BE589423A

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Publication number: BE589423A
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Description

Nouveaux dérivés phosphorés de l'indole et leur préparation.

La Demanderesse a trouvé que l'on pouvait obtenir de nouveaux dérivés phosphorés de l'indole répondant à la formule géné- rale 1 annexée dans laquelle R1 ou % représentent des groupes al- coyles inférieurs, identiques ou différents, et R3 représente un groupe alcoyle inférieur ou un groupe aralccyle, en transformant en
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. - ete..;- P.1!<?sPJ."qu- d¯'yé hydxoxr-mdouqçe x-épondant à la fornu- le générale 2 annexée dans laquelle R1' 'et R3 ont les significa- tiens indiquées ci-dessus, éventuellement sous forme de son sel avec une base minérale, dans un solvant :inerte, par traitement avec des dérivés réactifs de l'acide phosphorique.

Le procédé peut être réalisé par exemple de la façon suivante :

On fait réagir un dérivé hydroxy-indolique répondant à la formule 2 annexée, sous forme de son sel alcalin, avec une molé- cule de chlorophosphate de dibenzyle dans un solvant inerte, comme le toluène, le 1.2-diméthoxy-éthane ou l'alcool tertio-amylique., puis on secoue ou laisse reposer la solution pendant quelques heures à la température ambiante, éventuellement sous atmosphère d'azote.

On évapore ensuite à siccité, on reprend le résidu dans un solvant organique approprié tel que l'alcool ou un mélange d'alcool et de chloroforme, on élimine les insolubles par filtration, et on peut généralement faire cristalliser directement le phosphate de diben- zyle et du dérivé 4-hydroxy-indolique. En cas d'échec, il est re- commandé de parfaire la purification par une filtration sur une colonne d'alumine.

Sur le phosphate de dibenzyle et du dérivé 4-hydroxy- indolique obtenu, on effectue la scission d es groupes benzyliques en secouant le corps en solution méthanolique avec un catalyseur au palladium et de l'hydrogène puis, ayant éliminé le catalyseur, on fait cristalliser l'ester phosphorique formé dans un solvant conve- nable, de préférence dans du méthanol ou dans de l'eau.

Les dérivés indoliques de formule 2 utilisés comme matiè- res premières dans le procédé de l'invention se préparent de préfé- rence à partir des composés 4-benzyloxy-indoliques correspondants ne portant pas de substituant en position 1, par alcoylation ou aralcoylation selon des méthodes connues. On enlève ensuite le groupe benzyle, qui est le groupe protecteur préféré, par bydrogé- nation catalytique. La préparation des dérivés 4-benzyloxy-indoli- ques nécessaires s'effectue selon la demande de brevet français du 10 septembre 1959 pour "Procédé de préparation d e nouveaux déri- vés de l'indole" au nom de la demanderesse.

Les nouveaux composés sont des substances cristallisées, solides à la température ambiante. Ils sont très difficilement so- lubles dans presque tous les solvants organiques; par contre ils se dissolvent relativement facilement dans l'eau. Avec le réactif de

Keller (acide acétique glacial contenant du chlorure ferrique et acide sulfurique concentré) ils donnent une réaction colorée posi- tive dont la nuance dépend de la nature du substituant R3.

Les nouveaux dérivés phosphorés de l'indole se distinguent par d'intéressantes propriétés phamaco-dynamiques que l'on peut mettre à profit en thérapeutique. Ils provoquent en particulier une stimulation du système nerveux sympathique central qui se traduit par une mydriase, une élévation de la pression sanguine, une éléva- tion de la température et une augmentation de la glycémie, ainsi que par une inhibition de l'activité intestinale. De plus, ils font preuve de nettes propriétés antagonistes de la sérotonine et ils stimulent les réflexes spinaux. Ils exercent en même temps une fai- ble action tranquillisante et inhibitrice des états d'impulsions.

Ils permettent en outre de réprimer l'action sédative et convulsi- vante de la réserpine. En raison de leurs propriétés sur le sys- tème nerveux végétatif central et de leur action inhibitrice des états d'impulsions, et également grâce à leurs propriétés antagonis- tes de la réserpine, ils peuvent être utilisés pour le traitement des maladies psychiques les plus variées, principalement pour le traitement des névroses obsessionnelles ainsi que des dépressions, des maussaderies et des états d'angoisse d'origine neurotique ou psychosique. Les dérivés phosphorés de l'indole répondant à la formule 1 définie ci-dessus se distinguent par une très faible toxi- cité.

Ils sont résorbés pratiquement quantitativement par l'organisme et c'est pourquoi ils sont appliqués de préférence par voie buccale; mais l'on peut tout aussi bien les administrer par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. Ils doivent être utilisés en thérapeutique, mais ils constituent aussi d'intéressants produits intermédiaires pour la préparation de médicaments.

Le présent brevet assure la protection d es nouveaux composés et des compositions pharmaceutiques qui les renferment au titre de substances actives.

Les exemples suivants illustrent la présente invention

sans aucunement en limiter la portée. Les points de fusion y sont donnés non corrigés.

EXEMPLE 1.-
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Ester phosphorique de la 1-méthyl-4-hydroxy-N-diméthyl- tryptamine.

1-méthyl-3- (2' -d.imé'thy=.i.no é thyl) -4-pho sphorylo-indol>.

On évapore à siccité 910 mg de 1-méthyl-4=hydrozy-N- diméthyltryptamine avec 4,35 cm3 de lessive de soude caustique 0,96-n et on sèche à 70 pendant 2 heures sous vide poussé. On dissout le résidu sec dans 30 cm3 de 1.2-diméthoxy-éthane et on ajoute une solution de chlorophosphate de dibenzyle dans du tétra- chlorure de carbone, solution qui a été préparée à partir de 1,13 g de phosphite de dibenzyle.

On secoue pendant 15 heures à la tempé- rature ambiante, on sépare par filtration le chlorure de sodium qui a précipité, on évapore le filtrat à siccité et on c hromato- graphie le résidu sur 30 fois sa quantité d'alumine : le phosphate
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de dibenzyle et de 1-méthyl-4-hydroxy-N-diméthyltryptamine est alors entraîné dans le filtrat avec du chloroforme additionné de 10% d'éthanol.

On secoue en atmosphère d'hydrogène une solution de 1 g de phosphate de dibenzyle et de 1-méthyl-4-hydroxy-N-diméthyl- tryptamine dans 50 cm3 de méthanol avec 0,8 g d'un catalyseur de palladium sur alumine, jusqu'à ce que cesse l'absorption d'hydro- gène, puis on élimine le catalyseur par filtration, on le lave bien avec du méthanol et on concentre le filtrat sous pression réduite.
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L'ester phosphorique de la i méthyl 4-hydroay N-dimétbyltrgptamine cristallise alors sous forme d'une substance incolore fondant à 242-244 .

Réaction colorée de Keller : vert bleu n'apparaissant que quelques secondes après mélangeage des réactifs, pleine intensité au bout de quelques minutes.

Réaction colorée de van Urk : négative.
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La 1-méthyl-4-hy'.:rory N.-diatéthyltxyptaeine utilisée

comme produit de départ se- prépare de la manière suivante :
On agite à -60 pendant 30 minutes la 4-benzyloxy-N- diméthyltryptamine, préparée selon la demande de brevet français du 10 septembre 1959 déjà citée, avec du potassium métallique dans de l'ammoniaque liquide. On ajoute de l'iodure de méthyle, on évapo- re l'ammoniaque au bout de 15 à 30 minutes supplémentaires, on extrait le résidu entre eau et chloroforme, on évapore 1extrait chloroformique, et on chromatographie le produit brut restant sur une colonne d'alumine. Dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole
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la 1-méthyl-4-benzyloxy-N-diBéthyltryptamme forme des bâtonnets fondant à 62-67 .

Le composé en solution méthanolique est secoué avec de l'hydrogène et un catalyseur de palladium sur alumine jusqu'à arrêt de l'absorption d'hydrogène, puis le catalyseur et le solva- t
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sont éliminés. La 1-méthyl-4-rdroxy-N-diméthyltryptamine cristal- lise, dans un mélange de méthanol et d'éther, en plaques irrégu- lières fondant à 125-127 .

Réaction colorée de Keller : gris.

Réaction dorée de van Urk : vert.

EXEMPLE 2. -
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Ester phosphorique de la 1-benzyl-4-hydroxy-N-diméthyl- tryptamine. l-benzyl-3-(2'-diméthylamiaoétbyl)-h-phospho=yloxy-indol>.

A une solution de 478 mg de sodium dans 60 cm3 d'alcool tertio-amylique on ajoute, à la température ambiante, en atmosphère
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d'azote et sous agitation, 5,433 g de 1-benzyl-.-hydroay-R-di- .étby'1.tryptamine, on chauffe pendant 15 minutes à 50" et on a gite pendant encore 2 heures et deaie à la température ambiante. On ajou- te ensuite une solution de cblorophosphate de dibenzyle dans du tétrachlorure de carbone., solution que l'on a préparée à partir de 5,65 g de phosphite de dibenxyle. On agite pendant encore 3 heures et demie à la température ambiante, on laisse reposer pendant la nuit et on sépare par filtration le chlorure de sodium qui a préci- pité.

On évapore le filtrat à siccité et on chromatographie le

résidu sur 30 fois sa quantité d'alumine : le phosphate de diben- zyle et de l-benzyl-4-hydroxy-N-diméthyltryptamine est alors entrai- né dans le filtrat avec un mélange de chloroforme et de 10 à 15% de méthanol.

On secoue en atmosphère d'hydrogène une solution de 3,47 g de phosphate de dibenzyle et de l-benzyl-4-hydroxy-N- diméthyltryptamine dans 50 eu 1; de méthanol avec 2,6 g d'un cataly- seur de palladium sur alumine jusqu'à ce que cesse l'absorption d'hydrogène. On élimine ensuite le catalyseur par filtration, on le lave bien avec du méthanol et on concentre le filtrat sous p res- sion réduite jusqu'à cristallisation commençante. L'ester phosphori-
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que de la 1-benzyl-,4-hydroxy-N-diméthyltryptamine cristallise dans le méthanol en plaques fondant à 235-2370.

Les réactions colorées de Keller et de van Urk donnent des résultats négatifs.
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La préparation de la 1-benzyl-.-hydroxy H-diméthyl- tryptamine s'effectue à partir de la 4-benzyloxy-N-diméthyltrypta- mine par le procédé décrit à l'exemple 1 pour le composé 1-méthy- lique, avec cette différence qu'au lieu d'iedure de méthyle on utili-
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se du bromure de benzyle. La 1-benzyl-±-benzyloxy-N-diméthyltrypta- mine forme, dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, des aiguilles fondant à 87-880. La 1-benzyl-4-hydroxy-N-diméthyl- tryptamine cristallise dans le benzène en agrégat de prismes compacts fondant à 112-118 .

Réaction colorée de Keller : olive.

Réaction colorée de van Urk :bleu faible tirant sur le vert.

Claims

RESUME.

@ La présente invention comprend notamment : 1 . A titre de produits industriels nouveaux, y compris les compositions pharmaceutiques qui les renferment au titre de substances actives, les dérivés phosphorés de l'indole répondant à la formule générale 1 annexée dans laquelle R1 et R2 représentent <Desc/Clms Page number 7> des groupes alcoyles inférieurs, identiques ou différents, et R représente un groupe alcoyle inférieur ou un groupe aralcoyle.

2 . Un procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'indole spécifiés sous]. 0, procédé selon lequel on transforme en ester phosphorique un dérivé hydroxy-indolique répondant à la for- mule générale 2 annexe dans laquelle R1'R2 et R3 ont les signifi- cations indiquées sous 1 , éventuellement sous forme de son sel avec une base minérale, dans un solvant inerte, par traitement avec des dérivés réactifs de l'acide phosphorique.