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Nouvelles associations médicamenteuses à action diurétique
La présente invention concerne une nouvelle classe de médicaments à action diurétique, ces médicaments résultant essen- tiellement de l'association de deux composés appartenant chacun à une famille en elle-même déjà connue.
Les deux familles parmi lesquelles sont sélection- nés les constituants des nouvelles associations selon l'invention, sont respectivement en premier lieu, les diurétiques xanthiques, et plus spécialement la théobromine et ses dérivés, ainsi que la théo- phylline et ses dérivés, tels que l'aminophylline, l'étaphylline et
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analogues, et en second lieu, les diurétiques sulfamides de la fa- mille des benzothiazides, et plus spécialement le chlorothiazide et ses dérivés tels que l'hydrochlorothiazide, le trichlorométhylhydro-i chlorothiazide ainsi que le sel de potassium de ce dernier, le tri- fluorométhylhydrothiazide, etc.
On a en effet fait la découverte que l'adjonction d'un composé de la première famille avait un effet potentialisateur très marqué sur l'activité d'un composé de la seconde famille : - d'une part, l'adjonction d'une petite proportion d'hydrochloro- thiazide à de la théophylline avait pour conséquence qu'outre son activité habituelle sur le muscle cardiaque, cette dernière présen- tait des propriétés diurétiques inattendues et largement hors de proportions avec celles résultant de la proportion d'hydrochloro- thiazide.
- inversement, d'autre part, l'adjonction de théophylline à de l'hy- drochlorothiazide avait pour conséquence un accroissement surprenant de l'activité diurétique de l'hydrochlorothiazide, cet accroissement étant d'ailleurs d'autant plus marqué que l'addition de théophylline est importante. est Le premier phénomène correspond à un "démasquage" de l'activité diurétique de la théophylline ou de ses dérivés, con- sidérés jusqu'ici utiles essentiellement en cardiologie;
cette acti- vité double, diurétique et cardiaque, fait de l'association de la théophylline avec l'hydrochlorothiazide, un médicament nouveau et précieux,
Le second phénomène correspond à une puissante po- tentialisation de l'hydrochlorothiazide, donnant à ce dernier (et bien entendu à tous les dérivés de la même classe) une activité ré- sultant d'une synergie potentialisatrice, largement supérieure à la somme des activités des constituants de l'association.
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L'invention porte donc, au titre de nouvelles compositions médicamenteuse* à action diurétique et cardiaque, sur les associations d'au mains un composé choisi dans la classe des diurétiques xanthiques, et. plus spécialement les dérivés de la 3,7-diméthylxanthine (théobromine) et de la 1,3-diméthylxanthine
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(théophyllinu), de formule
EMI3.2
et d'au moins un composé choisi dans la classe des diurétiques sulfamides et plus spécialement des dérivés du chlorothiazide et
EMI3.3
de l'hydrochlorothiazide, de formule :
EMI3.4
X m H1eCl aryle, alkyle inférieur 0t aryl-Ilkyle ou double liaison /\ ,$ Y - H,métal alcalin "'01, -7" " R Cl ou CF 3 4z J ---e 44 - *$ R' s H ou double Saison y 1
Le terme "dérivés" couvrant donc ici d'une part les sels métalli- que* tels que le sel de potassium, d'autre part les dérivés substi- tués sur l'hétérocycle, par des radicaux alkyle, aryle ou halogéno- alkyle par exemple le trichlorométhyle.
Dans le cas particulier de l'association d'étaphyl- line avec le sel de potassium du 3-trichlorométhyl-6-chloro-7-
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sulfonamido-3,4-dihydrobenzo-1,,4-thiad3.axine-l,l-dioxyde, l'in- vention porte sur l'emploi de celle-ci à des doses constituées par 0,625 mg/kg du diurétique sulfamide associés à des doses de 6 à 160 mg/kg d'étaphylline.
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On va maintenant illustrer l'efficacité du rôle
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potentialisatéuC do 1* étaphylline sur le sel de potassium du tri- chloroméhy-hyQ.rochlqrothiazide en montrant les effets respectifs de chacun de ces agents pris individuellement, et de leur associa- tion. Cette comparaison sera plus claire encore grâce au jeu de (figure 1) courberannexée qui représentent
Courbe 1 t diurèse provoquée par des doses croîs- santes d'étaphylline seule.
Courbe 2 : diurèse provoquée par des doses crois- santes de sel de potassium précité, utilisé seul.
EMI4.2
Courbe 3 x diurèse provoquée par l'association,,à une dose constante dudit sel, de doses croissantes d'étaphylline.
Courbe 4 diurèse provoquée par des doses crois- santes d'une association à proportion fixe dudit sel et d'étaphyl- line.
En abscisses sont portées les doses en mg/kg.
En ordonnées est portée l'action diurétique en %
Ces courbes ont été établies à partir des résultats numériques d'expériences reproduites ci-après, et conduites confor- mément à la méthode de W. L. LIPSCHITZ (J. Pharm. Exp. Ther. 1943, 73-97). Cette méthode consiste à mesurer la diurèse obtenue chez le rat non anesthésié, sans contention, après administration du médi- cament considéré.
Les mesures portent pour chaque dose, sur des lots de 8 rats, mis en surcharge hydrosaline moyenne (25ml/kg), la diurèse étant mesurée au bout de 5 heures, et exprimée en pour- centage de la surcharge hydrique administrée, les éliminations sa-
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lines étant exprimées en milliéquivalents par kg d'animalpou cha- que ion considéré (Ci, K, Na).
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1 - Activité de l'étaphvlline (courbe 1)
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<tb> Dose <SEP> diurèse <SEP> hy- <SEP> Log. <SEP> % <SEP> Elimination <SEP> mM/kg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (mg/kg) <SEP> drique <SEP> (%) <SEP> Log.% <SEP> Na <SEP> K <SEP> c1 <SEP> Na/K
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0 <SEP> 13,9 <SEP> 1,143 <SEP> 0,59 <SEP> 0,435 <SEP> 0,731 <SEP> 1,40
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 5 <SEP> 10,5 <SEP> 1,021 <SEP> 0,315 <SEP> 0,432 <SEP> 0,520 <SEP> 0,73
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 10 <SEP> 14,5 <SEP> 1,161 <SEP> 0,644 <SEP> 0,511 <SEP> 0,900 <SEP> 1,26
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 20 <SEP> 16,0 <SEP> 1, <SEP> 204 <SEP> 0,676 <SEP> 0,607 <SEP> 1,086 <SEP> 1,11
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 40 <SEP> 24,4 <SEP> 1,387 <SEP> 0,942 <SEP> 0,552 <SEP> 1,52 <SEP> 1,80
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 80 <SEP> 24,4 <SEP> 1,387 <SEP> 1,30 <SEP> 0,769 <SEP> 1,37 <SEP> 1,
70
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 160 <SEP> 22,1 <SEP> 1,344 <SEP> 1,24 <SEP> 0,830 <SEP> 1,59 <SEP> 1,50
<tb>
EMI5.2
2 - Activité du sel de potassium du trichlorométhylhydrochlorothia zide (courbe 2)
EMI5.3
<tb> Dose <SEP> diurèse <SEP> hy- <SEP> Elimination <SEP> mM/kg <SEP> Na/K
<tb>
EMI5.4
(mg/kg) drique t96) Log. % Na K ci NalK
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<tb> 0 <SEP> 13,3 <SEP> 1,124 <SEP> 0,84 <SEP> 0,52 <SEP> 0,87 <SEP> 1,6
<tb>
<tb> 0,625 <SEP> 43,5 <SEP> 1,638 <SEP> 2,2 <SEP> 0,97 <SEP> 2,56 <SEP> 2,3
<tb> 1.25 <SEP> 55,5 <SEP> 1,744 <SEP> 3,05 <SEP> 0,88 <SEP> 3,42 <SEP> 3,4
<tb>
<tb> 2,5 <SEP> 62,2 <SEP> 1,794 <SEP> 3,5 <SEP> 1,07 <SEP> 4,03 <SEP> 3,3
<tb>
3 - Activité de l'association de 0,625 mg/kg du sel précité avec
EMI5.6
des doses croissantes d'êtaphvlline (courbe 3)
EMI5.7
Dose mgjkg t Elimination mM/kq Etaphylline Trichlorométhyl j dso Log.
Na K ci hydroc7.,tlorothiazidei r % Na
EMI5.8
<tb>
<tb>
<tb> 0 <SEP> 0,625 <SEP> 43,5 <SEP> 1,638 <SEP> 2,22 <SEP> 0,97 <SEP> 2,56 <SEP> 2,3
<tb>
<tb> 5 <SEP> 0,625 <SEP> 56,7 <SEP> 1,754 <SEP> 2,21 <SEP> 1,09 <SEP> 2,84 <SEP> 2
<tb>
<tb> 20 <SEP> 0.625 <SEP> 60,7 <SEP> 1,784 <SEP> 2,31 <SEP> 1,25 <SEP> 3,04 <SEP> 1,8
<tb>
<tb> 80 <SEP> 0,625 <SEP> 71 <SEP> 1,851 <SEP> 3,09 <SEP> 1,36 <SEP> 3,72 <SEP> 2,2
<tb>
<tb> 160 <SEP> 0.625 <SEP> 72,3 <SEP> 1,859 <SEP> 2,99 <SEP> 1,30 <SEP> 3,44 <SEP> 2,3
<tb>
Si l'on compare la courbe 3 avec une courbe théori- que 1',obtenue en ajoutant les effets des deux constituants c'est- à-dire en reportant la courbe 1 au niveau de la parallèle aux abscie ses correspondant à la dosa constante de 0,625 mg/kg,
on constate que les effets réels de l'adjonction d'étaphylline sont très sup6- rieurs aux effets théoriques.
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4 - Activité de doses croissantes de l'association de 0,625 mg/kg du diurétique sulfamide avec 40 mg/kg d'étaphvlline (courbe 4)
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Dose (taq/kg) Diurèse Elimination (mMAg) '# Etapbylline Trich1orométhy1 #####¯ oe ce ¯¯¯ ¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯
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<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 13,3 <SEP> 0,846 <SEP> 0,525 <SEP> 0,874
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 13,9 <SEP> 0,592 <SEP> 0,435 <SEP> 0,731
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 80 <SEP> 1,25 <SEP> 81,9 <SEP> @ <SEP> 3,37 <SEP> 1,14 <SEP> 4,39 <SEP> @
<tb>
<tb>
<tb> 160 <SEP> 2,5 <SEP> 99 <SEP> @ <SEP> 3,87 <SEP> Il,39 <SEP> 5,21
<tb>
EMI6.3
80 0 1 68,3 5,5 Í 2, 3 3,17 160 0 ;
80,6 5,8 i 2,4 4,08
EMI6.4
<tb> 80 <SEP> 0 <SEP> 24,4 <SEP> @ <SEP> 1,3 <SEP> @ <SEP> 0,769 <SEP> 1,5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 160 <SEP> 0 <SEP> @ <SEP> 22,1 <SEP> @ <SEP> 1,24 <SEP> 0,830 <SEP> 1,6
<tb>
Outre l'effet potentialisateur reconnu précédem- ment, sur la courbe 3, on notera ici que la pente de la courbe 4 est très nettement relevée par rapport à la courbe 2.. Cela montre bien que l'association selon l'invention constitue un médicament original, faisant apparattre un effet pharmacodynamique qui ne sau- rait être rapproché ni qualitativement ni quantitativement de ceux de ses constituants.
Il est donc intéressant de considérer les couples de courbes 1-3 et 2-4, pour les raisons suivantes t
La courbe 3 illustre l'effet "catalytique", sur une
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dose faible (0,625 mg/kg) de trichlororaéthylhydrolthlorothiazide, de doses croissantes, mais à effet diurétique très peu marqué (comme le montre la courbe 1) d'étaphylline.
Les courbes 2 et 4 montrent le relèvement de la
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courbe effet/dose de doses croissantes de trichlorométhylhydrochlo- rothiazide, par adjonction de quantités proportionnelles d'étaphyl- line. Non seulement la courbe 4 est située très au-dessus de la cour be 2, mais encore, sa pente est nettement plus forte.
On va maintenant comme annoncé dans le préambule, illustrer le caractère général de l'invention, en exposant des ré- sultats obtenus au cours d'essais comparatifs semblables réalisés
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sur d'autres membres de deux classes considérées.
A cet effet, comme précédemment, après avoir éta- bli l'activité propre de chaque élément diurétique considéré et
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destiné à figurer dans une série elassociations selon l'invention, certains représentants de chacune des deux classes (xanthiques et sulfamides) son.: associés. La mesure de l'activité de l'associa- tion est pratiquée selon la même méthode que lors de l'établisse- ment de l'activité propre de chaque diurétique. Les résultats sont donnés selon la méthode classique de BURN et de LIPSCHITZ, cepen- dant que l'augmentation de diurèse par rapport à la valeur témoin (animaux ne recevant aucun agent thérapeutique) est exprimée en pourcentage de cette diurèse.
Dans tous les cas où l'augmentation de diurèse obtenue lors de l'administration concomitante de deux diurétiques sera supérieure à la somme des augmentations obtenues avec l'un ou l'autre des diurétiques pris isolément aux doses cor- respondantes, on sera en droit de considérer que, l'activité du mélange étant supérieure à la simple addition d'activité des deux agents, on se trouve bien devant un phénomène de potentialisation de l'activité des diurétiques.
L'activité diurétique sera considé- rée à la fois sur la diurèse hydrique, la diurèse sodique, la diu- rèse potassique et la diurèse chlorée, les détails expérimentaux, étant similaires à ceux exposés ci-dessus à propos de l'associa- tion étaphylline/hydrochlorothiazide. Les nouvelles associations qui seront considérées seront les suivantes :
a) Aminophylline/Hydrochlorothiazide,
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b) AminophyllinejTrifluorométhylhydr08 l...thiazide c) Théobromine/Chlorothiazide d) Etaphylline/Sel de potassium du Trichlorométhylhydrochloro- thiazide Les résultats seront donnés successivement en ce qui concerne l'ac-
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tivité diurétique absolue (pour chaque diurétique et pour l'asso- ciation). et en ce qui concerne l'augmentation de diurèse en pour- centage par rapport au témpin (expression des résultats suseepti- ' blés de faire apparaître une potentialisation).
Pour ce qui est de la diurèse chlorée, on a constaté une potentia- lisation marquée dans le cas des deux associations a et d ci-dessus, les deux autres association b et c ne semblant donner lieu qu'à une addition des actions.
' La figure 2 du dessin annexé illustre graphiquement les résultats précédents. Sur cette figure, les huit courbes représentent l'aug- mentation de la diurèse hydrique, respectivement dans les cas oui- . vants Courbe 11 : somme des effets des constituants de l'association
12 :effet de l'association c 13 : somme des effets des constituants de l'association a 14 effet de l'association a 15 : somme des effets des constituants de l'association b 16 : effet de l'association b
17 somme des effets des constituants de l'association d '
18:effet de l'association d Enfin, pour ce qui est de la diurèse potassique, il convient de re- marquer que, bien que les résultats soient relativement variables, ;
elle demeure dans tous les cas tout au plus égale et le plus souvent inférieure, à la somme des diurèses potassiques résultant de l'ad- ministration de deux constituants de l'association pris isolément, sous cet aspect, ces résultats sont déjà favorables, puisque l'on cherche à limiter autant que possible l'élimination du potassium.
En outre, si l'on rapproche ces résultats de ceux relatifa àla diu- rèse sodée, il apparat! également que les rapports Na/K sont très . ! améliorés dans la totalité des cas, puisque la diurèse sodée est accrue pour une diurèse potassique, soit égale, soit inférieure, de ' sorte, que le rapport Na/K est toujours en augmentation.
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Comparaison des augmentations de diurèse obtenues par l'associa- tion avec la somme des diurèses propres à chaque diurétique
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<tb> Dose <SEP> mg/kg <SEP> Augmentation <SEP> de <SEP> la <SEP> diurèse
<tb>
<tb> Chloro- <SEP> Théo- <SEP> Hydrique <SEP> Sodée <SEP> K <SEP> Chlorée
<tb>
EMI9.2
thiai- bromi Asso- Som- Asso- Som- Aësd- Som- " sso- Som- de ne cha- me cia- me cia- me cia- Som-
EMI9.3
<tb> tion <SEP> me <SEP> tion <SEP> me <SEP> tion <SEP> me <SEP> tien <SEP> me
<tb>
EMI9.4
00 00000000
EMI9.5
<tb> 5 <SEP> 2,
5 <SEP> 113 <SEP> 114 <SEP> 179 <SEP> 222 <SEP> 76 <SEP> 55 <SEP> 120 <SEP> 164
<tb> 5 <SEP> 5 <SEP> 259 <SEP> 222 <SEP> 320 <SEP> 312 <SEP> 123 <SEP> 105 <SEP> 227 <SEP> 252
<tb>
<tb> 5 <SEP> 10 <SEP> 443 <SEP> 330 <SEP> 507 <SEP> 422 <SEP> 179 <SEP> 145 <SEP> 303 <SEP> 361
<tb>
mparaison des augmentations de diurèse obtenues par l'association avec la somme des diurèses propres à chaque diurétique
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<tb> Dose <SEP> mg/kg <SEP> Augmentation <SEP> de <SEP> la <SEP> diurèse
<tb> Hydro- <SEP> Amino- <SEP> Hydrique <SEP> Sodée <SEP> Potassique <SEP> Chlorée
<tb>
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chloro phyl- som- ?1ss- Som- Asso- Som- Assa- Som- Asso-
EMI9.8
<tb> thiazi <SEP> line <SEP> me <SEP> cia- <SEP> me <SEP> cia- <SEP> me <SEP> cia- <SEP> me <SEP> cia-
<tb>
<tb> de <SEP> tion <SEP> tion <SEP> tion <SEP> tion
<tb>
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP>
0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
<tb> 0,312 <SEP> 2,5 <SEP> 147 <SEP> 192 <SEP> 265 <SEP> 232 <SEP> 32 <SEP> 25 <SEP> 311 <SEP> 270
<tb>
EMI9.9
o, 33.i 5 265 423 335 407 --l 85 37 399 455 Comparaison des augmentations de diurèse obtenues par l'association avec la somme des diurèses propres à chaque diurétique
EMI9.10
<tb> Dose <SEP> mg/kg <SEP> Augmentation <SEP> de <SEP> la <SEP> diurèse
<tb>
<tb> Trifluo- <SEP> Amino <SEP> Hydrique <SEP> Sodée <SEP> Potassique <SEP> Chlorée
<tb>
<tb> rométhyl <SEP> phyl- <SEP> som- <SEP> Asso- <SEP> Som- <SEP> Asso- <SEP> Som- <SEP> Asso- <SEP> Som- <SEP> Asso-
<tb>
<tb> hydrothia <SEP> line <SEP> me <SEP> cia- <SEP> me <SEP> cia- <SEP> me <SEP> cia- <SEP> me <SEP> cia-
<tb>
<tb> zide <SEP> tion <SEP> tion <SEP> tion <SEP> tion
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> o <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
<tb> 0,0625 <SEP> 2,5 <SEP> 106 <SEP> 295 <SEP> 178 <SEP> 196 <SEP> 46 <SEP> 38,5 <SEP> 177 <SEP> 161
<tb>
EMI9.11
0,0625 10 322 300 379 293 136 56,5 374 300 Comparaison des augmentations de diurèse obtenues par l'association avec la sonate des diurèses propres à chaque diurétique :
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<tb> Dose <SEP> mg/kg <SEP> 1 <SEP> Augmentation <SEP> de <SEP> la <SEP> diurèse
<tb> Trichlo- <SEP> Hydrique <SEP> ' <SEP> Sodée <SEP> Potassique <SEP> Chlorée
<tb>
EMI9.13
tométhyl ############i######################## hydro- ta Som- Asso- Som-i Asso- Som- Asso- Som- Asso- cliloro- '1'1 N6 cia- me 1 cia- me cia- me cïa-
EMI9.14
<tb> thiazide <SEP> line <SEP> tion <SEP> tion <SEP> tion <SEP> tion
<tb> 0,625 <SEP> 5 <SEP> 190 <SEP> 278 <SEP> 69 <SEP> 70 <SEP> 21 <SEP> 36 <SEP> 220 <SEP> 255
<tb> 0,625 <SEP> 20 <SEP> 205 <SEP> 305 <SEP> 83 <SEP> 77 <SEP> 38 <SEP> 56 <SEP> 243 <SEP> 280
<tb> 0,625 <SEP> 80 <SEP> 273 <SEP> 373 <SEP> 122 <SEP> 137 <SEP> 67 <SEP> 70 <SEP> 277 <SEP> 365
<tb> 0,
625 <SEP> 160 <SEP> 256 <SEP> 382 <SEP> 115 <SEP> 130 <SEP> 83 <SEP> 62 <SEP> 300 <SEP> 330
<tb>
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Discussion des résultats
Si l'on considère dans le cas de toutes les asso- ciations rapportées les augmentations de diurèse obtenues avec chacun des éléments de l'association (dérivé xanthique d'une part,; dérivé sulfamide d'autre part), on constate que la potentialisa- tion apparat! très nettement en ce qui concerne la diurèse aqueuse.:
En effet, sur 11 mesures effectuées, avec des com- binaisons différentes, les résultats s'établissent selon les ta- bleaux ci-dessus.
Il est bon de remarquer que l'effet potentialisa- teur est particulièrement marqué pour des rapports de doses indé- pendantes du rapport pondéral tout en dépendant néanmoins, semble- t-il, de l'importance de la diurèse propre de chaque constituant* Aussi le rapport le plus favorable sera largement dépendant du diurétique considéré, mais sous réserve des modalités d'action pro- pre à chaque sulfamidé (on sait en effet que chaque diurétique sul- famidé présente, par rapport aux diurétiques voisins, dans la fa- mille des chlorothiazides,des différences quant aux pouvoirs diu- rétiques selon que l'on considère tel ou tel type de diurèse),
la potentialisation des dérivés xanthiques par les dérivés du chloro- thiazide apparaît donc certaine.
Ce fait est d'autant plus important que l'on sait que les diurétiques xanthiques ne sont actifs expérimentalement ou cliniquement que sur le sujet en rétention hydrique. Cette réten- tion est réalisée expérimentalement, dans la technique utilisée, par une surcharge hydrique sodée qui ne réalise en fait qu'une sur- charge très limitée.
En ce qui concerne la diurèse sodée, les résultats concernant la potentialisation sont parallèles à ceux concernant la diurèse aqueuse. Il est notable que la potentialisation d'élimina-
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EMI11.1
tion est importante toutes les foin o,T'l' 13.minai.on hydrique est elle-même pot.;)ntialisée. Les résultats sent largement dépendants de l'asso-
EMI11.2
ciation choisie quant à leur inqîort4nce, mais dans tous les cas le phénomène a bien lieu et dans le* même sens.
L'ensemble de résultats très cohérents qui précède résulte d'une expérimentation systématique très poussée sur le rat.
Il convient de noter qu'une expérimentation paral- lèle a été conduite sur le chien, avec des résultats au moins aussi spectaculaires.
Ainsi, conformément à ce programme d'essais sur le chien, on a évalué l'activité diurétique chez le chien de l'asso- ciation."sulfamides" et "xanthiques" en utilisant d'une part la dose de diurétique sulfamide déclenchant la diurèse maximum (soit
EMI11.3
10 mg/kg de trichlorométhylhydrQchlos:
otbiazide) et une dose d'éta- phylline de 40 mg/kg pour laquelle une augmentation de diurèse ex- trêmement faible avait ou être enregistrée. i l'on compare les chiffres obtenus lors de l'uti- lisation d'une telle association) avec ceux obtenus pour chacun de ces deux corps utilisés isolément, on peut faire les constatations suivantes concernant d'une part l'importance des diurèses obtenues, et d'autre part le mécanisme de ces actions diurétiques
L'importance de la diurèse hydrique est très grande Oc il est reconnu habituellement que lors de l'utilisation de ces techniques expérimentales, on n'obtient que de très faibles augmen- tations de la diurèse hydrique chez le chien, quel que soit l'agent diurétique mis en oeuvre.
On a fait ici la constatation inattendue,
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lors de l'utilisation de l'association "sulfamide"."xanthique", une augmentation de diurèse hydrique extrêmement importante (100 % d' augmentation), et qui est de plus durable, puisqu'elle atteint 50 %
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une heure après le début de l'administration des diurétiques.
L'élimination sodée est également très augmentée et sans jcommune mesure ayec les chiffres constatés lors de l'utili-' sation des différentes sulfamides utilisées seules (chlorothiazide. hydroehlorothiazide et trichlorométhylhydrochlorothiazide) puisque dans ce dernier cas, on n'obtenait avec les sulfamides utilisées isolément que des éliminations maximum de l'ordre de 300 milliéqui- valents par minute, alors que l'on atteint ici avec l'association selon l'invention, des éliminations de 500 et 600 milliéquivalents par minute.
Compte tenu de l'activité propre à peine percepti- ble de la dose d'étaphylline mise en oeuvre, l'effet constaté peut être considéré comme consécutif à une synergie potentialisatrice surprenante et inattendue des drogues administrées.
Il en est encore de même pour l'élimination chlorée! la potentialisation surprenante constatée est du même ordre, à sa- voir 640 milliéquivalents par minute pour l'association, contre ' 300 milliéquivalents par minute pour les diurétiques sulfamides seuls.
Par contre, il est remarquable de constater que l'élimination potassique semble avoir été très peu influencée par ' cette association : valeur absolue, des chiffres de l'ordre de .
50 milliéquivalenbs par minute ont couramment été enregistrés lors de l'utilisation des sulfamides diurétiques dans les mêmes condi- tions d'expérience et on a retrouvé des chiffres identiques avec l'association sulfamide xanthique:c'est dire que le rapport sodium' /potassium a été également grandement et spectaculairement amélioré sur ces expérimentations chez le chien.
En ce qui concerne le mécanisme d'action, il est intéressant de noter que l'on ne constate pas de variation du taux
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de filtration glomérulaire, contrairement à ce que l'on aurait pu attendre. Par conséquent, les pourcentages de réabsorbtions tubu- laires atteignent des valeurs très basses, qui n'ont jamais été constatées avec l'utilisation des diurétiques, soit sulfamides soit xanthiques, utilisés isolément. Il y a là l'amorce d'une ex- plication du mécanisme d'action de l'association, qui semble écar- ter la théorie à laquelle un spécialiste aurait pu penser, et selon laquelle chaque diurétique constituant aurait exercé son action à un moment différent au niveau du rein, ce qui aurait pu se traduire par une potentialisation.
Enfin, sur plus de 300 cas observés en médecine hu- maine, on a pu vérifier le triple avantage des associations selon l'invention, à savoir :
1) Les associations sont actives sur des cas se ré- vêlant réfractaires aux diurétiques sulfamides utilisés seuls. On a.donc, dans ces cas de résistance aux médications connues, réalisé une véritable sensibilisation du patient :
2) Chez un groupe déterminé de patients, on consta- te une amélioration, aussi bien de la diurèse totale, que des diu- rses sodée, hydrique et chlorée.
3) Enfin, simultanément, on constate que le rapport d'élimination Na/K est amélioré. Cela permet d'agir sans crainte plus efficacement, à la fois en degré et en durée, chez un patient, et plus spécialement chez un patient cardiaque, chez lequel unehy- pokaliémie risque de provoquer une défaillance. On évite donc ici une importante contre-indication des diurétiques sulfamides classi- ques.
Ces observations cliniques confirment donc entière- ment les observations pharmacodynamiques précédentes et démontrent le progrès que constitue l'invention.
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A titre d'exemples, on va donner ci-après le dé- tail de quatre cas expérimentaux, faisant apparaître, à titra com- paratif, la différence d'action entre le chlorothiazide, utilisé seul, ou on association avec de l'aminophylline. Les deux produits sont administrés en comprimés, chaque comprimé de chlorothiazide étant dosé à 0,050 g et chaque comprimé d'aminophylline étant dosé ' à 0,200 g. Chaque patient est soumis à un régime sans sel, et reçoit séparément six grammes par jour de chlorure de sodium (sauf le cas . n 1 qui n'en reçoit que quatre grammes).
Le traitement dure envi- ron 2 semaines, au cours desquelles chaque patient reçoit, chaque ; fois après une période de contrôle, soit 2 comprimés par,24 heures de chlorofhiazide seul, soit 2 comprimés de chlorothiazide et 4 cota. primés d'aminophylline par 24 heures. On a mesuré chaque jour la diurèse totale, la diurèse sodée et la diurèse potassique et les résultats obtenus sont réunis dans les tableaux ci-après. Les cas n 1 et 2 sont ceux pour lesquels l'association chlorothiazide aminophylline a été administrée après un essai d'aministration de chlorothiazide seul, tandis que les cas n* 3 et 4 sont ceux dans lesquels c'est cette association qui est administrée en premier, avant un essai d'administration de chlorothiazide seul.
La diurèse totale est évaluée en ce par 24 heures et la diurèse sodée ou po- tassique est évaluée en mEq par 24 heures.
EMI14.1
<tb> cas <SEP> tours <SEP> traitement <SEP> diurèse <SEP> totale <SEP> Na <SEP> K
<tb>
EMI14.2
1 1-3 aucun (contrôle) 700 (moy.) 30 (10OY-) 60 (aoy
EMI14.3
<tb> 4 <SEP> 1900 <SEP> 194 <SEP> 87
<tb>
<tb>
<tb> 5 <SEP> chlorothiazide <SEP> 1300 <SEP> 173 <SEP> 53
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 900 <SEP> 98 <SEP> 41
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 7 <SEP> 1700 <SEP> 177 <SEP> 71
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 8 <SEP> contrôle <SEP> 800 <SEP> 104 <SEP> 50
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 9 <SEP> 400 <SEP> 38 <SEP> 36
<tb>
EMI14.4
., 1800 309 63 11 chlorothiazide 21QO 309 6-1 12 + aaxnophylline 1100 79 49 13-15 contrôle 700 (moy.) 16 tnsoy.
) il0 (moy
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EMI15.1
2 13 con'.;r():1 a 900 70 20
EMI15.2
<tb> 4 <SEP> 2000 <SEP> 218 <SEP> 38
<tb>
<tb> 5 <SEP> chlorothiazide <SEP> 1500 <SEP> 160 <SEP> 57
<tb> 6 <SEP> 900 <SEP> 10 <SEP> 42
<tb>
<tb>
<tb> 7 <SEP> 1500 <SEP> 111 <SEP> 60
<tb>
<tb> 8 <SEP> contrôle <SEP> 1050 <SEP> 23 <SEP> 40
<tb>
<tb> 9 <SEP> 1100 <SEP> 62 <SEP> 50
<tb>
EMI15.3
10 chlorothiazide 2200 273 62 11 chlorothiaxide 2400 204 58 12 + aminophylline 1100 11,5 58
EMI15.4
<tb> 13-15 <SEP> contrôle <SEP> 1200 <SEP> 10 <SEP> 27
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> 1-3 <SEP> contrôle <SEP> 1200 <SEP> 130 <SEP> 50
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4 <SEP> )
<SEP> 2000 <SEP> 256 <SEP> 64
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 5 <SEP> chlorothiazide <SEP> 1450 <SEP> 151 <SEP> 65
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 6 <SEP> + <SEP> aminophylline <SEP> 1500 <SEP> 104 <SEP> 67
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 7 <SEP> 900 <SEP> 35 <SEP> 45
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 8 <SEP> contrôle <SEP> 1100 <SEP> 51 <SEP> 54
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 9 <SEP> 1400 <SEP> 171 <SEP> 50
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 10 <SEP> 1300 <SEP> 130 <SEP> 48
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 11 <SEP> chorothiazide <SEP> 1250 <SEP> 122 <SEP> 62
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 12 <SEP> 1100 <SEP> 106 <SEP> 31
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 13-15 <SEP> contrôle <SEP> 1200 <SEP> 95 <SEP> 44
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4 <SEP> 1-3 <SEP> contrôle <SEP> 950 <SEP> 90 <SEP> 45
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4 <SEP> chlorothiazide <SEP> +
<SEP> 800 <SEP> 157 <SEP> 35
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> aminophylline
<tb>
EMI15.5
5 contrôle 5pp les 17
EMI15.6
<tb> 7 <SEP> 1300 <SEP> 17 <SEP> 83
<tb> 8 <SEP> chlorothiazide <SEP> 1500 <SEP> 22 <SEP> 67
<tb>
<tb> 9 <SEP> 1400 <SEP> 15 <SEP> 63
<tb>
Il ressort des résultats des cas n 1 et 2 que : - l'élimination sodée par le chlorothiazide est très notable, mais diminue très vite, bien avant épuisement du sujet, comme le montre le contrôle qui suit - au contraire, l'élimination sodée résultant de l'association se- lon l'invention, assure rapidement cet épuisement, la diminution de cette élimination ne provenant pas d'une diminution de son activité mais bien de cet épuisement ;
- par contre, l'élimination potassique par le chlorothiazide n'est pas beaucoup plus importante que celle provoquée par l'association
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mais le rapport NaA. tst très favorable à l'association.
Si l'on considère maintenant les cas 3 et 4. où l'association est administrée en premier lieu, il apparaît, et cela de façon extrêmement frappante dans le cas 4, que l'associa- ! tion épuise le sujet en sodium en une journée, sans que le chloro- thiazide révêle une rétention quelconque non libérée par l'associa- tion. En revanche, le cas 4 fait également apparaître une élimina- tion de potassium insignifiante par rapport à celle résultant de l'administration du chlorothiazide seul, et par là même. un rapport Na/K très en faveur de l'association.
Des essais semblables réali- sés avec d'autres associations et en particulier l'association
EMI16.2
trichlorotaëthylhydrochlorothiazide + étaphylline, ont donné des résultats au moins aussi satisfaisants.