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CC> IBIT El il il 1 1. , cn --,sol 1¯¯ ¯à"lij (0..a 'Q- bzz ¯ 1 , , #Ç f-- -> ^.e- e.r , c-'.é'
Cette invention se rapporte à un composé nouveau, le 1- (para-trifluorométhylthiophényl)-2-(alphaalpha-dichloracétylamino)- 1,3-propanediol, à sa préparation, à des intermédiaires nouveaux utiles pour sa'synthèse ainsi qu'à ses dérivés.
Le composé nouveau précité de l'invention a la for-
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mule: OH NH - C -CHC12 (1) F3C - S -0- H - C -, CH2 P: et peut être préparé par différentes voies de réaction, par exemple comme suit :
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Brièvement dit on Doit, pour la préparation du paratrifluoromé-
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thylthiobenzaldéhyde, partir du par:
1éthylthiobenzaldéhyde, de préférence en le faisant réagir avec un agent de chloruration comme le pentachlorure de phosphore ou le chlorure de thionyle pour ob-
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tenir le aluha., aldha -d4- tol y-'L -tri chlo thyl - t7iio éther que l'on peut ensuite faire réagir avec trois équivalents d'acide fluorhydrique gazeux ou même un peu plus, en autoclave et à une température élevée, par exemple entre 80 et 200 C., pour obtenir le dérivé trifluorométhylthio- correspondant, qui peut lui-même être transformé très aisément en para-trifluorométhylthiobenzal- déhyde, par réaction avec de l'acide sulfurique à une température de 20 à 50 C. par exemple.
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La transformation de l'alpha,alpp-dichloro-para-tolyl- trichlorométhylthioëther en composé trifluorométhyl- correspondant peut également être effectuée en chauffant ce produit à la pres- sion atmosphérique avec du trifluorure d'antimoine, avec un penta- @ halogénure d'antimoine, avec du trifluorure d'antimoine en mélange avec un pentahalogénure d'antimoine, ou avec du trifluorure d'an- timoine en mélange avec de l'acide fluorhydrique gazeux, comme le montre l'opération (h) du schéma ci-dessus.
D'autre part, comme le montre l'opération (e) du sché-
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maj le para-trichloronéthylthiobenzaldéhyde peut être transformé directement en composé représenté par la formule (1) en le faisant réagir avec de l'acide fluorhydrique galeux ou avec du trifluorure '
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d'antimoine ou avec un réactif fluorurant similaire.
Les opérations (a) et (d) peuvent être effectuées en présence ou en l'absence d'un solvant. Différents solvants peuvent
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être utilisés et parsii ceux-ci on peut citer le dichlororiéthane, le
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chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le tétrachloréthane, le benzène, le pentane, l'hexane, le chlorobenzène et le toluène. La réaction peut être effectuée entre 30 et 100 C., mais on préfère opérer entre 0 et 50 C.
Les opérations (b) et (c) représentées ci-dessus, peuvent égale-ment être effectuées en présence ou en l'absence d'un solvant. On peut se servir d'un solvant Quelconque, inerte vis-à-vis du pentachlorure de phosphore. Le tétrachlorure de car-
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bone, le dichloroéthne, le benzène, l'hexane, le pentane ou le chloroforme conviennent bien. La réaction est exothermique et peut être effectuée entre 20 et 200 C. mais. on travaille de préférence entre 0 C. et 50 C.
Si l'on réalise l'opération (f), on chauffe de préfé-
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rence l'alpha,alpha-dichloro-para-tolyl-trichloroéthyl-thioéther dans trois moles d'acide fluorhydrique liquéfié, dans un autoclave entre 50 et 130 C. pendant une période d'une demi à trois heures ; la réaction s'opère également à la pression atmosphérique en condensant l'acide fluorhydrique sur le composé pendant une période prolongée (de 48 à 100 heures). Le procédé à la pression atmosphérique permet l'échange d'un atome de chlore à la fois et l'on peut donc isoler les composés intermédiaires :
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L'opération (f) peut également être effectuée en chauf-
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fant à la pression atmosphérique 1-lalpha,alpha-dichloro-parc.- tolyl-trichlorométhyi-thioéther avec une mole de trifluorure d'antimoine.
Si on le désire, on peut se servir d'un sel d'an-
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timoine pentavalent comme catalyseur. Cette réaction peut être effectuée en l'absence d'un solvant, nais un solvant inerte comme
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le chlorobenz9ne7 le nitrobenzène, le toluène,. le xy12ne ou le tétrachloréthane peut être utilisé. La température de réaction est de préférence comprise entre 50 et 200 C.
L'opération (h) peut être réalisée comme il a été dit pour l'opération (f), en présence de trifluorure d'antimoine, mais on se sert dans ce cas de 1,2/3 de mole à 2 Noies de trifluorure
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d'antiilloine par dole d'alpha,alpha-dichloro-para-tol,,Tl-tric?Soro- 8étyl-thioéther.
L'opération (e) peut être effectuée cosune il a été dit pour l'opération (f), Lieis en se servant de para-trîchlorox4thyl-thiobenzaldéhyde CO'-l.::e produit de départ.
L'opération (g) est effectuée très facilement en agitant 15alDhaialDha-dichloro-pare.-tolyl-tr4-,'luoro:il---2--t-iyl-thi-other avec de 1 à 6 oarties d'acide sulfurique concentré à la température ordinaire. La gamme de températures préférée est comprise entre 0 et 100 C.
L'opération (i) peut être effectuée comme il a été dit pour l'opération (g), sauf que l'on fait réagir de préférence
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lealpb-a,alpha-dichloro-para-tolyl-trifluoro--éthyl-thioéther avec l'acide sulfurique à une température plus élevée, comme 50 à 100 C. la condensation du para-trifluorométhyl-thiobenzaldéhy- de avec l'acide aminoacétique peut être effectuée dans un milieu approprié en présence d'une base organique ou inorganique, à la température de la chambre ou en dessous. Le produit de réaction est constitué largement par la forme thréo- de la 3-(para-trifluo-
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rométhyl-iDPhényl)-sérine qui peut être isoiée aisément à l'état suffisamment pur.
Si on le désire toutefois, ce produit peut être purifié en séparant la petite quantité de la matière qui est présente sous la forme érythro- én précipitant sélectivement le complexe de cuivre de la forme thréo-. Le complexe de cuivre de la forme érythro- est soluble et l'autre forme peut donc être isolée et séparée complètement par filtration. La thréo-3-
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(para-trifInoro>étiiyl-tbio#1ényl)-sérine peut être régénérée'
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à partir du complexe insoluble de cuivre par des réactifs co.-':e
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l'acide sulfhydrique gazeu:i, l'acide éthyléne-d1alnine-tétrJ.cétiq..e . ou la tri-éthylène tétrs. ine.
L'estérification de la thréo-3- (psra-trifluoro-"ëthylthiopinénjrl)-séri1=e peut se faire en suspendant le compose dans un alcanol anhydre appropriée COl1L.:e l'éthanol ou le :ê t:îa:î0 et en faisant barboter un courant diacide chlorhydrique gazeux anhydre dans le mélange réactionnel agité . L'élimination du solvant per-
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meut l'isoler le chlorhydrate de l'ester(#<.étiai;lique ou éthylique) de la thréo-3(para-trifhaoroaéthyl-thiophényl)-sérine. Après dissolution du chlorhydrate dans l'eau et addition d'un réactif basique, l'ester base libre de la théo- (rarr-triflv.oro¯¯ét:..-1thiophÉnyl) -sérin8;> qui est relativement peu soluble dans P 82U;> cristallise et peut aisément être isolé.
La réduction de l'ester de la thréo-3 (para-trifluoro-
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méthyl-thiophényl)-sérine en thréo-l-(para-trifluoro2thyl-tio phé==yl)-2-amino-1,3-joropaneàiol peut être effectuée au moyen d'un borohydrure ou d'un aluminohydrure de métal alcalin dans un solvant
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organique approprié. La dernière opération,, la dichloroacétyrlatien, peut être effectuée en chauffant le thréo-1 (para-trifluoro- .néth1-thiophényl)-2-a:.ino-1,3-prooaneâiol avec un ester de l'aci- de dichloroacétique et de préférence avec l'ester méthylique ou l'ester éthylique, ce qui permet d'obtenir le produit représenté
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par la formule (1).
Le produit final, le dl-thréo-1,-(para-trifluoro:éthyl-thiophér 1)-2-dichloracéta:Lido-1,3-propanedinl peut être purifié par recristallisation, dans divers solvants, et particulièrement dans le nitrométhane.
Le composé nouveau peut également être préparé par la suite de réactions suivantes, qui font appel au para-trifluoro- méthylbenzaldéhyde comme produit de départ :
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La préparation du 1-(para-trifluorométhyl-thiophényl)-éthanol est effectuée'en faisant réagir le para-trifluorométhyl-thiobenzaldé- hyde avec un halogénure de méthylmagnésium dans un solvant appro- prié. L'alcool secondaire ainsi obtenu est oxydé en para-trifluoro- méthyl-thioacétophénone correspondante au moyen d'une cétone et d'un. alkoxyde métallique ou en se servant d'un autre système oxydant approprié, comme par exemple le permanganate de potassium.
On obtient le bromure de para-trifluorométhyl-thiophénacyle par Inaction du brome élémentaire sur la para-trifluorométhyl-thioacéto phénone dans un système de solvant approprié. Cette réaction se fait à la température ordinaire, ou de préférence à une tempéra-
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ture légèrement inférieure.
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En faisant réagir le bromure de para-trifluoro2thylthiophénacyle dans un solvant inerte avec l' he:#.>léthylÈ:netétra::line, on obtient le sel d'ammonium quaternaire correspondante qui, décomposé dans un milieu approprié par l'action de l'acide chlorhy-
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drique gazeUJ, donne le chlorhydrate de -o&rp,-(E-.lDha-aminoac('7tyl)phényl-trifluorométhyl-thioéther. On obtient 1-lal.uhaalDha-dichloro-N-(pca-trifluorométhyl-thiophén8cyl)-acéta3ide en agitant et en chauffant une suspension de ce chlorhydrate avec du chlorure de dichloroacétyle.
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On peut effectuer l'h;-dro32éthylation de cette acta- mide substituée en agitant ce produit dans de l'alcool aqueux ou dans un autre milieu approprie avec de la formaldéhyde en présence d'un catalyseur faiblement basique.
Le produit obtenu est
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l' aipha, alpha-dichloro-3-2-hydro:y-1- (trifluorotnéthl-thiobenzoyl)-éthyl acétamide. Ce dernier produit est réduit au moyen d'un aikoxyde d'alusiinium dans un alcool secondaire approprié à température élevée et l'on obtient ainsi le produit final désiré.
Il est clair que le composé nouveau peut exister sous la forme d'isomères optiques. Les termes de stéréochimie qui sont utilisés ici se rapportent à la disposition spatiale des groupes polaires fixés aux deux atomes de carbone asymétriques et cette disposition est celle' des groupes OH fixés aux deux carbones asy-
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métriques du thréose et de l'érrthrose.. Pour différencier ces - deux formes, le couple de diastéréoisomères dont la configuration est celle du thréose est appelé la forme thréo-, et le couple de diastéréoisomères- dont la configuration est celle de l'érythrose est appelé la forme érythro.
Les formes thréo- et érythro- peuvent l'une et l'autre exister sous forme de mélanges racémiques, ou mélanges d'isomères optiquement actifs dextrogyre et lévogyre ainsi que sous la forme particulière séparée dextrogyre ou lévogyre.
Comme il est difficile de représenter les divers isomères opti-
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ques par des formules planes, on se sert des formules de structure habituelles. Il est clair que lorsqu'un non chimique ou une formule ne font pas spécifiquement mention du sens du pouvoir rotatoire, il convient d'interpréter cette formule ou ce nom dans son sens le plus général, c'est-à-dire représentant les isomères dextrogyre ou lévogyre sous forme séparée aussi bien que le mé-
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lange racéique dl-thréo ou mélange optiquement inactif par con- pensation externe. En d'autres mots, une formule ou un non représentent non seulement un mélanged'isomères non soumis à une résolution :nais également les isomères sépares.
Le composé nouveau présente des propriétés pharaco-
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dynamiques précieuses et utiles. Il est particulièreIent utile cosi- me agent antibactérien. Il inhibe, par exemple la croissance du microorganisme micrococcus pyogenes, var.aureus.
Plusieurs des composés intermédiaires dont il a été
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fait usage dans le procédé décrit précédem-ment sont par eux-mimes des composés nouveaux et utiles et font partie de la présente invention; ce sont, par exemple, 15'alr)ha,alpha-dicb-loro-n'cratolyitrichlorom--4t-,hyl-thioc'-ther', l'alpha,aloha-dichloroparatolyl-tri-
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fluoroiétÀyl-thioéther, le para-(trifluoroséthyl-thio)-benzaldéhyde et le para-(trichlorométhj;1-thio)-ben#aldéhyde.
L'alpha7alh-dichlorop2ratolyl-trifluoro=Gthyl- thioéther, composé nouveau, peut être nis en réaction avec un agent oxydant, coince de l'acide peracétique, de l'acide chromique, du permanganate de potassium en milieu acide, etc., afin d'obtenir
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un autre compose nouveau et utile qui est 13alu'.Iiz,alpha-dicn-loroparatolyl-trifluoroaiethyl-sulfone. Cette réaction est illustrée par la relation :
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Ces composés nouveaux sont utiles pour préparer d'autres composés organiques. Certains d'entre eux sont utiles également pour le contrôle de croissance de microorganismes et consti-
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tuent des agents fongicides ou iénatociàes.
Le par2.-{trifh:oro:éthylthio)-benzaldéhyde est particulièrement utile cornue benzaldô- hyde substitué dans l'application du procédé décrit dans le bre-
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vet américain n 2.816.915 pour la préparation de certains ph6nylaniidopropanediols connus 'pour leurs propriétés antibactériennes utiles et recor-qus cow..e étant particulièrement efficaces dans les infections à rickettsies .
L-lal-oln al-3ha-dichloro-parr.-toli-1 trifluoroncthyl sulfone est un produit intermédiaire particulièrement utile, que l'on peut faire réagir aisi:.iei=t avec de l'acide sulfurique à des tz;::pûratures élevées, de l'ordre de 50 à 100 C., pour obtenir avec de bons rer'è.e1ents le ?ara-(trifluor#ltj:thyl 'ulfonyl)-benzaldél1yde, composé connu et décrit CO;2,--:e produit utile dans lebrevet américain n 2.816.915 dont il a déjà été fait mention ci-dessus. Ce procédé est illustré par la relation suivante:
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La présente invention sera illustrée par lesexemples qui suivent, dans lesquels les parties et les pourcentages sont @ des parties ou des pourcentages en poids, sauf s'il en est spéci- fiqueent mentionné autrement.
EXEMPLE 1.-
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On aigte ime s-uis-eilsion de 1647 g. (7,9 noies) de enté.chlorure de phosphore dans 1500 cc. de tétrachlorure de carbone dans lm récipient à fond- i7ànd 'yiur-i--d'uiïe boule à bro.e d'lL.'1 ther- :mètre et d'un réfrigérant: sur aonté d'un tube à desséchant.
A la température de 24 C. on coa:::ieJ;1ce à ajouter 1072 g. (7,OJ+ noles) de par n,-(,j6thylt7Éiio) -benzal-dé?yyde. La température s'élfve à 30 C. et l'on refroidit pour maintenir le aélane entre' 2 et 30 C.
L-'addition nicessi te 32 lilinutes environ. Le pentachlorure de pl:os- phore passe en solution au cours de cette période , à part quelques petits fragments. Le mélange est agité pendant encore 30 mi- nutes, jusqu'à dissolution complète. On prélève un échantillon de 5 cm3 qui est concentré sous pression réduite. Le résidu cristal lin est recristallisé dans du pentane et l'on obtient 0,3 gr. de
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cristaux jaune pâle qui fondent -à .6-!7 C. Ce produit est l'al;:,a" a1pha-dichloI'o-para-tolyl-fthyl-thio8thcr.
Or l'impose uri tube d'admission de : z dt:.-:'s le b21- lon, sous la surface du liquide et on fait passer du chlore dans la solution. On nain tient le refroidissement Jour garder la température de 20-25 C. On observe un dégagement abondant d'acide
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chlorhydrique gazeux. On a joute au total 1726 g . (20,31 .:.Jies) de chlore en 4 heures 26 minutes. La solution contient du chlore libre. On fait barboter de l'azote dans cette solution en chauffant au bain d'eau jusqu'à ce que l'excès de chlore ait été éliminé, et lereste de la solution est concentré sousle vide de la
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ode e;7U. Une quantité considérable de pentachlorure de phosphare sublile se condense :. le c :,c?'tl2 S11yérilJre de l'a!.J;ér2il.
Le résidu est verse dans 4 litres d'eau et de glace et le 6lan6e est traite par 1,5 litre de dicÜoI'o-:t1-1ane efin de redissoucre le produit Qui cristallise. La -oh2-se dich1oro:':t"::'.2-r..e est décantee et 1 . hS8 \. 'aqueuse est extraite - au 1Joyen de 500 cm3 de dich1oroaét!l2.ne., Apres séchage sur sulfate de ::::2..gn{ sÏ1u, et con- centration, les extraits combines donnent 2214 g. d'une huile jaune qui se solidifie.
Un échantillon de 5 g' de ce produit est recristallisé
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dans le pentane et l'on obtient 2,4 S. 'alphé'.."a19ha-dichloroa.ra-tal ¯, 1-tric'? oro:rtétußl ¯t^ioétrer, qui fond à 56,5-57 î..
On introduit 627 gr. è' alpQa"al:ç:1a-dich1oro-ja::'<:.tolyl-.tr4-chloro dans un autoclave IIastelloy B d'un litre, et après évacuation de l'air contenu dans P2.lt-::cJ.ave" on le charge de 135 g. d'acide fluorhydrique. L'autoclave est chauffé à 100 C. pendant une heure, refroidi dans un bein acétoneneige carbonique, et l'acide chlorhydrique gazeux est lâche lente- ment. Lorsqu'il n'y a plus de pression dans l'autoclave, le contenu de l'autoclave est versé dans une bouteille en polyéthylène
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et l'autoclave est lavé au :noven ae alCCLLOI'O'18 ". "', , t' .12,ne aUl est r:::- l'autoclave est lave moyen dichloroethane qui est joute ensuite dans la bouteille de polyéthylène.
Ce mélange est
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a,-, La -:.o:Tel1 d'un agitateur 1:,5P{ti1:;,ue dont l barre dl citatien est recouverte de "Teflon" tandis '11':)T) ;;jo:.1.,te ^::....:.':'- ¯¯i,ü de calcium en poudre tr=s lentement 2. 2:1 d'..YGe' l' ?3 ration d'une mousse excessive. Après =?ellré;.l.l.S4tl^ de bout l'acice f'h:2rhydrique et de tout l'acide chlorhydrique, le liquide est ftItré.
On r4'unit les filtrats de trois opérations si -¯? :'¯f8 qui sont distilles rapidement en utilisant une petite colonne Visreux, sous une pression, de 0 , . :11.1. On obtient 733 à. c" ":.':.;,:,2.., 21J¯û.-d1C¯îlDrv-',¯')c.r-tC7y 1 ¯trifluoro-¯vt;:l¯t'¯,:i.ot'e, :-oi': t d' r'bèihlition j-6'T C. nD5 = 1,515'3 D'a5tre ;:o.rt, on fond 310 g. (0,733 >iDl e5) Ô.'2.1)1:'2, a:':':?:1.<:-d::ëhloro-p3Ia-tcl::iL-triC2:!,.':)ro:!l0t1yl-thio,;t",-er, et on les ajoute il 200 g. de trifluorure d'anti:ioine dans un ballon à fond rond de 2 litres lm1i d'u...'1. therso-aètre d'un agitateur et d'un. réfrigérani. Le iRlange est chauffé à 122 C. et 18 te.;:?erature est main- tenue entre 115 et 125 C. pendant 1-1/4. heures.
Le mélange est ensuite versé dans 2 litres d'acide chlorhydrique 6N, contenant
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un peu de glace. Le produit est extrait au 1noyen de dich1oro:sthane; sA-chA- sur du sulfate de magnésiur et concentré sous une pression de 10 ion..Le produit est distillé en utilisant une petite colonne Vigreux sous une pression de 8 mm. On obtient 101 g. d'une huile
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incolore n25 = 1,5187. Ce produit est constitué par deux co nstitu - ants principaux et un constituant mineur. La fraction principale est le produit que l'on désire obtenir :
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L'autre fraction est constituée par :
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Ce mélange est hydrolyse en l'agitant avec 200 cm3 d'acide sulfurique concentré à 25-30 C. pendant 'une heure.
La solution est versée dans 2 litres d'eau et de glace et le solide
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for,;:', est extrait au diclloro'néthap-e.7 ce qui -oernet d'obte::.r 53 ::1' de résidu qui est distille sous une pression de 8 mm., en utilisant une colonie à spirale tournante d'une longueur de 45 cm.
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on obtient 58 g. de p2.r2.- (trifluoroh:,:;t'l VÜo) ben;:;aldD:;'"G.8. L'anal-,se chro::='2. togrc.phlque en 1)f:ë.se vapeur de ce produit .02tr que la pureté est supérieure à 95%.
On agite en atmosphère d'azote une solution de 7,5 g.
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diacide a.iiiiioac('tioue dans 20 c,i3 d'eau tout en ajoutent une solution de .2 g. de pê.r2-(trifl'Qoro.,îéthylthio)bcnddéh::.-èe dé.':S 75c::3 d'éthanol. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution aqueuse à 15% d':l;Fdro=:ßCl2 de SOQ.l.\.¯, en :c.1.:7.tE?'?.:a là température aux environs de 10 à. 15 C. Le pH de la solution est porte à 8,5 et il se forme une coloration jaune paille. Cette solution est agitée à cette température pendant 1,5 heure puis le pH est porte
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à 9,5. Ceci nécessite au total 4,5 g. d'hydroxyde de sodi.'.î¯.:.
La solution ainsi obtenue est laissée au repos pendant 23 heures et pendant ce temps, la coloration passe au jaune vif. L'alcool est alors chassé par distillation sous pression réduite et l'on ajoute 100 cm3 d'eau, puis 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. La coloration jaune diminue et une phase huileuse se sépare. L'huile est extraite par du tétrachlorure de carbone. La concentration de l'extrait donne 22 g. de résidu.,
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principalement constitué par du p12.a-(trif1uoroéthylthio)benza1- déhyde.
La phase aqueuse est agitée et neutralisée par addition de solution à 20% d'hydroxyde de sodium. Des cristaux inco- lores se séparent : ils sont filtrés et lavés au moyen d'eau et l'on obtient 22 g. d'un produit fondant à 157-159 C. avec décom-
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position. Ce produit est constitué par la thréo-3-(para-trifluc'rométhylthiophény1)sérine presque pur 3. On fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux
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dans une suspension bien agitée de 22 g. de thréo-3 (trif1uoro:uét- thiophényl)sérine dans 200 cm3 d'éthanol absolu, jusqu'à ce que le .
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mélange soit saturé.
La température est maintenue au-dessous de
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70 C Après un repos d'une heure, on fait barboter de l'azote dans la solution ainsi obtenue puis le solvant est distille et le résidu est mis en solution dans l'éther. Par addition de
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benz7-.e. dans lé solution éth rse, on cause le dv>.nôt de cris- taux. Le produit est filtré et lavé au benzène, et l'on obtient
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le chlorhydrate de l'ester sous la for.:e d'un solide cristallin incolore, avec dsco,;iposition de 135 à 140 C.
Le chlorhydrate est mis en solution dans 40 cm3 d'eau, et on y ajoute une solution saturée de bicarbonate de so-
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diu;. jusc:u'3. neutralisation. L'ester se dépose, sous la f or e de cristaux incolore qui fondent de l12 à 116 C. Ce produit peut être purifie par dissolution dans du t-1-etrahydrofurz,.nne froid et addition de cyclohexane cette solution. Le produit purifié obtenu est l'ester éthylique de la t hrc;o-3-(?ars.trifluoro,êth:lta>ioa'r.-nr7.s ir.¯e, qui fond à 121-122 C. On fait chauffer à reflux pendant deux heures une so-
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lution de 3,72 g. de l'ester éthylique de la 3- (para-trifluaro- ::éthTl-tziozén%1)sérine et de 0,4 g. d'hydrure de bore lithium dans du tétrahydrofuranne.
On ajoute ensuite 0,4 g. d'hydrure de
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bore lithium et l'on, continue à cnauffer à reflux endant encore 3,5 heures. La solution est ensuite diluée par 500 cc. d'eau et acidifiée par addition d'acide chlorhydrique concentré. Le ttra-
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hydrofuranne est chaspc par distillation sous pression réduite et la solution aqueuse résiduelle est passée sur une-colonne de résine échangeuse d'ions (polystyrène sulfoné Dowex 50) en cycle acide qui adsorbe le produit. La colonne est lavée jusqu'à ce qu' elle soit exempte d'acide, puiselle est éluée au moyen d'hydro-
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xyde d5ai-Lnoniira à 14%.
La concentration de l'éluat pernet d'obtenir le e târéo-1 (paratr? fluorow^th;yrl-thioprényl )-?-a=z?no-1 ,3-rz='ope.ne- diol brut,sous la forme d'un résidu partiellement cristallin. Ce produit est utilisé sans autre purification pour l'étape suivante.
Il est mis en solution dans 50 cm3 de méthanol, on y ajoute 10cm3 de dichloracétate de méthyle et la solution est chauffée à reflux pendant trois heures, puis enfin lé solvant est éliminé sous @
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pression réduite. Le résidu est recristallisé dans le nitrométhane
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ce qui permet d'obtenir le dl-thréo-l-(p9ratrifluoroBéthylthiophényl)-2-(alphaalpha-dichloroacétaido)-lj3 propanediolj sous la for.-ne d'aiguilles incolores, qui fondent à 11,1-11+2 C.
EXEMPLE 2 . - Un procède de préparation du para- (tri fluoro3l-''t',--,!thi-o)-benzaldéhyde, différent de celui qui est décrit dans l'e:-:eple l, est décrit ci-après : On agite un sélanje de 50 (0,192 ;ol es)d'.1 :.G, al-oha-dichloro -parp.- tol-,-! -tri t'-qyl -thio,- t' her avec 100 cn3 d'acide sulfurique concentré à la température ordinaire, dans un ballon à fond rond, "iun-*L d'un ti'1er.i#o;iiÉtre et d'un réfrigérant. La texoérature s'abaisse et l'on observe un dé"3c-eent abondant d'a- cide chlorhydrique gazeux. La solution passe au rouge orange. Apres ) deux heures, l'acide est versé dans un litre d'eau et de glace ; un solide blanc se sépare.
Le solide est entrait par du dichloro-
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i.u6thane séché sur sulfate de ;lagilésiun et concentré sous -ores- sion réduite. Le produit est distillé en utilisant une colonne
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Vigrewv, et bout entre 83 et 85 C. sous une pression de 8-7.0 sm. de mercure . On obtient 33,4 g. d'un produit solide incolore, qui fond à 27-28 C. EXEMPLE 3. -
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Un procédé de préparation du alpha,alpàa-dîchloro-paratolirl-trîchloromà,thyl-ti'1ioéther,dif±érent de celui qui est décrit -da=Js-l'ex±g#ple 1, est décrit ci-aprcs: On agite à 24-30 C. une solution de 100 g' (0,657 soles) de nara-(raéthylthio)-benzaldé-h-Ide dans 500 cm3 de tétrachlorure de carbone tout en faisant passer 140 g (1,97 moles) de chlore en trois heures.
On fait alors barboter de l'azote à travers la solution pour éliminer l'acide chlorhydrique gazeux, puis la solution est distillée pour éliminer le tétrachlorure de carbone, ce qui laisse un résidu de 166 g.,celui-ci est versé dans 300 cm3 d'hexane dans lequel le produit cristallise. Le produit est filtré, lavé à l'hexane et séché. On obtient 103 g. de para-(trichloro-
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méthyltio)benzaldéhyde7 qui fond à 73-75 C.
On prépare un .mélange de 1.03 g. (O,IFn3 'notes) de par#.- (trichloro.i4-t*nyithio)-benzaldé-hyde et de 84 g. (0,±03 1?.oles)de pentachlorure de phosphore ; le mélange se liquéfie rapide'!lent avec dégagement de chaleur. On peut régler la réaction en refroidissant le mélange. A la fin de la réaction., l'oxychbrure de phosphore qui s'est formé est distillé sous pression réduite. L'huile résiduelle est versée dans 1 litre d'eau et de glace. On filtre l'alpha
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alpha-dichloro-para-tolyl-trichlorométhyl-thioéter cristallin,on le lave à l'eau et on le sèche. Le rendement est de 125 g., point de fusion 52-54C. Le produit peut être purifié par recristallisation dans lepentane.
EXEMPLE 4. -
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On agite dans ua ballon à fond rond" ,.;r¯i d'un t1er'::omètre, d'une boule à bro:?ze et d'un réfrigérante une solution de 175 g. (0,673 moles) d'alpa7alpha-dichloro-para-tolyl-trifluJro- méthyl-thioéther dans 175 cm3 d'acide acétique glacial. Le ballon est chauffé au bain de vapeur jusqu'à 80 C. et on ajoute lentement 265 g. d'une solution à 40% d'acide peracétique. La source de chaleur est arrêtée et la température est ajustée à 80-90 C. en réglant le régime d'addition de l'acide perac4tique. La pre-
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zière partie de l'oxydation est très exothermique, ;-;1ais il peut être nécessaire de chauffer en cours de la seconde partie de l'oxydation.
Apres addition de la totalité de l'acide peracétique, la température est maintenue à 90 C. pendant une heure et demie.
La durée de réaction totale est de trois heures. Le mélange est refroidi àla température de la chambre, versé dans un litre de
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glace et d'eau, puis extrait par du dichloroniethane. L'extrait est lavé jusqu'à neutralité au moyen d'une solution saturée .aqueuse.de bicarbonate de sodium, séché sur du sulfate de magné-
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sium et concentré. L5alpha,alpha-dicb-loro-para-tolyl-trifluoro- méthyl-sulfone est distillée sous une pression de 9 full. et la fraction qui passe de 139 à 148 C. représente 173 g. ; n25=1.5093.
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EXEMPLE 5.
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On agite dans -un. ballon à fond rond, ';111n1 d'-un their -o- ètre et d'un réfrigérante un mélange de 168 g. (0,575 raoles) d'alpha,alpha-dichloro-para-tolyl-trifluoroéthyl-sulfone et de 340 cc. d'acide sulfurique concentré. Le ballon est chauffé au bain de vapeur à 860C ; on observe un dsgaze;:ent d'2.c:Làe chloriijl- drique gazeux. La température est portée à 95 C. pendant une heure et de:nie. La solution est alors versée dans 2 litres d'eau et de glace. Le produit se sépare sous forme d'huile, qui cristallise rapidement. Le solide est filtré, lavé à l'eau, puis ais en solu-
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tion dans du dic*,iloror,-6t-.Qane .y séché sur du sulfate de :.iagix4siw;: et concentré. Le para-(trifluoro:néthylsulfonyr')-benzal-à;0ia.rde est distillé en utilisant une petite colonne de Vigreux sous une pres- sion de 9 mm.
La fraction qui passe de 124 à 131 C. représente 115 g. , point de fusion 39,5-41 C.
REVENDICATIONS.
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1.- Le 1 - (paratrifluorométhylthiophénjrl)-2- (alpha, alpha, -didzlo roacétaido) -1,3-bropaneâiol . 2.- Composé représentée par la formule:
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où X est un radical-CC1 ou CF ' et Y est un radical CH?lZ ou CHO, ou la sulfone correspondante ayant la formule :
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3.- Procédé, de préparation du 1 - (pi-r,-- tri -ILlua -oi-,A thiophényl)-2-(alpha,alpha-dichloroacétaaido)-1,3-propaned?ol, caractérisé en ce que l'on fait réagir le para-trifluorouéthylthio benzaldéhyde avec l'acide amino-acétique, en présence d'une base, pour foraer'la 3-(paratrifluorc ùéthyltiiiophén=ql)sérine,on fait réagir cette dernière avec de l'acide chlorhydrique ga-
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zeux pour forcer le chlorhydrate d'un ester de la sérine substituée,on mélange dans la solution aqueuse du chlorhydrate un réac-
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tif basique ce qui entraîne la cristallisation de l'ester d'alkyle de la 3-(nara.-trifluoro#éthylthiophényrl)sérine, on réduit ce dernier dans un solvant organique au moyen d'un. hydrure mixte d'un ::étal et d'un :
!létal alcalin pour foner le 1-(paratrifluoro- étnylthieohényl )--a:ino-1,3-propar.ediol, et on fait réagir ce dernier avec un ester d'alkyle de l'acide dichloracétique.
4.- Procédé de préparation de 13al-nha,alu'.-.a-d4Lchloroj;ara-toîy-1-tcichloroiétinyl-thioéther, caractérisé en ce que l'on fait réagir le para-(Méthylthio)-bensaldéhyde avec du cbàore, du
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pentachlorure de phosphore ou du chlorure de thionyle.
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5.- procédé de préparation de laluha,alpha-dicnioropara-tolyl-trifluorométhyl-thioéther, caractérisé en ce que l'on effectue la fluoruration de l'alphajalpha-dichloro-para-tolyltri chloro'tun thyl - tllioé t'2er.
6.- Procédé de préparation du para-trîfluoroJ;étiiy-1thio-benzaldéhnyde, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'alpha, alpha-dichloro-para-tolyl-trifluoroéthyl-thioéther avec de
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l'acide sulfurique.
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7.- Procédé de préparation de l'alpha,alpha-âichloropara-tolyl-trifluoro?xéthyl-sulfone, caractérisé en ce que l'on oxyde 1'alpha, alioha-dicr.lcro-para-tolyl-trifluoroéthrl-thioc.ther.
8.- Procédé de préparation du aara-(trifluoroéthylsulfonyl) benzaldéhyle, caractérisé en ce que:l?on-fait-r6.a5ir l'ai= pha, alpha-dic'--1-oro--oara-trif'Luorométhyl-sulfone avec de l'acide
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sulfurique.
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9.- Procédé de préparation du para-(trichloro:.éthylthio)-benzaldéh3Tde, caractérisé en ce que l'on fait réagir le para- (:r:cthy 1 thio) -benzaldéhvde avec du chlore.
10. - Procédé de préparation du para- (trifll1oronéthyl-
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thio)-benzaldéhyde caractérisé en ce que l'on effectue la fluoruration du para-(trichlorométhylthio)benzaldéhyde.
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11.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'un des temps du procédé est constitué par l'un ou l'autre des procédés des revendications 4 à 10.
12. - Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1 ou 2, en substance comme décrit dans ce qui précède.
13. - Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1 ou 2, en substance comme décrit dans l'un ou l'autre des exemples cités.