nl.méthylaN2.benzylidènehydrazine et de 85 g d'éthoxyméthyléne-cyanacétate d'éthyle dans 500 cm3 de benzène.

   Il se forme un précipité que l'on sépare par filtration et recristallise dans de l'éthanol. 

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 On obtient Ie -(N2-benzylidène.Nlméthylhydrazino)4 w cyanacrylate d'éthyle sous la forme de cristaux jaune- paie fondant à   155-156 .   



   Avec une solution alcoolique décanormale   d'a@   cide chlorhydrique, on fait bouillir pendant 2 heures à 
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 reflux 80 g de -(N2-banzylidène-N1 méthyl-hydrazino),   0-cyanacrylate   d'éthyle. On élimine ensuite le solvant par distillation sous vide. On reprend le résidu dans 200 cm3 d'acide chlorhydrique binormal et extrait la solution acide avec de l'éther. Après avoir séparé la couche aqueuse, on l'alcalinise en y ajoutant une solu- tion binormale d'hydroxyde de sodium. On extrait la base formée en la secouant à plusieurs reprises avec de l'éther. On distille à 1300 sous une pression de 0,01 mm de mercure le résidu qui reste après séparation, séchage et évaporation de l'extrait éthéré. On obtient ainsi le 
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 l-m3thyl-3-a)nino-4-carbéthoxy-pyrazole de formule 
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 qui fond à 92-93 . 



   EXEMPLE 6 
Tout en agitant, on ajoute à la température ambiante 9 g de sulfate de diméthyle à une solution de 
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 10 g de 2méthyl4--mercaptoüpyrazolo34-cpyrimidine dans 

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   40   cm3 d'une solution binormale   d'hydroxyde   de sodium. Au bout d'une heure, on filtre le précipité formé et le re- cristallise dans de l'éthanol. On obtient ainsi la   2-m4thyl-   
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 4-méthfl-mercapto-gyrazolo3+-dpyrimid3ne de formule 
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 qui fond à   172-173 .   



   EXEMPLE 7 
On chauffe pendant 6 heures à l'ébullition une 
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 solution de 10 g de 2-méthyl--méthylmereaptoApyrazolo 3-pyrimidine et de 10 g de propylaoeine dans 100 cm3 d'éthanol. On sépare par filtration la 2,5-diméthyl-4- mercapto45dihydro-pyrazolo3sd¯pyr :midine de formule 
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 qui s'est formée et, pour la purifier, la sublime sous un vide poussé : elle fond à 263-265 . 



   On évapore le filtrat. On recristallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'é- ther de pétrole et obtient ainsi la 2-méthyl-4-propyl- 
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 amino-pyrazolo/3y4-d7pyrimidine de formule 

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 sous la forme de cristaux fondant à 133 . Le chlorhydrate fond à 244-246 . 



   EXEMPLE 8   ---------   
Avec 10 cm3 de formamide, on chauffe pendant 
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 10 heures, à 190-200 , 15 g de 1-m3thyl-3-amino4-cyano-. pyrazole. On sépare par filtration le précipité formé et le recristallise dans de l'eau. On obtient ainsi la 
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 2-m)thy1--am1no-pyrazolo'3,4-d7pyr1m1Óine de formule 
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 Le composé fond au-dessus de 350 .

Claims

Revendications I. Un procédé de préparation de nouvelles py- razolo[3,4-d]pyrimdines substituées en position 2, ca- ractérisé par le fait qu'on prépare d'une manière connue en elle-même des 2-R-4-R'-6-R"-pyrazolo[3,4,-d]pyrimidines leurs formes tautomères ou leurs sels, dans lesquels R représente un reste inférieur de caractère aliphatique[ R' un atome d'halogène, un hydroxyle éthérifié ou un groupe aminogène ou mercapto libre ou substitué, et R" a la terne signification que R' ou représente de l'hydro- gène ou un reste alcoylique intérieur.

Le présent procédé peut encore 'être caracté- risé par les points suivants : s 1) On fait réagir des acides 1-R-3-amino-pyra zole-4-carboxyliques sur des acidts carboxyliques sous la forme de leurs dérivés fonctionnels ou des acides libres, avec cette mesure que dans les partenaires de la réaction l'un au moins des deux groupes carboryliques renferme un groupe aminogène approprié pour la cyclisa= tion. que dans les 4- et/ou 6-hydroxy-prazolo[3,4-d] pyrimidines obtenues qui comportent-des hydroxyles li- bres, on échange ces derniers contre des atomes d'halo- gène,'des hydroxyles éthérifiés ou des groupes aminogènes <Desc/Clms Page number 21> ou mercapto libres ou substitués et/ou;

si on le désire,, qu'on échange des atomes d'halogène contre des hydroxyles éthérifiés ou des groupes mercapto ou aminogènes libres ou substitués et/ou qu'on substitue des groupes mercapto libres et/ou qu'on remplace par des groupes aminogènes des groupes mercapto éthérifiés.

2) On transforme en leurs sels les composés libres obtenus ou transforme en composés libres les sels obtenus.

3) On part d'esters, d'amides ou de nitriles EMI21.1 d'aoides 1-Rr3-amino-pyrazolenl+-carboxyliques.

4) Dans les composés obtenus, on transforme des hydroxyles libres en groupes mercapto par traitement avec du pentasulfur e de phosphore.

5) Dans les composés obtenus, on substitue des groupes mercapto libres par traitement avec des es- ters réactifs d'alcanols.

6) Dans les composés obtenus, on transforma en groupes aminogènes correspondants des groupes mercapto libres ou substitués9 par traitement avec des mono- ou EMI21.2 des di=alcoyl(infér1eur)-amines. 7) On prépara dés COyÜ5J ds formulo EMI21.3 <Desc/Clms Page number 22> et leurs sels, dans lesquels R représente un reste alcoy lique inférieur et R1 représente le groupe aminogène ou EMI22.1 le groupe ll81"capto ou un groupe sono- ou d i al coy 3 i '' rieur)-aminogène.

8) On part d'un composé obtenu comme produit EMI22.2 intermédiaire a. un stade quelconque du procédé et effet- tue les phases encore manquantes dudit procédé, ou in- terrompt ce dernier 1 l'un quelconque de ses stades, ou on prépare les substances de départ dans les conditions de la réaction.

II. A titre de produits industriels nouveaux: 9) Les composes obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus. EMI22.3

10) Les 2..Ro,R'p6.R".pyrazolo3ld%pyrimidines et leurs formes tautomres et les sels de ces composés, où R représente un reste inférieur de caractère alipha- tique, R' un atome d'halogène, un hydroxyle éthérifié ou un groupe aminogène ou mercapto libre ou substitué, et R" a la même signification que R' ou représente de l'hydrogène ou un reste alcoylique inférieur.

. Il) Les composés du genre de ceux définis sous 9), dans lesquels R représente un reste alcoylique infé- EMI22.4 rieur, R' un groupe PIcoxy-, alcoyl g mercapto-, mono. alcoyl. ou dialcoyl-aminogène, ou le groupe aminogène <Desc/Clms Page number 23> ou le groupe mercapto, et R"a la même signification ou représente de l'hydrogène.

12) Les composés de formule EMI23.1 et leurs sels, dans lesquels R représente un reste alcoy- lique inférieur et R' représente le groupe aminogène ou le groupe mercapto ou un groupa mono- ou di-alcoyl(infé- rieur) -aminogène. EMI23.2

13) La Zaisopropyh4diméthylaminopyrazoio 3g4-d/ pyrimidine et ses sels.

14) La 2isopropyl-4-nAgropylaminop5 raolo,(394-c,/ pyrimidine et ses sels.

15) La 2isopropyl4.-mercapto-.pyrazolo394a.8,%pym rimidine et ses sels.

16) La 2-lsopropyl-amino-pyrazolo/3t4-dpyri midine et ses sels.

17) Les 2-R-4-R'A6..Rt'.pyrazoloL39 7dlpyrimidnes dans lesquelles R représente un reste inférieur de carac- tère aliphatique, R' un hydroxyle libre, et R" représente également un hydroxyle libre ou représente de l'hydrogène ou un reste alcoylique inférieur.

18) Les composés'de formule <Desc/Clms Page number 24> EMI24.1 dans laquelle R représente un reste alcoyliques inférieur et R2 de l'hydrogène ou un hydroxyle libre. EMI24.2

19) La 2¯isopropyl-hgàro.-p3rraze7.o34-dJpp. rimidine.

20) La 2-môthyl-%-hydroXy-pyra2olo/3,ÉÙpyTi- midine.

21) Les nouveaux composéa décrits dans- los exemples.

22) Les préparations pharmaceutiques renfermant des composés du genre de ceux définis sous 10) à 16), conjointement avec une matière de support pharmaceutique.

23) Les préparations pharmaceutiques renfermant des composés du genre de ceux définis sous 17) à 20), EMI24.3 conjointement avec une matière de suRpopharMoeutigae.