BE581901A - - Google Patents

Description

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  Nouveaux hydrazides et leur procédé de préparation. 



   La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux hydrazides répondant à la formule générale (I) 
 EMI1.1 
 dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alcoylique, R2 représente l'hydrogène, un groupe alcoylique, cycloalcoylique, arylique ou aralcoylique, ou le reste d'un composé hétérocyclique ainsi que les dérivés halogénés, hydroxyliques,   alcoxyliques.   alcoyliques, nitrés et aminés de ces groupes, où R1 et   R   con- jointement représentent le reste d'un carboaycle ou d'un hété- rocycle, et R désigne le reste d'un des deux acides podophylli- 

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 ques épimères C22H23O8. 



   On obtient les nouveaux hydrazides en réduisait la doubla liaison C = N de composés répondant à la formule générale (2) 
 EMI2.1 
 dans laquelle R, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (1). Comme agents de réduction, on peut utiliser, d'une part, des associations d'hydrogène moléculaire avec un catalyseur d'hydrogénation connu, par exemple des métaux du 8ème groupe de la classification périodique, de préférence le nickel, ou d'autre part, des composés du groupe des hydrures métalliques, par exemple l'hydrure de bore et de sodium. On effectue la réduction dans un solvant convenable, par exemple, l'eau, des alcools inférieurs ou des mélanges de ces alcools. On peut opérer à des températures et à des pressions élevées, mais cela n'est en général pas né- cessaire.

   On peut également, sans sortir du cadre de la présente invention, combiner la préparation d'hydrazones de formule géné- rale (2) à partir d'un des hydrazides des acides   podophylliaues   épimères et d'un composé carbonylique, avec le stade de la réduc- tion, afin de parvenir, en une seule étape opératoire, des hydra- zides des acides podophylliques aux composés dont la préparation fait l'objet de la présente invention. 



   Selon la présente ihvention, on peut aussi obtenir des composés répondant à la formule (1) précédente, en faisant réagir les hydrazides des acides podophylliques répondant à la formule générale (3): 
R - NH - NH2 (3) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (1), avec des agents d'alcoylation répondant à la formule générale (4) 
 EMI2.2 
 

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 dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à propos de la formule (1), et X représente par exemple un halogène ou le reste d'un acide sulfonique ou d'un acide alcoyl-sulfurique.

   Pour cela on peut, par exemple, procéder de la façon suivante 1 on chauffe l'hydrazide à une température assez élevée (par exemple au point d'ébullition du solvant) avec au moins la quantité molé- culaire de l'agent d'alcoylation, de préférence en présence d'un solvant inerte (par exemple un alcool aliphatique) et d'un accep- teur d'acide (par exemple le bicarbonate de sodium, l'oxyde de magnésium ou le carbonate de calcium). 



   Selon la présente invention, on peut également obtenir des composés répondant à la formule (1) précédente, en faisant réagir la podophyllotoxine et la picropodophylline avec des hydrazides répondant à la formule générale (5) 
 EMI3.1 
 dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (1). A cette fin, il est avantageux de chauffer ensemble la podophyllotoxine ou la picropodophylline et l'hydrazine, avec ou sans utilisation d'un solvant inerte (par exemple un alcool) ou d'un tampon acide (par exemple l'acide acétique). 



   La préparation des matières de départ, les hydrazones de formule générale (2), est décrite en détail dans la demande de brevet français n  766.932 en date du 2 juin 1958. 



   Ainsi,.on partivent aux hydrazones de formule générale (2) en faisant réagir des hydrazides de formule générale (3) avec des composés carbonyliques de formule générale (6) 
 EMI3.2 
 

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 dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (1). On peut obtenir les hydrazides à partir des lactones correspondantes, la podophyllotoxine naturelle et l'épimère en C3 qu'elle donne par traitement alcalin, à savoir la picropodo- phylline, en ouvrant le cycle lactonique avec de l'jydrazipe. 



   Pour la préparation de la podophyllotoxine et de la picropodophylline on renverra au travail récapitulatif de W.M. Hearon, Chem. Reviews 55, 1002 (1955). 



   En principe, il est généralement possible de préparer un composé déterminé parmi les nouveaux hydrazides par chacun des trois modes d'exécution; cependant, dans certains cas, l'un des modes d'exécution peut présenter sur les autres d'importants avantages en ce qui concerne le coût des matières premières, la facilité de réalisation pratique ou le rendement. La méthode la plus généralement applicable est la réduction de composés de formule générale (2) sur la double liaison C = N.

   La réaction des hydrazides des acides podophylliques de formule générale (3) avec des agents d'alcoylation de formule générale (4) est préfé- rable pour la préparation de dérivés qui pourraient être ulté- rieurement réduits par application de la première variante opéra- toire, tandis que la réaction de la podophyllotoxine et de la pi- cropodophylline avec des hydrazines de formule générale (5) offre des avantages pratiques dans la préparation   d'alcoylhydrazides   inférieurs. Dans leur domaine d'application optimum les trois formes d'exécution pour la préparation des nouveaux hydrazides se complètent dont de la manière la plus avantageuse. 



   Les composés préparables par le présent procédé sont des substances solides, cristallisées ou amorphes, à point de fusion généralement mal défini dans la région de   80-120 .   Pour les caractériser et pour examiner leur pureté on peut avoir re- cours au pouvoir rotatoire et au spectre infra-rouge. Dans le spectre infrarouge, tous ces composés ont une bande CO typique à 1650 cm-1, alors que les composés de formule (2) ont la bande correspondante à environ 1675 cm-1. 

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   Les composés préparés selon le présent procédé exercent une forte action sélective d'inhibition sur les phénomènes de division dans le noyau cellulaire, et ils peuvent être appliqués avec profit lorsque, pour des raisons médicales ou autres, on doit ralentir ou empêcher la division cellulaire ou la multiplication cellulaire. Pour l'application thérapeutique .des dérivés de l'acide podophyllique leur toxicité joue un rôle déterminant, Les hydrazides préparés selon le présent procédé ont, du point de vue quantitatif, une action inhibitrice de la mitose à peu près aussi forte que celle de la podophyllotoxine, mais ils se distin- guent de cette dernière par l'absence d'une action générale cytotoxique et d'effets secondaires tels que nausées, vomissements et diarrhées. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. 



  EXEMPLE 1: 
Isopropyl-hydrazide de l'acide podophyllique. 



   On dissout 5,0 g d'isopropylidène-hydrazide de l'acide podophyllique dans un mélange de 50 cm3 d'alcool absolu et de 25 cm3 d'eau et on hydrogène avec 2,5 g de nickel de Raney, à 20  et sous la pression normale, jusqu'à absorption d'un équivalent moléculaire d'hydrogène. Après élimination du catalyseur par filtration, on évapore la solution à siccité sous vide et on chro- matographie le résidu sur une colonne de 100 g de gel de silice. 



  On extrait d'abord des impuretés par lavage avec 1000 cm3 de chloroforme renfermant 1,5 % de méthanol. La majeure partie de la substance est ensuite éluée avec du chloroforme contenant 5   %   de méthanol (1000 cm3). A partir de cette fraction on obtient, par cristallisation dans l'eau, l'isopropyl-hydrazide de l'acide podo- phyllique pur qui fond à 80-90  en perdant son solvant de cristal- lisation. Après séchage à 100  sous vide poussé il a un pouvoir rotatoire spécifique [a]D de   -155    (c =   0,4   dans le chloroforme). 

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    EXEMPLE 2: ' '    n-hexyl-hydrazide de l'acide podophyllique. 



   On hydrogène, comme à l'exemple 1, 5,0 g de   n-hexyli-   dène-hydrazide de l'acide podophyllique et on chromatographie le produit réactionnel. La fraction principale éluée de la colonne de gel de silice avec du chloroforme contenant   5 %   de méthanol, est précipitée dans une petite quantité de chloroforme par addi- tion d'éther de pétrole : on l'obtient ainsi sous une forme pulvé- rulente amorphe représentant le n-hexyl-hydrazide de l'acide podophyllique à l'état pur [a]D   = - 119    (c = 0,4 dans le chlo- roforme). 



  EXEMPLE 3: n-octyl-hydrazide de l'acide podophyllique. 



   En procédant comme à l'exemple 2, on prépare, à partir du   n-octylidène-hydrazide   de l'acide podophyllique, le n-octyl- hydrazide de l'acide podophyllique que l'on obtient pur à l'état amorphe également par précipitation dans du chloroforme avec de l'éther de pétrole. [a]D = -102  (c =   0,4   dans le chloroforme). 



  EXEMPLE 4: n-décyl-hydrazide de l'acide podophyllique. 



   En procédant comme dans les exemples précédents, on obtient, à partir du n-décylidène-hydrazide de l'acide podo- phyllique, le n-décyl-hydrazide de l'acide podophyllique. 



  [a]D = - 105  (c =   0,4   dans le chloroforme). 



  EXEMPLE 5: n-dodécyl-hydrazide de l'acide podophyllique. 



   En procédant comme dans les exemples précédents, on obtient, à partir du n-dodécylidène-hydrazide de l'acide podo- phyllique, le n-dodécyl-hydrazide de l'acide podophyllique. 



  [a]D   = - 107    (c = 0,4 dans le chloroforme). 



  EXEMPLE 6 : 
Phényl-éthyl-hydrazide de l'acide podophyllique. 



   En procédant comme dans les exemples précédents, on obtient, à partir du   phényl-éthylidène-hydrazide   de l'acide 

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 podophyllique, le phényl-éthyl-hydrazide de l'acide podophyllique. 



  [a]D   = - 111    (c =   0,4   dans le chloroforme). 



    EXE14PLE   7 : 
Cyclohexyl-hydrazide de l'acide podophyllique. 



   En procédant comme dans les exemples précédents, on obtient, à partir du cyclohexylidène-hydrazide de l'acide podo- phyllique, le cyclohexyl-hydrazide de l'acide podophyllique. 



  [a]D   = - 155    (c =   0,4   dans le chloroforme). 



  EXEMPLE 8: n- hexyl-hydrazide de l'acide podophyllique. 



   Avec 1,0 g de nickel de Raney, on hydrogène 2,0 g d'hydrazide de l'acide podophyllique en même temps que 2,0 g d'aldéhyde   caproique   dans 25 cm3 d'alcool absolu, jusqu'à cessa- tion de l'absorption d'hydrogène. Après avoir poursuivi le trai- tement comme décrit dans les exemples précédents, on obtient le n-hexyl-hydrazide de l'acide podophyllique, corps identique au produit de l'exemple 2. 



  EXEMPLE 9: n-hexyl-hydrazide de l'acide podophyllique. 



   On dissout 2,Og de n-hexylidène-hydrazide de'l'acide podophyllique dans 50 cm3 de méthanol à 75 % et on ajoute par portions 4,0 g d'hydrure de bore et de sodium. On chauffe le mé- lange à 50  pendant 1 heure sous agitation, puis on le dilue avec une solution saturée de chlorure de sodium et on l'extrait avec du chloroforme. On chromatographie comme ci-dessus le résidu d'évaporation de la solution chloroformique et l'on obtient ainsi également le n-hexyl-hydrazide de l'acide podophyllique, corps identique au produit de l'exemple 2. 



  EXEMPLE 10 : 
Isopropyl-hydrazide de l'acide   picropodophyllique.   



   En procédant comme à l'exemple 1, on prépare, à partir de l'isopropylidène-hydrazide de l'acide picropodophyllique, l'isopropyl-hydrazide de l'acide picropodophyllique. Précipité 

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 dans le chloroforme avec de l'éther de pétrole, il forme une poudre amorphe ayant le pouvoir rotatoire [a]D   = - 81    (c = 0,5 dans le chloroforme). 



   EXEMPLE 11 : n-hexyl-hydrazide de l'acide picropodophyllique. 



   En procédant comme à l'exemple 2, on obtient, à partir du   n-hexylidéne-hydrazide   de l'acide picropodophyllique, le n-hexyl-hydrazide de l'acide picropodophyllique dont le pouvoir rotatoire est [a]D   = - 57    (c = 0,5 dans le chloroforme). 



   EXEMPLE 12 : 
Méthyl-hydrazide de l'acide picropodophyllique. 



   On fait bouillir à reflux pendant 1 heure 2,0 g d'hydra- zide de l'acide picropodophyllique dans 20 cm3 de méthanol et 
2 cm3 d'eau avec 4 cm3 d'iodure de méthyle et 0,5 g de bicarbona- te de sodium. On concentre la solution sous vide, on la dilue avec une solution de chlorure de sodium et on l'extrait avec du chloroforme. On dissout dans du benzène chaud le résidu d'évaporation de la solution chloroformique. Au refroidissement, le méthyl- hydrazide de l'acide picropodophyllique précipite sous forme d'une poudre blanche. Son pouvoir rotatoire [a]D est de - 61  (c = 0,5 dans le chloroforme). Par l'analyse, on peut déceler un groupe 
N-CH3. 



   EXEMPLE 13 :   Méthyl-hydrazide   de l'acide podophyllique. 



   En procédant comme à l'exemple 12 mais avec 5 g de carbonate de calcium comme accepteur d'acide on obtient, par méthylation de l'hydrazide de l'acide podophyllique avec de l'iodure de méthyle, le méthyl-hydrazide de l'acide podophyllique, qui a un pouvoir rotatoire [a]D de - 160  (c = 0,4 dans le chloroforme). 



   EXEMPLE 14: .. Benzyl-hydrazide de l'acide podophyllique. 



   On fait bouillir à reflux pendant 2 heures 2,0 g d'hydrazide de l'acide podophyllique avec 1 cm3de chlorure de 

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 benzyle, 2.g de carbonate de calcium et 5 cm3 de.méthanol. Après avoir dilué la solution avec de l'eau on l'extrait avec du chloroforme et on chromatographie le résidu d'évaporation   de la   solution chloroformique sur 50 g de gel de silice. On entraîne   d'abord   des impuretés à travers la colonne avec du   chloroforme-   contenant 1,5% de méthanol, puis on élue la quantité princi- pale de la bustance avec du chloroforme contenant 5 % de mé- thanol. On reprécipite cette fraction dans du chloroforme avec de l'éther de pétrole : elle représente le   benzylhydrazide   de l'acide podophyllique.

   Pouvoir rotatoire : [a]D = 115  (c = 0,5 dans le chloroforme). 



  EXEMPLE 15 : 
Benzyl-hydrazide de l'acide picropodophyllique. 



   A partir de l'hydrazide de l'acide picropodophyllique on obtient, en procédant comme à l'exemple 14 mais après une heure seulement d'ébullition, le benzyl-hydrazide de l'acide picropodophyllique qui a un pouvoir rotatoire [a]D de -15  (c   = 0,5   dans le chloroforme). 



    EXEMPLE 16 :      Méthyl-hydrazide   de l'acide picropodophyllique. 



   On chauffe au bain d'eau jusqu'à dissolution 1 g de picropodophylline avec 1 cm3 de méthyl-hydrazine. Puis on ajoute 5 cm3 de méthanol et on fait bouillir à reflux pendant encore une heure. On chromatographie le résidu d'évaporation de la solution comme décrit à l'exemple 1. En lavant la colonne de gel de silice avec du chloforme contenant 5 % de méthanol on élue le méthyl- hydrazide de l'acide picropodophyllique que l'on obtient à l'état pur après dissolution dans le benzène chaud et refroidissement. 



  A tout point de vue, le produit est identique au composé de l'exemple 12. 



  EXEMPLE 17 : 
Butyl-hydrazide de l'acide picropodophyllique. 



   On chauffe au bain d'eau jusqu'à dissolution 1 g de 

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 picropodophylline avec 1 cm de n-butyl-hydrazine.   Après   avoir ajouté 5 cm3 de méthanol on procède comme à l'exemple 16. Par précipitation dans le chloroforme avec de l'éther de pétrole on obtient le butyl-hydrazide de l'acide picropodophyllique sous forme d'une poudre amorphe. Pouvoir rotatoire : [a]D = - 61  (c = 0,5 dans le chloroforme).

Claims (1)

1. R E S U M E.

   La présente invention comprend notamment 1 ) A titre de produits industriels nouveaux, les hydrazides de l'acide podophyllique répondant à la formule géné- EMI10.1 raie (1) RI ruz dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alcoylique, R2 représente l'hydrogène, un groupe alcoylique, cycloalcoylique, arylique ou aralcoylique, ou le reste d'un composé hétérocyclique ainsi que les dérivés'halogénés, hydroxyliques, alcoxyliques, alcoyliques, nitrés et aminés de ces groupes, où Ret R2 conjointement représentent le reste d'un carbocycle ou d'un hétérocycle, et R désigne le reste d'un des deux acides podo- phylliques épimères C22H23O8.

   2 ) Un procédé de préparatjon des nouveaux hydrazides spécifiés sous 1 ), procédé selon lequel on réduit la double liaison N = C de composés de formule générale (2) EMI10.2 ou bien on fait réagir les deux hydrazides des acides podophylli- ques épimères répondant à la formule générale (3) R-NH-NH2 (3) avec des agents d'alcoylation de formule (4) <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 dans laquelle X représente par exemple un halogène ou le reste d'un acide sulfonique ou d'un acide alcoyl-sulfurique ou bien on fait réagir la podophyllotoxine et la picropodophylline avec des hydrazines répondant à la formule générale (5) EMI11.2 ou bien on réduit des composés de formule générale (3) avec des composés carbonyliques de formule générale (6), EMI11.3 les symboles R,

   R1 et R2 des diverses formules ayant les significations indiquées sous 1 ).