BE580111A

BE580111A -

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Publication number: BE580111A
Authority: BE

Description


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 EMI1.1 
 



  Procédé de préparation de nouvelles substances thérapeutiques. 



  &. - ,4 d...c. àal+ . 



   La présente invention concerne la préparation d'un nou- veau groupe étendu de dérivés à activité antibactérienne d'antibio- tiques à base de tétracycline, et plus particulièrement de dérivez dans lesquels le groupe   diméthylamino.,   et, si on le   d6sire,   également le groupe carboxamido, sont intacts, ainsi que des procédés pour leur préparation. 



   L'invention sera principalement décrite, aux fins d'il- lustrations, sur base de la tétracycline elle-même, mais il est clair 

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 que les mêmes données s'appliquent aux quatre antibiotiques à base de tétracycline, comprenant la tétracycline, la chlorotétracycline,   l'oxytétracycline   et la bromotétracycline. La tétracycline elle-   même constitue le composé le plus intéressant ; latétracycline, la     chlorotétracycline   et l'oxytétracycline forment un sous-groupe pré- féré parce qu'elles s'obtiennent aisément et que leur utilité clini- que est démontrée. 



   Le but de l'invention est de préparer des dérivés de tétracycline à activité antibactérienne contenant le groupe diméthyl- amino initial et de préférence également le groupe carboxamido ini- tial, par un nouveau procédé. 



   Ce procédé consiste à faire réagir un composé ayant la formule : 
0   TC - -   NH -   CH2 - B   où TC représente sauf le groupe carboxamido, la formule complète d'un antibiotique du type tétracycline, c'est-à-dire un antibioti- que du groupe comprenant la tétracycline, l'oxytétracycline, la chlorotétracycline et la bromotétracycline, et B représente un grou- pe amino primaire ou secondaire, avec au moins un équivalent d'un réactif de substitution d'hydrogène, cet hydrogène étant activé par sa position sur un atome choisi parmi le groupe comprenant un carbo- ne du noyau phénolique et l'oxygène, pour produire une N'-(amino- méthyl primaire ou secondaire)-tétracycline.

   Le réactif de substitu- tion de l'hydrogène peut être un élément choisi parmi le groupe qui consiste en halogénures d'acides, anhydrides d'acides,haloformiates d'alkyle, haloformiates d'aralkyle, phosgène, époxydes, bêta-pro- piolactone, dihydropyrane, oléfines, halogènes, halogénures de phos- phore, acide   halosulfurique,   acide iodoacétique, les sels de   Jiazo-   nium, les isocyanates, l'acide nitreux, l'acide nitrique, le chloru- re de sulfuryle, les diazoalcanes, des esters de thiols, des halo- génures de sulfonyle, l'acrylonitrile, des complexes d'alcool tertiaire-trifluorure de bore, des complexes d'anhydride sulfurique- 

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 dialkylamine, des orthoformiates d'alkyle, le   phényllithium   et l'an- hydride carbonique dans l'ordre donné,

   l'acétate de mercure et le dichlorure de soufre. La substitution d'un atome d'hydrogène fixé sur un atome choisi parmi le groupe qui consiste en carbone d'un noyau phénolique D et oxygène, produit une N'-(aminométhyl primaire ou secondaire)-tétracycline substituée. 



   Dans la formule ci-dessus, B peut représenter un groupe amino secondaire choisi parmi le groupe comprenant les groupes di(alkyl inférieur) amino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, 2,6-diméthylomorpholine, N'(alkyl inférieur)pipérazino, pipécolino et dibenzylamino. 



   Dans une forme d'exécution préférée de l'invention, on peut préparer une N'-(aminométhyl secondaire)tétracycline substi- tuée, et remplacer ensuite le groupe   N'-aminométhyl   secondaire par un atome d'hydrogène pour obtenir une tétracycline substituée, par exemple par hydrogénation catalytique ou bien par réaction en solu- tion avec un réactif absorbant la formaldéhyde, tel que des ions bisulfites. 



   En bref, le procédé de la présente invention comprend l'exécution d'uneréaction de substitution, par exemple une acyla- tion, une alkylation, sur une base dite de Mannich de tétracycline, puis, dans une seconde réaction, la conversion de la base de Mannich substituée contenant un groupe carboxamido substitué en une têtra- cycline substituée contenant le groupe   carboxamido   d'origine non substitué. 



   En raison de la facilité avec laquelle la N'-(morpholino- méthyl)-tétracycline, où N' représente l'atome d'azote   amidé,   peut être préparée à un état de grand   pureté,   on préfère utiliser ce composé pour l'exécution de l'invention. Des milieux intéressants dans lesquels on peut effectuer la réaction comprennent les solvants    anhydres suivants : pyridine, l'acide acétique glacial, le carba-   mate d'éthyle, la N,N-diméthylacétamide, la N-méthy1-2pyrrolidone, le 1,2-diméthoxyéthane, la N,N-diméthylformamide, l'éther   diméthy-   

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 lique du   diéthylène   glycol, la formamide et le diméthyl sulfoxyde. 



   On peut effectuer les réactions à des températures com- prises dans la gamme de   -40 C   à 50 C, suivant la nature et la réactivité du réactif particulier utilisé. Il n'est pas nécessaire de séparer les produits à l'état pur avant   d'éliminer   le groupe protecteur. 



   Dans le cas où le produit est soluble dans l'eau de façon appréciable, on peut séparer quantitativement le groupe alkaminométhyle -CH2B de la fonction carboxyamide en traitant ce produit par une quantité quelque peu supérieure à la quantité équimoléculaire de bisulfite de sodium dissous dans l'eau. Dans le cas où le produit est pratiquement insoluble dans l'eau ou dans le cas   où   la présence d'eau est indésirable, on dissout le produit ou on le met en suspension dans un solvant approprié tel que le méthanol, on le traite par un catalyseur de nickel de Raney indus- triel ou un autre catalyseur approprié, et on l'agite dans de l'hydrogène jusqu'à ce que l'hydrogénolyse soit achevée. 



   On peut préparer les matières de départ pour l'exécution des procédés de la présente invention par des procédés généraux connus, parmi lesquels les suivants sont donnés à titre d'illustra- tion. 



   A. - On reflue pendant quatre heures dans 25 ml d'éthanol absolu, 1 g (0,00225 mole) de base de tétracycline anhydre, 0,101 g      (0,0025 mole) de   paraformaldéhyde   et 0,308 g (0,0025 mole) de chlor-      hydrate de morpholine, avec addition intermédiaire supplémentaire de   0,101   g de paraformaldéhyde. Finalement, on ajoute deux gouttes d'acide chlorhydrique concentré, et on refroidit le mélange de réac- tion. Le produit désiré, le chlorhydrate de N'-(4-morpholinométhyl)- tétracycline, se forme et on le sépare sous forme d'un corps solide ' cristallin, à activité antibactérienne, ayant un pouvoir de rotation   @   spécifique différent de celui du chlorhydrate de tétracycline.

   On transforme le produit en base libre par dissolution dans l'eau et addition d'un équivalent   d'alcali.   

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   B. - On mélange et reflue pendant trois heures au bain- marie, 1 g (0,00225 mole) de base de tétracycline anhydre, 0,182 g (0,00225 mole) de formaldéhyde aqueuse à 37%,   0,101   g (0,00225 mole) de morpholine et 25 ml d'éthanol. Après séparation du solvant par distillation dans le vide, on dilue le produit résiduel dans un hy- drocarbure inférieur (Skellysolve A) pour précipiter un produit solide à activité antibactérienne, la N'-(4-morpholinylméthyl) tétra-   cycline   qu'on recueille par filtration. On transforme le produit en un sel d'addition d'acide, par exemple le chlorhydrate, par dissolu- tion   dar.   l'eau suivie de l'addition d'un équivalent d'acide. 



   La   N'-(4-morpholinylméthyl)-tétracycline   solide obtenue, pèse 0,85 g et possède un taux d'essais biologiques d'environ 600 mcg de tétracycline par mgm. Elle est soluble dans l'eau à raison de 100 mg/ml et possède un [Ó]24  de -193,0  dans l'acide chlorhydri- que 0,1 N (c = 0,1). 



   L'analyse, calculée pour C27H35N3O9 donne : C : 59,5%;   H: 6,48%; N : 7,71%. L'analyse chimique donne : C:59,6%; H: 6,30%;   N :   8,01%.   



   Par des processus similaires, on peut préparer d'autres bases de   Mannich   de tétracycline., comprenant par exemple, le chlor- hydrate de N'-dibenzylaminométhyltétracycline, qui fond à   190-200 C     en se décomposant ; chlorhydrate de N'-diméthylaminométhyltétracy-   
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 cline, le chlorhydrate de N'-1-pipéridylméthyltétracycline a'Dz   -130,5    (c = 4,0; CHI 1 N); le chlorhydrate de   N'-l-pyrrolidylméthyl-      tétracycline,, qui fond à 158 - 165 C en se décomposant ; chlorhy-   drate de N'-(N-méthylpipérazinylméthyl) tétracycline ; la   N'-(4-(2,6-   
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 diméthylmorpholinyl)-méthyl)-tétracycline, d,]D6 -213  (c = 0,05 eau). 



   Des résultats expérimentaux obtenus par application des procédés de la présente invention, sont donnés dans les exemples qui suivent, à titre illustratif et sans que l'invention y soit limitée. 

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    EXEMPLE   1. - 
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 3-nitroPhtalyl-N'-(morpholinométhYl) tétracycline. 



   On chauffe au bain-marie un mélange de   5,4   g (0,01 mole) de N'-(morpholinométhyl) tétracycline et 7,4 g de carbamate   d'éthyle,   jusqu'à obtention d'une solution. On y ajoute 2,1 g (0,011 mole) d'anhydride 3-nitrophtalique. Après chauffage pendant environ 5 minu tes à 70 - 90 C, la totalité de l'anhydride n'est pas passée en solu- tion. On ajoute 10 ml d'eau, et on décante la solution pour la sépa- rer de la petite quantité d'anhydride qui n'a pas réagi. On précipi- te l'ester solide en ajoutant encore 40 ml d'eau.

   Après addition de 1,5 g de bisulfite de sodium à la suspension et refroidissement dans de la glace, on filtre le produit solide, constitué par la 3-nitro-   phtalyl-N'-(morpholinométhyl)   tétracycline et on le sèche dans le vide sur du P2O5 On obtient 2,5 g de produit, soluble dans des solutions concentrées et diluées de   NaHC03,   la diméthylformamide et le méthylcellosolve, et insoluble dans le méthanol, l'acétone, le chloroforme et l'acétonitrile. On dissout ensuite le produit dans la méthylformamide à la température ordinaire, on le précipite par addition d'eau, on le recueille et on le sèche. On obtient 0,5 g de produit, qui fond à 140 -   147 C   en se décomposant, et en se contrac- tant à partir de 135 C.

   Le spectre d'absorption infrarouge accuse la présence de groupes nitro, éthers et esters et une substitution sur la fonction amide. 



   On trouve à l'analyse, rapportée à la base anhydre conte- nant   3,17%   d'eau: C : 55,9% H : 5,3%. 



  EXEMPLE 2. - 
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 Monobenzoyl-N'-(dibenzylaminométhyl) tétracycline. 



   On ajoute à une solution de 2 g (0,0313 mole) de N'- dibenzylaminométhyl) tétracycline dissoutedans 20 ml de pyridine, 0,36 ml (0,0313 mole) de chlorure de benzoyle. Après agitation pen- dant deux heures, on dilue par 250 ml d'eau pour précipiter l'ester: 
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 la benzoyl-N'-(dibenz-ylaminométhyl) tétracycline, sous forme d'un corps solide jaune qu'on extrait dans deux portions de benzène de 

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 100 ml chacune. Après lavage à l'eau, on sépare le benzène par distillation dans le vide et on obtient comme résidu l'ester sous forme d'une huile qui se solidifie quand on la met en suspension dans des mélanges d'alcanes (75 ml de Skellysolve B). On le recueil- le par filtration et on le sèche. On obtient 0,6 g de produit, qui fond à 88 - 90 C en se décomposant. 
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  L'analyse calculée pour le monobenzoate C 44 H 43 N 3 0 9 donne:   C: 69,6%; H: 5,73%. L'analyse chimique donne : C:69,4%, H : 5,88%.   



  EXEMPLE   3 . -   
 EMI7.2 
 -n trobenzo 1-td'- nor hol no ét 1 tétracycline. 



   On ajoute 7,0 g de chlorure de   p-nitrobenzoyle   à une solu- tion de 20 g de N'-(morpholinométhyl) tétracycline dans 100 ml de pyridine, refroidie dans un bain de glace. On maintient la solution à 30 C ou en dessous, on la remue pendant une heure, puis on la ver- se dans 300 ml d'alcool butylique tertiaire, ce qui précipite l'es- ter, la p-nitrobenzoyl-N'-(morpholinométhyl) tétracycline, qu'on filtre et sèche à l'air. On obtient 21,5 g de produit. 



    EXEMPLE   4.- 
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 p-toluènesulfonyl-N'-(morpholinométhyl) tétracycline et p-toluènesulfonyl-tétracycline. 



   On ajoute en 30 minutes 18 g (0,095 mole) de chlorure de p-toluènesulfonyle, à une solution de 14,8 g (0,0268 mole) de N'-(morpholinométhyl) tétracycline, maintenue en dessous de 0 C par un bain de glace-sel-acétone. Après avoir encore remué pendant tren- te minutes, on filtre la solution pour séparer la matière insoluble présente, et on dilue le filtrat par 200 ml d'alcool butylique ter- tiaire, qui précipite la p-toluènesulfonyl-N'-(morpholinométhyl) tétracycline: on filtre et on lave le précipité au moyen de 100 ml d'alcool butylique tertiaire. Le rendementest de 18,2 g. 



   On soumet 9 g de cet ester, dissous dans 50 ml de méthanol; à l'hydrogénation pendant une heure, à la température ordinaire, sous une pression de 3,5 kg/cm2 en présence de nickel de Raney lavé. La quantité absorbée est de 339 g (quantité théorique 511 g). Après 

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 séparation du catalyseur par filtration et distillation du solvant dans le vide au   bain-marie,   on obtient comme résidu le produit dési- ré, la p-toluènesulfonyl-tétracycline, sous forme d'une huile brun foncé insoluble dans l'eau. On solidifie l'huile en y ajoutant 25 mi de méthanol,puis 150 ml d'alcool butylique tertiaire, et on filtre. 



  Le rendement est de 5,2 g. Ce produit est soluble dans l'eau dont on règle le pH à 2 par l'acide chlorhydrique dilué, en formant ainsi du chlorhydrate de   p-toluènes-alfonyl-tétracycline.,   mais il est inso- luble dans l'eau au pH 6. On le broie ensuite dans un mortier, on le met en suspension dans 100 ml d'alcool butylique tertiaire, on le sépare et on constate qu'en le chauffant, il commence à s'obscur- cir à 170 C jusqu'à ce que l'ébullition se produise à 215 - 220 C Le produit accuse une activité antibactérienne à l'essai au turbidi- mètre. On trouve à l'analyse qu'il contient C: 56.9%;   H:   5,42%, EXEMPLE 5. - 
Benzoyl-N'-(morpholinométhyl)-tétracycline et benzoyl- tétracycline. 



   On ajoute goutte à goutte, à une température inférieure à 0 C, 6,15 ml de chlorure de benzoyle à une solution do 14,9B (0,0268 mole) de   N'-(morpholinométhyl)   tétracycline dissoutedans 50 ml de pyridine. Après avoir enlevé le bain de glace, on remue la solution pendant une heure, puis on la dilue par de l'alcool buty- lique tertiaire pour précipiter   22,4   g de benzoyl-N'-(morpholino- méthyl) tétracycline qu'on filtre. un la   dissout   dans !vu mi   de   méthanol, et on la soumet à l'hydrogénation à une pression de 3,50 kg/cm2 et à la température ordinaire, pendant une heure. la quantl- té d'hydrogène absorbée est de 906 g;

   théoriquement, elle est de 1,078 kg.  Après   filtration du catalyseur ct distillation du solvant dans le vide, on obtient du benzoate de t4tracycline sous forme d'une huile insoluble dans l'eau. On dissout cet ester dans 200 ml de chloroforme, on le lave avec 200 ml d'eau, on le traite par du car- bone et on le sépare par le vide. L'ester est insoluble dans le mé- thanol et l'eau. On le transforme en un corps solide jaune par mise 

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 en suspension dans 100 ml d'alcool butylique tertiaire. Il fond à 89 C en se décomposant. Après sa mise en suspension dans 100 ml d'eau et séchage dans le vide sur du P2O5, on obtient 3 g d'ester, fondantà 159 - 161 C,en se décomposant. 



   L'analyse, calculée sur la benzoyl-tétracycline, donne C: 63,49%; hydrogène :   5,14%;   l'analyse chimique donne C: 64,7%; et H: 4.95%. 



   On dissout l'ester dans 40 ml de méthanol en ajoutant quatre gouttes d'acide chlorhydrique concentré, pour former le chlorhydrate. 



    EXEMPLE   6,- 
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 MonobenzoYl-N'-(morphol1nométhYl)tétraJP9=- benzoyl-tétracycline. 



   On ajoute goutte à goutte à une solution de 50,4 g   (0,091   mole) de   N'-(morpholinométhyl)   tétracycline dissoutedans 150 ml de pyridine, à -8 C, 21 ml (0,129 mole) de chlorure de benzoyle en une heure, de manière que la température ne dépasse pas 0 C. On enlève alors le bain de glace, on remue la solution pendant dix minutes et on la dilue par 300 ml d'alcool butylique tertiaire. On filtre sous forme de corps solide jaune, la mono- benzoyl-N'-(morpholinométhyl) tétracycline, on la met en suspension dans 300 ml d'alcool butylique, on filtre de nouveau et on sèche. 



  On obtient 55,5 g. 
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  On dissout !+/, g de monobenzoyl-N'-(morphoiinonéthyL) tétracycline dans 350 ml d'eau et on ajoute 2 g de bisulfite de sodium. On remue la solution et on obtient un précipité de mono- benzoyl-tétracycline, analogue à un gel. Après extraction dans deux portions de 100 ml d'acétate d'éthyle, on sépare l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et en concentre à un cinquième du volume 
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 par distillation dans le vide. On précipite la monoberizoyl-tétr.1- cycline en ajoutant 200 ml de cyclohexane, on filtre le précipité et on le sèche dans le vide sur du P2O5, Il pèse 10,2 g, fond à 155 - 157 C et donne à un essai biologique environ 270 mcg d'équiva- lents de chlorhydrate de tétracycline par mgm. 

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  L'analyse calculée sur la moiiobenzoyi-tétracycline C29H28N2O9,donne C: 63.49%; H : 5,17%. L'analyse chimique donne C : 65,6%; H :   5,47%;   résidu nul; perte par volatilisation à   110 C,   sur du P2O5sous vide élevé pendant deux heures:   6,22%.   



  EXEMPLE 7. - 
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 0-carbéthoxy-N'-(morpholin¯ométhyl) 'tétracycline et 0- carbéthoxy-tétracycline. 



   On ajoute en 45 minutes à une solution remuée de 10,9 g 
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 (0,02 mole) de NI-(morpholinométhyl) tétracycline dans 30 ml de pyridine, refroidie à 0 C environ, 8 ml (0,084 mole) de chlorofor- miate d'éthyle en produisant une réaction fortement exothermique. 



  On ajoute encore 10 ml de pyridine, environ à la moitié de la   dure   de l'addition précédente, pour rendre moins dense le gel rougeâtre. 



  A la fin de l'addition, on remue le mélange pendant 15 minutes à 0 - 5 C, puis pendant une heure sans refroidir. Le température monte à 20 C. On verse alors le mélange dans de l'alcool butylique tertiai- re pour précipiter la   0-carbéthoxy-N'-(morpholinométhyl)   tétracycline solide. On filtre, on lave au moyen d'éther, et on sèche dans le vi- de sur du P2O5. On obtient 13,7 g de produit qui, chauffé rapidement, fond à 128 - 138 C en se décomposant (retrait à 105 C). Il est solu- ble dans le méthanol, l'éthanol et la diméthylformamide et partiel- lement soluble dans l'eau. L'essai biochimique de tétracycline donne environ 12 mcg/mgm. L'analyse donne : C : 59,5%; H:   6,75;   matières volatiles:   14,5%   à 110 C sur du P2O5. 



   On traite par hydrogénation, une solution de 8 g (environ 0,01 mole),   d'O-carbéthoxy-N'-(morpholinométhyl)   tétracycline dans 120 ml de méthanol, à la température ordinaire et sous une pression de 3,50 kg/cm2 sur 8 g (poids humide) de nickel Raney lavé au   métha-   nol, pendant trois heures en réalisant une chute de pression de 0,07   kg/cm .   On filtre le catalyseur, on sépare le méthanol par distilla- tion dans le vide pour obtenir   l'0-carbéthoxy-tétracycline   sous for- me d'une huile foncée. Après dissolution dans l'acétonitrile, suivie de dilution par de l'acétone puis de l'éther, ce produit précipite 

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 sous forme d'un corps solide jaune pâle, qu'on filtre, lave à l'é- ther et sèche dans le vide sur du p2o5; on en obtient 3,7 g.

   Il est entièrement soluble dans le méthanol, l'acétonitrile et le méthyl cellosolve, partiellement soluble dans l'eau et l'acétone, et inso- luble dans l'acétate d'éthyle, l'éther et le chlorure de méthylène. 



   Pour en séparer toute quantité résiduelle de chlorhydrate de pyridine, on pulvérise le produit finement, on le met en suspen- sion dans l'alcool butylique tertiaire, on le sèche; on constate qu'il possède une activité biologique, et qu'il fond à 145 - 153 C en se décomposant. On trouve à l'analyse: C: 55,6%; H : 5,09%; rési- du inférieur à 1,00%, eau :   4,4%   à   100 C.   Le calcul effectué sur 
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 tétracarbonate (tétra-0-carbéthoxy) C34E40N2016 donne C: zij H : 5,50%. 



  EXEMPLE 8, - 
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 0-carbéthoxv-tétracycline. 



  A une solution remuée de 6 g d'O-carbéthoxy-N'-(morpho-   linométhyl)-tétracycline   préparée comme dans l'exemple 7, dans 50 ml d'eau, on ajoute une solution de 2 g de bisulfite de sodium dans 30 ml d'eau. On remue le mélange pendant dix minutes, pour précipi- 
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 ter 110-carbéthoxy-tétracycline. On ajoute 30 ml de chlorure de méthylène et on continue à remuer pendant 20 minutes. Après sépara- tion du chlorure de méthylène et nouvelle extraction de la phase aqueuse par du chlorure de méthylène, on lave les extraits combinés, au moyen d'eau, puis on élimine le solvant par distillation pour obtenir un résidu de 1,2 g   d'0-carbéthoxy-tétracycline.   



  EXEMPLE 9. - 
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 D-nltrobenzo3rl- '-(morpholJjiomé tétrçy,ç D-nitrobenzoyl-tétracycl 
On ajoute à une solution de 20 g (0,0368 mole) de N'- (morpholinométhyl) tétracycline dans 100 ml de pyridine,   7   g (0,0378 mole) de chlorure de p-nitrobenzoyle dissout dans 50 ml de pyridine. Après 30 minutes, on verse la solution dans 250 ml d'al- cool butylique tertiaire, pour précipiter la p-nitrobenzoyl-N'- 

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 (morpholinométhyl) tétracycline sous forme d'un corps solide jaune qu'on filtre, puis qu'on met en suspension dans 250 ml d'eau avec 
2 g de bisulfite de sodium, pendant 30 minutes, pour produire la p-nitrobenzoyl-tétracycline.

   Après extraction dans deux portions de 125 ml d'acétate d'éthyle et lavage à l'eau des extraits combi- nés, on sépare l'acétate d'éthyle par distillation dans le vide pour obtenir la p-nitrobenzoyl-tétracycline, qu'on solidifie par mise en suspension dans 300 ml d'alcool butylique tertiaire. On filtre, sèche et obtient 10 g de produit. On dissout 1 g dans 100 ml de méthanol bouillant, et on filtre une petite quantité de matière insoluble. Par refroidissement au bain de glace, on précipite 0,4 g de   p-nitrobenzoyl-tétracycline   de couleur tan clair et on filtre. 



  Le produit fond à 179 - 180 c en se décomposant. 



   L'analyse calculée sur la formule C29H27N3O11 donne C: 58,68%; H : 4,58%. On trouve C: 59,6 à   59,3%;   H: 4,14 - 4,06; perte par volatilisation à   110 C   C : 2,31% 
On dissout un petit échantillon de p-nitrobenzoyl-tétra- cycline dans une quantité minimum d'acétate d'éthyle, et on sature d'acide chlorhydrique sec. On filtre le chlorhydrate de p-nitro- benzoyl-tétracycline précipité, on lave à l'acétone et sèche dans le vide. Il fond à   180 C.   L'analyse, calculée pour C29H28N3O11.HCI donne C: 55,3%; H :   4,48%.   On trouve à l'analyse C: 56,9%; H :   4,44%.   



    EXEMPLE 10.-     Monobenzoyl-N'-(dibenzylaminométhyl)   tétracycline. 



   On ajoute 4,6 ml   (0,04   mole ) de chlorure de benzoyle à une solution de 20 g (0,031 mole) de N'-(dibenzylaminométhyl) tétra- cycline dans 100 ml de pyridine. On remue la solution pendant deux heures puis on la dilue par 900 ml d'eau. Il se forme un corps solide jaune, qu'on remue pendant 15 minutes puis qu'on extrait trois fois par des portions de 100 ml de benzène. On évapore l'excès de benzène sous pression réduite. On dissout l'huile visqueuse rési- duelle dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on la précipite en ajoutant 900   ml   de cyclohexane. La filtration donne 11 g de monobenzoyl-N'- 

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 (dibenzylaminométhyl) tétracycline solide, séchée à l'air.

   Le compos possède une activité biologique de 50 mcg/mg et fond en se décompo- sant entre 75 et   115 C.   Pour l'analyse, on sèche un échantillon dans le vide sur du pentoxyde de phosphore pendant 1 1/2 heure à 60 C, 
 EMI13.1 
 L'analyse, calculée pour CH43N309 donne C: 69,7J; H : 5,72%; N : 5,55%. On trouve C: 69,4%; H:   5,88%;   N :   5,27%.   Perte par volatilisation: 2,8%. 



   Le spectre infrarouge présente des bandes à 6,15, 6,25 et 6,35 mu. Le résultat spectral est interprété comme étant la preu- ve que le groupe hydroxyle phénolique en position C.10, a subi une estérification préférentielle. 



  EXEMPL   11. -   
 EMI13.2 
 ét 1- -to u ne onate de N'-(morpholinométhy) tétra-   cycline,   
A une suspension de 54,4 g (0,10 mole) de   N'-(morpholino-   méthyl) tétracycline dans 500 ml d'acétonitrile de la firme Carbide and Carbon Chemicals Corp., on ajoute 20,4 g (0,11 mole) de p-toluène sulfonate de méthyle   (Eastman).   On chauffe le mélange à l'ébullition et on le maintient à cette température sous reflux pendant 5 minutes, puis on le filtre, et on laisse le filtrat au repos pendant une nuit à 10 . On filtre le corps solide amorphe. On le sèche à l'air pour obtenir 30,1 g (rendement de 42%) d'un corps solide jaune pâle, fon- dant à 160 - 165 C en se décomposant, avec retrait et décoloration au-dessus de 150 C.

   Pour l'analyse, on sèche cette substance dans le vide à 60 C sur du pentoxyde de phosphore. 
 EMI13.3 
 



  L'analyse calculée pour C35 H43N3012 S donne0C: bzz H :   5,92%.   On trouve C: 57,7%; H :   6,04%.   Matières volatiles 3,1%. 



    EXEMPLE   12. - 
Préparation de   l'hydroacétate   de   7   (ou 9)-p-mitrophényl- 
 EMI13.4 
 azo-I,T-'-morpholinométhyl-tétracycline. 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 



   On dissout 6,9 g (0,05 mole) de p- nitroaniline dans 25 ml de CHI concentré chaud. On refroidit rapidement la solution, et on la dilue par un volume égal de glace broyée. On ajoute en une fois une solution de 3,5 g (0,05 mole) de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau froide, on remue le mélange pendant 15 minutes, en re- froidissant au bain de glace à 0,5 C. On détruit le léger excès d'acide nitreux par de l'urée, et on ajoute lentement la solution de sel de diazonium ainsi obtenue, en remuant vigoureusement, à 0 - 5*Ce à une solution de 27,2 g (0,05 mole) de N'-morpholino- méthyl-tétracycline dans 200 cm3 d'eau glacée additionnée de 25 cm3 de   NH40H   concentrée.

   On ajoute au mélange de la glace broyée en quantité requise pour maintenir la température à 0 - 5 C et on ajoute encore de la solution de   NH40H   en quantité nécessaire pour maintenir le mélange alcalin. On utilise un volume total de 45 ml de   NH40H.   Le produit se sépare rapidement du mélange, en formant une masse rouge, pâteuse, épaisse du sel d'ammonium du dérivé de tétracycline azo-substituée. On trouve que le mélange légèrement alcalin ne filtre que très lentement sur un filtre à vide. Pour accroître la vitesse de filtration, on rend le mélange légèrement acide par de l'acide acétique dilué, pour obtenir   l'acétate.   On lave le produit sur le filtre avec 200 ml d'acide acétique dilué, et on le sèche. Le rendement en corps solide brun est de 32,0 g, soit 85% de la théorie.

   Après recristallisation à partir d'éthanol absolu à raison de 40 ml par gramme, le produit fond à 195 - 205 C 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 en se décomposant. 



   L'analyse calculée pour C35H40N6O13 donne C:   55,85%;   H: 5,36%; N : 11,15%; 0: 27,64%. On trouve C: 56,27%; H : 5,25%; N:   10,97%;     0 :     27,51%.   



  EXEMPLE 13.- 
 EMI15.1 
 Dihydroacétate de 7 (ou 9)-p-nitrophénplaxo-V'-DY,rolidi no-méthyltétracycline. 
 EMI15.2 
 



  On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 12, en 
 EMI15.3 
 partant de 26,4 g (0,05 mole) de N'-pyrro11d1no-méthyltétl1ne. 



  Le rendement en dihydroacétate, est de 35,3 g, soit 89% de la théo- rie. Après recristallisation à partir d'éthanol absolu (35 ml par gramme de solide), la substance brun foncé fond à 198 - 201 C en se décomposant. 



   L'analyse, calculée pour C37H44N6O14 donne C: 55,72%; H :   5,53%;   N :   10,53%;   0 :   28,20%.   On trouve C: 55,90%; H:   5,24%;   N :   10,65%;   0 :   28,21%.   



   On peut préparer des sels appropriés à partir d'acides tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique, sulfamique, tartrique, bromhydrique, iodbydrique, glycolique, citrique, maléique, phos- phorique, succinique, acétique et autres acides gras. 



   Grâce à leur spectre d'activité antibactérienne étendu, les composés préparés suivant la présente invention sont intéressants à titre de désinfectants généraux, par exemple pour les verres à boire ; on utilise alors ces composés sous forme de solutions ou sus- pensions aqueuses à cinq pour-cent. 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 



   Les composés préparés conformément à la présente inven- tion, sont des agents intéressants pour le traitement de la mammit; des bestiaux et le traitement des veaux. On utilise à cet effet, pa exemple, pour le traitement de la mammite, des suspensions dars des huiles végétales pour installation dans les trayons, contenant 1 à 100 mam/ml et de préférence environ 50 mgm, ou un nombre suffisant de capsules pour avoir une dose totale de 0,25 à 2,0 grammes, par administration orale pour le traitement des veaux. 



   Les produits de la présente invention sont des agents intéressants pour la conservation de poissons d'eau douce et d'eau salée. Si on en saupoudre les parties mises à nu du poisson, après nettoyage, à raison de 0,1 à 1000 mgm/kg de poisson, la corruption et le développement d'odeurs et de goût rance en l'absence de réfri- gération, est supprimée pour de nombreux jours. Ce fait est parti- culièrement important pour des chasseurs et des pécheurs pendant les chaleurs. On applique les composés en solution ou suspension dans un liquide, par exemple dans l'eau, ou sous forme de poudre pouvant contenir des diluants inertes tels que le talc, par pulvéri- sation, immersion ou simple saupoudrage. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

---------------------------- l.- Procédé de préparation de dérivés de tétracycline caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé ayant la formule 0 @ TC - C - NH - CH2 - B où TC représente sauf le groupe carboxamide la formule complète d'un antibiotique du type de la tétracycline et B représente un groupe amino primaire ou secondaire, avec au moins un équivalent d'un réactif de substitution d'hydrogène, de manière qu'un hydro- gène actif fixé sur un atome de carbone d'un noyau phénolique, ou sur un atome d'oxygène, soit substitué pour produire une N'-(amino- méthyl primaire ou secondaire) tétracycline substituée, et, si on le désire on réduit la N'-(aminométhyl primaire ou secondaire)

<Desc/Clms Page number 17> tétracycline substituée pour produire une tétracycline substituée sur le noyau.

2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent de substitution de l'hydrogène, est un agent d'alky- lation.

3. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent de substitution de l'hydrogène est un agent d'halo- génation.

4.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent de substitution de l'hydrogène, est un agent d'acy- lation.

5. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent de substitution de l'hydrogène est un agent de mé- tallisation.

6. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent de substitution de l'hydrogène est choisi parmi le groupe qui comprend des halogénures d'acide, des anhydrides d'aci- des, des haloformiates d'alkyle, des haloformiates d'aralkyle, le phosgène, des époxydes, la bêta-propiolactone, le dihydropyrane, des oléfines, des halogènes, des halogénures de phosphore, l'acide halosulfurique, l'acide iodoacétique, les sels de diazonium, les isocyanates, l'acide nitreux, l'acide nitrique, le chlorure de sulfuryle, les diazolacanes, les esters de thiole, les halogénures de sulfonyle, l'acrylonitrile, les complexes d'alcool tertiaire- trifluorure de bore, les complexes d'anhydride sulfurique-dialkyl- amine, le phényllithium et l'anhydride carbonique dans l'ordre cité, l'acétate de mercure et le cichlorure de soufra.

7. - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1-6, caractérisé en ce que le radical B consiste en un groupe amino secondaire choisi parmi le groupe comprenant les groupes di-alkyl inférieur-amino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, 2,6-diméthylmorphoilno, N'-(alkyl inférieur) pipérazino, pipecoli- , no et dibenzylamino. <Desc/Clms Page number 18>

8. - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1-7, caractérisé en ce qu'on réduit la N'-(aminométhyl primaire ou secondaire) tétracycline substituée, par hydrogénation catalytique pour produire une tétracycline substituée.

9. - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1-7, caractérisé en ce qu'on réduit la N'-(aminométhyl primaire ou secondaire) tétracycline substituée par réaction en solution avec un réactif fixant la formaldéhyde, pour produire une tétracycline substituée.

10.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1-7, caractérisé en ce qu'on réduit la N'-(aminométhyl primaire ou secondaire) tétracycline substituée par réaction en solution avec une source d'ions bisulfites pour produire une tétracycline substi- tuée.

11.- Procédé de préparation de dérivés de tétracycline suivant les revendications 1-10, caractérisé en ce qu'on opère la réaction à une température comprise dans la gamme de -40 C à 50 c, 12. - Procédé de préparation de dérivés de tétracycline suivant les revendications 1-11, caractérisé en ce qu'on opère la réaction dans un solvant choisi parmi le groupe comprenant la pyri- dine, l'acide acétique glacial, le carbamate d'éthyle, la N,N- diméthylacétamide, la N-méthyl-2-pyrrolidone, le 1,2-diméthoxy- éthane, la N,N-diméthylformamide, l'éther diméthylique de diéthy- lène glycol, la formamide et le diméthylsulforyde.

13. - Procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir de la N'-(morpholinométhyl) tétracycline avec au moins un équivalent de chlorure de benzoyle dans la pyridine, environ à la température EMI18.1 ordinaire, pour produire la benzoyl-N-'-(morpholinométliyl)tétracy- cline, et on transforme, si on le désire, l'ester en benzoyl-tétra- cycline par hydrogénation dans le méthanol environ à la température ordinaire, en présence d'un catalyseur de nickel de Raney.

14.- Procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir de la EMI18.2 N'-(morpholinométhyl)tétracycl1ne dans la pyridine, à environ 0 C, avec environ quatre équivalents de chloroformiate d'éthyle pour <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1 produire la tétra-0-carbéthoxy 2l'-(morpholinométhyl) tétracycline, on sépare ce composé puis, si on le désire, on le transforme en tétra-o-carbéthyoxy tétracycline par hydrogénation dans le méthanol, environ à la température ordinaire, en présence d'un catalyseur de nickel de Raney.

15.- Dérivés de tétracycline caractérisés en ce qu'ils sont produits par réaction d'un composé ayant la formule : 0 @ TC - C - NH - CH2 - B où TC représente sauf le groupe carboxamide la formule complète d'un antibiotique à base de tétracycline, et B est un groupe amino primaire ou secondaire, avec au moins un équivalent d'un agent de substitution de l'hydrogène, de manière qu'au moins un atome d'hy- drogène actif fixé sur un atome de carbone faisant partie d'un noyau phénolique ou sur un atome d'oxygène soit substitué pour former un composé basique, et les sels d'addition d'acide de ces dérivés de tétracycline.

16. - A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de tétracycline, N'-(aminométhyl primaire et secondaire) tétracycline substituée, et les tétracyclines substituées corres- pondantes.

17. - Dérivés de tétracycline suivant la revendication 15, caractérisés en ce qu'ils contiennent un radical de substitution d'hydrogène constitué par la moitié d'un des composants du groupe comprenant les halogénures d'acide, les anhydrides d'acides, les haloformiates d'alkyle, les haloformiates d'aralkyle, le phosgne, EMI19.2 les époxydes, la bgta-propiolactone, le dihydropyrano, les 01Ár1nes, les halogènes, les halogénures de phosphore, l'acide halosulfurique, l'acide iodoacétique, les sels de diazonium, les isocyanates, l'aci- de nitreux, l'acide nitrique, le chlorure de sulfuryle, les diazo- alcanes, les esters de thiols, les halogénures de sulfonyle, l'acry- lonitrile, les complexes d'alcools tertiaires-trifluorures de bore, les complexes d'anhydride sulfurique-dialkylamine.

les erthofommie <Desc/Clms Page number 20> tes d'alkyle, le phényllithium et l'anhydride carbonique dans l'ordre cité, l'acétate mercurique et le dichlorure de soufre.

18.- A titre de produits industriels nouveaux, les compo- sés qui consistent en N'-(aminométhyl primaire et secondaire) tétra- cycline substituées.

19.- A titre de produits industriels nouveaux, le composé benzoyl-N'-(morpholinométhyl) tétracycline.

20. - A titre de produit industriel nouveau, le composé EMI20.1 tétra-0-carbéthoxy-N'-(morpholinométhyl) tétracycline.