LU87251A1 - Nouvelle 8alpha-acylaminoergoline,sa preparation et son utilisation comme medicament - Google Patents
Nouvelle 8alpha-acylaminoergoline,sa preparation et son utilisation comme medicament Download PDFInfo
- Publication number
- LU87251A1 LU87251A1 LU87251A LU87251A LU87251A1 LU 87251 A1 LU87251 A1 LU 87251A1 LU 87251 A LU87251 A LU 87251A LU 87251 A LU87251 A LU 87251A LU 87251 A1 LU87251 A1 LU 87251A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid addition
- pharmaceutically acceptable
- addition salt
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- UXRWQKITDPCICD-QKYXUNIQSA-N n-[(6ar,9s,10ar)-5,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-2-ethyl-2-methylbutanamide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)C(C)(CC)CC)=C3C2=C(C)NC3=C1 UXRWQKITDPCICD-QKYXUNIQSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- RKZACOKFBAFYPQ-PSOPSSQASA-N (6ar,9s,10ar)-5,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](N)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=C(C)NC3=C1 RKZACOKFBAFYPQ-PSOPSSQASA-N 0.000 claims description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 claims description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 11
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 11
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035929 gnawing Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 5
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N (5R)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNAQEDQKXCHDIW-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-methylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C)(CC)C(Cl)=O XNAQEDQKXCHDIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031872 Body Remains Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004425 Makrolon Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 1
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001484 cataleptigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- RSUVYMGADVXGOU-BUHFOSPRSA-N cinanserin Chemical compound CN(C)CCCSC1=CC=CC=C1NC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 RSUVYMGADVXGOU-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
- p : .- - a -y A FH* GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG.
„ Brevet N° ...O.. / /31 * v *.............*“*.........Monsieur le Ministre du ..................................... rçjKi · de l’Économie et des Classes Moyennes
Tt HT 4 :¾¾¾ Service de la Propriété Intellectuelle î re e ivre Egyg " LUXEMBOURG ' ' r"‘ - &.//.$ Demallde de Brevet d’invention
Ai *(û ΛΑ*.. 1 I --------------------:-------::------------------------:-—------------------------------------------------------- (D · I. Requête
La société dite: SANDOZ S.A.. Liehtstrasse 35, CH-4002 Bâle, Suisse, ( 2) représentée par Monsieur Louis EMRINGER, avocat, demeurant à Luxembourg, agissant en sa qualité de mandataire__________- -------------------------------------------—---------- ( 3) déposeÇnt)ce ..y..i,n..g.t___juin 1900-quetre-vingt — huit____:______._ ( 4) à----------------heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: ·' v· 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: ----------J-----------------------------------------(5) ______________________Nouvelle 8ct-acy1aminoerqoline, sa préparation et son_ _____________________utilisation comme médicament_________ 2. la description en langue_____________f rançaise____de l’invention en trois exemplaires; 3. ---------/1.1.__planches de dessin, en trois exemplaires;· 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le _ JU !Πϋί 1SJB8______; 5. la délégation de pouvoir, datée de _______________________ le JL2 J-H-Î O !_?.§.„§_; 6. le document d’ayant cause (autorisation); ________________________________________________„____ - fc· revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( 7) brevet_______________________________________________________________déposée(s) en (8) Rép. Fédérale d 'Allemagne_________ le(9) 23 juin 1987____________________________________________________________________________________________; _______________________________ sous le N° (10) JLJLZ......?„9......______________________________________________________________:________:_______:_______·.__ au nom de (11) SANDOZ-PATENT-GMBH, Humb ο 1 dt s tr. _3, JW 850 Lörrach, Rëp.Féd. d'Ail emag élit(élisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ._J_4J_..,JLU...e—Albjs r..t .U.n..dfe..n........2652 Luxembourg________________....... - ___„___:__(12) sollicitefnt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à ....„...„six______________________________________:____r..;...s____________________:-------------_______mois. (13)
Le déposant /mandataire: _ ____________________ ---------------------:.-...-------------------------(14) " - ^^Ê-Proeès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au-Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété InteHectjidJe ^LyxSïa^ourg, en date du: 2*o - ” /ξ ί \ Pr. le Ministre de l’Économie et des Classes Moyennes, à ...jl$.„û.ô..........heures 1/¾ « j _ /W^·· - te J?J Le chef du services m-prppriété intellectuelle, A 68007 ~ -_r j , ' - - - Y Λ7 7\ EXPLICATIONS RELATIVES AU FORMULAIRE IÆDEF&T. /T/ ~ - f IV *r j ) (y s’il y a lieu "Demande de certificat d’addition au brevet principal, à la demande «fcrbrevet principal No..*. ^rL * _____... .* -(2) inscrire les nom, prénom, profession, ^ f -adresse du demandeur, lorsque celui-ci estun particulier ou les dénomination sociale, forme juridique, adresse du siègwTcial, lorsque le demandeur est une personne morate-i(3) inscrire.
les nom, prénom, adresse du mandataire agrée, conseil en propriété industrielle, muni d’un pouvoir spécial, s’il y a lîeiP'teprésrâïé par......:.....agissant en qualité de mandataire” ' f\ Γ* J/ (4^ date dedépOt en toutes lettres-(5) titre de l’invention-(6) inscrire les noms, prénoms, adresses des inventeurs ou l’indication "(voir) désignation séparée (suivra)”, lorsque la dési-Λ RI f - Λ ir tththnn'Uftlt All Itftfa mniim UmWI Ml MAAMfliSrliMitinn **Μ· Mtmmtinnn»’* 'TÂivoiiaVÎmiBntwivnfma mi >Sihmm lin #4/uilimanI A Λ nAn-nunfinn à ιλιπ/Ιμ^ „Ma (UciAnatinx.
^ , >00-7300 j « REVENDICATION DE LA PRIORITÉ de la demande de brevet En République Fédérale d'Allemagne Du 23 juin 1987 MÉMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION
au
LUXEMBOURG
au nom de: SANDOZ S.A.
pour: Nouvelle 8a-acylaminoergoline, sa préparation et son utilisation comme médicament r é
La présente invention a pour objet une nouvelle 8a- acylaminoergoline, sa préparation et son utilisation en thérapeutique comme médicament.
La demande de brevet britannique n° 2 152 507 décrit une vaste classe de 8a-acylamino-ergolines substituées qui exercent une activité inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine et de l'hormone lutéinisante ainsi qu'une activité antagoniste de 1'apomorphine.
La Demanderesse a maintenant trouvé de façon surprenante qu'un composé de cette classe, qui n'a pas jusqu'à présent été spécifiquement décrit, possède des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes. Le nouveau composé exerce en particulier une activité neuroleptique puissante et de longue durée et est bien toléré, par exemple le nouveau composé possède de façon surprenante une faible tendance à provoquer des effets secondaires extrapyramidaux et endocriniens, comme il ressort des essais pharmacologiques décrits ci-après.
La présente invention concerne en particulier le N-[(5R,8S,10R)-2,6-diméthyl-ergoline-8-
yl]-2-éthyl-2-méthyl-butanamide de formule I
H ,NHCQC(C2H5)2CH3 NCH., (oÇfn HN-Lch3 sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide.
L'invention concerne également un procédé de préparation du composé de formule I, procédé selon lequel on fait réagir la 8a -amino-2,6-diméthylergoline de formule II
2 H. ,Nh2
II
fôÇr» HN —Lch3
avec le composé de formule III
CH3 (C2Hs )2CCOOH III
ou avec un dérivé réactif de ce composé, et on récupère le composé résultant de formule I sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide.
Le procédé peut être effectué selon les méthodes habituelles. Comme dérivés réactifs appropriés du composé de formule III on peut citer par exemple les halogénures d'acyle, en particulier le chlorure d'acyle, ou 1'imidazolide. La réaction avec les halogénures d'acyle peut être effectuée de façon appropriée en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la base de Hünig, dans un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène. La réaction avec 1'imidazolide (obtenu par exemple par réaction du composé de formule III avec le Ν,Ν-carbonyldiimidazole) peut avantageusement être effectuée dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou l'éthanol, par exemple à la température de reflux. Lorsque le composé de formule III est utilisé tel quel, la réaction est effectuée de façon appropriée en présence d'anhydride de l'acide propane-phosphonique.
Le produit de départ de formule II est’ décrit dans la demande de brevet britannique n° 2 152 507.
Le composé de formule I peut être obtenu 4 3 sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple sous forme de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. La base libre du composé de formule I peut être transformée selon les méthodes habituelles en un sel d'addition d'acide et vice versa. Les sels d'addition d'acides appropriés et pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels avec des acides minéraux, par exemple le chlorhydrate, ainsi que les sels avec des acides organiques, par exemple l'oxalate ou l'hydro-géno-maléate, ce dernier étant le sel préféré.
Le composé de formule I présente d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peut donc être utilisé en thérapeutique comme médicament. Le composé de formule I exerce en particulier une activité neuroleptique puissante et de longue durée comme il ressort des essais suivants:
Le composé de formule I inhibe chez le rat les rongements provoqués par 1'apomorphine. On opère selon une méthode basée sur le protocole de P.A.
Janssen et col., Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 10, 1003-1005 (I960):
Des groupes de 3-6 rats (mâles et femelles, d'un poids de 90-160 g et de souche Sprague-Dawley, Süddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, R.F.A.) reçoivent la substance à essayer par voie orale et, après un temps pré-déterminé, reçoivent par voie intra-veineuse 2,0 mg/kg de chlorhydrate d'apomorphine en solution dans l'eau. On place les animaux dans des cages individuelles garnies de carton ondulé. 10, 20 et 30 minutes après l'administration de 1'apomorphine, on observe chaque rat pendant 1 minute. Lorsque l'on constate des rongements pendant la période d'observation, l'observation est considérée comme positive. On obtient ainsi 3 évaluations par rat. La dose super-maximale d'apo- Λ 4 morphine produit invariablement des rongements chez tous les animaux témoins et à tous les temps d'observation. On note le nombre d'observations positives dans le nombre total d'observations par groupe de traitement. On prend comme dose seuil la dose de substance qui provoque une inhibition de 100% des rongements provoqués par 1'apomorhine. Après un pré-traitement de 3 heures, la dose seuil pour le composé de formule I est de 0,2 mg/kg par voie orale, et après un pré-traitement de 6 heures, elle est également de 0,2 mg/kg par voie orale.
En outre, le composé de formule I possède une affinité pour les sites de liaison de la dopamine comme il résulte du déplacement des ligands 3 H de leurs sites de liaison respectifs dans les homogénats de tissus cérébraux.
L'affinité pour les sites de liaison D-l de la dopamine [cf. W. Billard et col., Life Sei. 35, 1885-1893 (1984)] en utilisant comme ligand la 3 H-(R)-( + )-8- chloro-7-hydroxy-3-méthyl-5-phényl- 2,3,4,5-tétrahydro-lH-3-benzazépine (3H-SCH 23390) est déterminée comme suit:
On homogénise du tissu frais de striatum de veau dans 20 fois son volume de tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7,4 à 25°C) en utilisant un homogêniseur pour tissus Polytron. On centrifuge l'homogénat pendant 10 minutes à 50 000 g (4°C) et on élimine le surnageant. On remet en suspension le culot de centrifugation dans le même tampon, on incube la suspension pendant 20 minutes à 37°C et on centrifuge à nouveau. On refroidit à -20°C le culot de centrifugation et on le stocke à la même température jusqu'à son utilisation pour un essai de détermination de l'affinité aux sites de liaison. Pour l'essai, le culot de centrifugation est remis en suspension dans du tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7,4 à 37°C, 5 contenant 120 mM de NaCl) de sorte que le volume final de 2 ml contienne des membranes correspondant à environ 5 mg de tissu original. On ajoute du 3H-SCH 23390 pour obtenir une concentration finale de 0,1 nM. Les échantillons pour la détermination de l'affinité non spécifique aux sites de liaison contiennent en outre 1 μΜ de SCH 23390 non marqué. On ajoute le composé à essayer à 5 à 9 concentrations différentes. On incube les échantillons pendant 50 minutes à 37°C puis on les filtre sous vide sur des filtres Whatman GF/B. On rince les filtres 2 fois avec 5 ml de tampon Tris-HCl refroidi par de la glace et on détermine la radioactivité des filtres à l'aide d'un compteur à scintillation liquide. On détermine la valeur CI50 (c'est-à-dire la concentration de substance à essayer qui inhibe de 50% la liaison spécifique du 3H-SCH 23390), par analyse de régression linéaire à partir des diagrammes de Hill. La CI5 o du composé de formule I est d'environ 50 nM.
L'affinité élevée du composé pour les sites de liaison D-2 de la dopamine peut être déterminée selon l'essai de fixation de la 3H-spipérone [cf. S. Urwyler et D. Coward, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 335, 115-122 (1987)]. En procédant comme décrit plus haut pour l'essai de fixation du 3H-SCH 23390 on prépare des membranes de striatum de veau. On remet en suspension les culots de centrifugation dans 50 mM de tampon Tris-HCl (pH 7,7) contenant 120 mM de NaCl, de façon à obtenir une concentration en membranes correspondant à 4 mg de tissu original pour 4 ml de volume de l'échantillon. On ajoute 0,5 //M de cinan-sérine pour empêcher la liaison de la 3H-spipérone aux récepteurs 5ht2. La concentration en 3H-spipérone est de 0,1 nM; les échantillons pour la détermination de l'affinité non spécifique aux sites de liaison reçoivent en plus 5 μΜ d'halopéridol. On incube les 6 échantillons pendant 40 minutes à la température ambiante, on filtre et on détermine la radioactivité du filtre à lraide d'un compteur à scintillation liquide comme décrit plus haut. Dans cet essai, le composé de formule I a une Cl50 d'environ 20 nM.
Le composé de formule I est bien toléré chez les souris jusqu'à une dose de 100 mg/kg administrée par voie orale. La dose non toxique chez le chien après 4 semaines de traitement est de 3 mg/kg/jour par voie orale.
Un effet secondaire indésirable typique de la plupart des neuroleptiques sur les fonctions endocriniennes, est l'augmentation de la sécrétion de la prolactine.
Le composé de formule I exerce chez le rat une influence sur les taux de prolactine dans le sérum des rats uniquement à des doses élevées 10 mg/kg), comme il ressort de l'essai suivant après administration par voie sous-cutanée [cf. E. Flückiger et col., Experientia 3^, 1330-1331 (1978)]: 24 heures avant l'essai on amène dans une salle d'expérience des rats mâles de souche OFA d'un poids d'environ 250 g. On les place dans des cages apropriées par groupes de 10. Après le traitement expérimental, on les maintient seuls avec libre accès à la nourriture et à l'eau. On administre par voie sous-cutanée des doses diverses du composé ou du véhicule à des groupes de 5 animaux. Dans cet essai classique, on décapite les animaux 4 heures après le traitement. On congèle le sérum des animaux jusqu'à son analyse. On mesure ensuite le taux de prolactine dans le sérum à l'aide de la méthode de dosage radio-immunologique. Les taux de prolactine dans le sérum sont exprimés en ng/ml en termes de prolactine standard NlAMD-RPrl-RPl. Après administration par voie sous-cutanée de 10 mg/kg du % composé de formule I, on ne constate qu'une augmentation modérée des taux de prolactine chez les rats mâles au bout de 4 heures.
L'administration du composé de formule I par voie orale ne provoque qu'un faible effet sur les taux de prolactine. L'essai est effectué de la manière suivante :
Des rats mâles (120-140 g, de souche Sprague-Dawley, Süddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, R.F.A.) sont soumis à des cycles de lumière et d'obscurité de 12 heures (lumière de 6 heures à 18 heures). Le soir précédant l'essai, on marque les animaux pour les identifier et on les place dans des cages de makrolon (type 3) par groupes de 4. Le matin suivant, les rats de chaque groupe reçoivent 10 mg/kg par voie orale de la substance à essayer ou d'un placebo (solution saline normale + 2 gouttes d'HCl). On décapite les animaux 2, 4, 8, 16 ou 24 heures plus tard, on recueille des échantillons de sang dans des tubes en plastique et on les centrifuge pour obtenir le sérum que l'on stocke ensuite à -20°C jusqu'à l'analyse. On mesure le taux de prolactine dans le sérum selon la méthode de dosage radioimmunologique telle que décrite par A. Häusler et col., dans J. Ultrastruct. Res. 64^, 74 (1978). Le composé de formule I diminue de façon significative les taux de prolactine dans le sang au bout de 4 à 8 heures après administration par voie orale de 10 mg/kg. Au bout de 16 heures, on observe une augmentation significative qui diminue plus tard (24 heures) pour atteindre la normale.
Le faible effet sur les taux sériques de prolactine réduit la probabilité d'effets secondaires endocriniens indésirables, par exemple la galactorrhée ou la gynécomastie.
Le composé de formule I possède en outre des 8 propriétés pharmacologiques qui indiquent une faible tendance à provoquer des effets secondaires extrapyramidaux. Par exemple, le composé exerce seulement une faible activité cataleptogène dans l'essai basé sur celui décrit par G. Stille et col., dans Arzneim.-Forsch. 21, 252-255 (1971). Dans cet essai, des groupes de 4-8 rats mâles et femelles (120-170 g, de souche Sprague- Dawley, Süddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, R.F.A.) reçoivent la substance à essayer par voie orale. A des intervalles de temps spécifiques après le traitement, on évalue la catalepsie de chaque rat en plaçant les pattes antérieures sur des blocs de 7 cm de hauteur. On mesure le temps pendant lequel l'animal reste dans cette position non naturelle, jusqu'à un maximum de 45 secondes. La dose seuil est la dose finale qui provoque encore une catalepsie d'une durée supérieure à 10 secondes. Dans cet essai le composé de formule I a une dose seuil de 5 mg/kg par voie orale, déterminée pendant une période de 8 heures. Cette dose est au moins 25 fois supérieure à celle requise pour supprimer les rongements provoqués par 1'apomorphine.
En outre, le composé présente des propriétés semblables à celles des agonistes de la dopamine, comme il résulte du fait qu'il excerce des effets moteurs stimulants chez les animaux ayant subi une altération de la neurotransmission dopaminergique. Par exemple, chez les rats présentant une lésion unilatérale de la substantia nigra induite par la 6-OHDA (6-hydroxydopamine) [c'est-à-dire chez le rat de Ungerstedt, voir J.M.
Vigouret et col.,, Pharmacology 16^ (Suppl. 1), 156-173 (1978)] le composé de formule I provoque un comportement de rotation contralatéral à la lésion de longue durée à des doses relativement faibles (0,5 mg/kg par voie orale: 950 rotations en l'espace de 7 heures).
En raison de son affinité élevée pour les ê 9 sites de liaison D-l et D-2 de la dopamine et de son effet inhibiteur sur les rongements provoqués par 1'apomorphine et des autres essais indiqués plus haut, le composé de formule I est indiqué pour une utilisation comme neuroleptique bien toléré, par exemple pour le traitement de troubles psychotiques tels que la schizophrénie, des syndromes psychotiques provoqués par des médicaments antiparkinsoniens ou de troubles psychiatriques fréquemment associés .à une démence sénile (paranoïa). En outre, en raison des résultats obtenus dans les essais effectués sur les rats de Ungerstedt, le composé de formule I est également indiqué pour une utilisation dans le traitement de la schizophrénie présentant des symptômes négatifs. Grâce à ses propriétés semblables à celles des agonistes de la dopamine comme il ressort des essais sur le rat de Ungerstedt, le composé de formule I est également approprié pour le traitement de la maladie de Parkinson.
Pour ces indications, la dose appropriée dépend bien sûr par exemple du mode d'administration et de la nature et de la gravité des conditions à traiter. Toutefois, une dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 1 et environ 50 mg, de préférence entre 5 et 40 mg de substance active, administrée avantageusement en doses fractionnées jusqu'à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires, ou sous une forme à libération prolongée.
Le composé de formule I peut être administré sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. De tels sels peuvent être préparés selon les méthodes habituelles et ont le même ordre d'activité que la base libre.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant le composé de formule I, sous forme de base libre ou d'un sel d'ad Λ 10 dition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec au moins un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Le composé de formule I peut être administré selon l'un quelconque des modes d'administration habituels, en particulier par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules, ou par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables. Pour l'administration par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules, on peut mélanger le composé de formule I ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, avec des excipients pharmaceutiques habituels, par exemple des diluants inertes tels que le lactose, le mannitol, le sulfate de calcium, la cellulose micro-cristalline; des agents de désintégration tels que l'amidon, le sel de sodium de la carboxyméthyl-cellulose, le sel de sodium du carbo-xyméthylamidon, l'acide alginique, la crospovidone; des liants comme les dérivés de la cellulose (méthylcel-lulose, hydroxyméthylcellulose, hydroxypropylméthyl-cellulose), la povidone, la gélatine; des lubrifiants tels que la silice, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou de calcium; des huiles hydrogénées telles que l'huile de ricin, les esters glycéryliques, par exemple le palmitostéarate, et/ou des aromatisants, des colorants et des édulcorants. Les comprimés peuvent être non enrobés ou enrobés selon des techniques connues afin de retarder la désintégration et l'absorption de la substance active dans le tractus gastrointestinal et produire ainsi une action prolongée.
Pour une administration par voie parentérale on peut utiliser des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses appropriées.
Les doses unitaires contiennent par exemple 11 d'environ 0,25 à environ 25 mg de composé de formule I ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon les méthodes habituelles.
Pour la préparation de comprimés, on peut mélanger le composé de formule I avec le lactose et granuler le mélange avec de l'eau, une solution d'alginate de sodium à 0,5% ou d'hydroxypropylméthyl-cellulose à 5%. On met le granulé sec sous forme de comprimés en présence d'environ 20% d'amidon de maïs et de 1% de stéarate de magnésium. On peut ainsi obtenir des comprimés ayant la composition suivante:
Ingrédients Comprimé
Poids (mg)
Composé de formule I
(hydrogéno-maléate) 10
Lactose 100
Amidon de maïs 30
Hydroxypropylméthylcellulose 7,5
Stéarate de magnésium 1,5
Silice 1 150
Ces comprimés,munis d'une fente, peuvent être administrés par voie orale à une dose de 1/2 à 1 comprimé 1 à 4 fois par jour.
Les gélules peuvent contenir la substance active seule ou en association avec un excipient solide inerte, par exemple comme indiqué plus haut.
Les gélules contenant les ingrédients ci-dessous peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et sont administrées à une dose de 1 gélule 1 à 4 fois par jour.
« 12
Ingrédients Gélule
Poids (mg)
Composé de formule I (hydrogéno-maléate) 10
Excipient solide inerte (amidon de maïs, lactose, aérosil, stéarate de magnésium) 190
On peut également préparer des comprimés et des gélules contenant 20 mg de composé de formule I.
On peut préparer selon les méthodes habituelles une solution injectable ayant la composition suivante. La solution injectable est appropriée pour une administration quotidienne unique.
Ingrédients Solution injectable stérile (poids en mg/ml)
Composé de formule I
(hydrogéno-maléate) 5,0
Chlorure de sodium 9,0
Alcool éthylique 150,0
Hydrogéno-carbonate de sodium jusqu'à pH 7 q.s.
Eau pour injection qsp 1 ml
On peut filtrer la solution à travers un filtre stérile de 0,2 μια et on la verse dans des ampoules sous des conditions aseptiques. Les ampoules sont mises sous anhydride carbonique.
L'invention concerne également l'utilisation du composé de formule I, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, comme médicament, par exemple comme neuroleptique et comme antiparkinsonien, et spécialement pour toutes les indications mentionnées plus haut.
13 L'invention concerne en outre l'utilisation du composé de formule I, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles psychotiques ou de la maladie de Parkinson.
L'exemple suivant illustre la présente invention sans en limiter la portée. Dans cet exemple, les températures sont indiquées en degré Celsius et sont non corrigées. La valeur [a]D20 est également non corrigée.
Exemple: N-[(5R,8S,10R)-2,6-diméthyl-ergoline-8-yl]-2-éthyl-2-méthyl-butanamide
On refroidit à 4° une suspension de 68 g de 2,6-diméthyl-8 a-aminoergoline dans 1,5 1 de dichloro-méthane et on la traite par 78 ml de triéthylamine. On traite le mélange goutte à goutte, sous agitation et en l'espace de 25 minutes, par 40,5 g de chlorure de 2-méthyl-2-éthyl-butyryle. On agite le mélange pendant 30 minutes, on le verse dans 3 1 d'eau, on sèche la phase organique sur Na2S04 et on la concentre. On chromatographie le résidu sur 800 g de gel de silice avec, comme éluant, un mélange dichlorométhane/méthanol (98:2), ce qui donne le composé du titre; après cristallisation dans l'éther diéthylique, il fond à 191-192°.
Pour la préparation de 1'hydrogéno-maléate on dissout 57,3 g de la base dans 500 ml d'éthanol et on ajoute une solution de 18,09 g d'acide maléique dans 250 ml d'éthanol. La cristallisation qui commence est complétée par refroidissement à 4°. On filtre et on sèche les cristaux, ce qui donne 1'hydrogéno-maléate du composé du titre: F = 232-233°. [a]D20 = - 14,5° ( C * 1,0 dans le diméthylformamide).
Claims (10)
1. Le N-[(5R,8S,10R)-2,6-diméthyl-ergoline- 8-yl ] -2-éthyl-2-méthyl-butanamide de formule I Hv _.NHCÜC(C2H5)2CH3 nch, / V/ J T (oT/h «N-Lch3 et ses sels draddition d'acides.
2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme d'hydro-géno-maléate.
3. Un procédé de préparation du N- [(5R,8S,10R)-2,6-diméthyl-ergoline-8-yl]-2-éthyl-2-méthyl-butanamide de formule I H NHCOC(C2H5)2CH3 NCH.. (οχΎπ hÏ-Lch3 et de ses sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 8a-amino-2,6-diméthylergoline de formule II u .... H\^NH2 II HN-LcH3 avec le composé de formule III « 15 ch3 (c2h5 )2ccooh III ou avec un dérivé réactif de ce composé, et on récupère le composé de formule I ainsi obtenu sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide.
4. Le composé selon la revendication 1 ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour l'utilisation comme médicament.
5. Le composé selon la revendication 1 ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé , pour l'utilisation comme neuroleptique.
6. Le composé selon la revendication 1 ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour l'utilisation comme antiparkinsonien.
7. Le composé pour l'utilisation selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme d'hydrogéno-maléate.
8. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend le composé selon la revendication 1 ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.
9. Une composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle contient le composé selon la revendication 1 sous forme d'hydrogéno-maléate.
10. L’utilisation du composé de formule I selon la revendication 1, sous forme de base libre ou d’un sel d’addition d’acide pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d’un médicament destiné au traitement des troubles psychotiques ou de la maladie de Parkinson.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3720656 | 1987-06-23 | ||
| DE3720656 | 1987-06-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU87251A1 true LU87251A1 (fr) | 1989-03-08 |
Family
ID=6330087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU87251A LU87251A1 (fr) | 1987-06-23 | 1988-06-20 | Nouvelle 8alpha-acylaminoergoline,sa preparation et son utilisation comme medicament |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5075318A (fr) |
| JP (1) | JPH0670052B2 (fr) |
| KR (1) | KR970001527B1 (fr) |
| AT (1) | AT395242B (fr) |
| AU (1) | AU615657B2 (fr) |
| BE (1) | BE1004034A3 (fr) |
| CA (1) | CA1302404C (fr) |
| CH (1) | CH674646A5 (fr) |
| CY (1) | CY1752A (fr) |
| DK (1) | DK169335B1 (fr) |
| ES (1) | ES2010282A6 (fr) |
| FI (1) | FI88302C (fr) |
| FR (1) | FR2617166B1 (fr) |
| GB (1) | GB2206115B (fr) |
| GR (1) | GR1002318B (fr) |
| HK (1) | HK2794A (fr) |
| HU (2) | HU203097B (fr) |
| IE (1) | IE60550B1 (fr) |
| IL (1) | IL86820A (fr) |
| IT (1) | IT1219652B (fr) |
| LU (1) | LU87251A1 (fr) |
| MY (1) | MY103584A (fr) |
| NL (1) | NL8801597A (fr) |
| NZ (1) | NZ225112A (fr) |
| PH (1) | PH24690A (fr) |
| PT (1) | PT87781B (fr) |
| SE (1) | SE467925B (fr) |
| ZA (1) | ZA884505B (fr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU197569B (en) * | 1984-01-12 | 1989-04-28 | Sandoz Ag | Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds |
| JP3630888B2 (ja) * | 1996-10-31 | 2005-03-23 | 株式会社ニデック | レンズ搬送装置と眼鏡レンズを搬送するための眼鏡レンズ用固定カップ及びレンズ搬送方法 |
| KR20110071014A (ko) | 2008-10-17 | 2011-06-27 | 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 | 생물학적으로 활성인 알파-베타 펩티드의 제조 방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU197569B (en) * | 1984-01-12 | 1989-04-28 | Sandoz Ag | Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds |
| HU195810B (en) * | 1984-12-24 | 1988-07-28 | Sandoz Ag | Process for preparing new 8alpha-acyl-amino-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
-
1988
- 1988-06-17 IT IT48097/88A patent/IT1219652B/it active
- 1988-06-20 FR FR888808357A patent/FR2617166B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-20 BE BE8800702A patent/BE1004034A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-06-20 LU LU87251A patent/LU87251A1/fr unknown
- 1988-06-20 GB GB8814615A patent/GB2206115B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-21 PT PT87781A patent/PT87781B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 DK DK340188A patent/DK169335B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 SE SE8802323A patent/SE467925B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 NZ NZ225112A patent/NZ225112A/en unknown
- 1988-06-21 AU AU18194/88A patent/AU615657B2/en not_active Ceased
- 1988-06-21 MY MYPI88000682A patent/MY103584A/en unknown
- 1988-06-21 IL IL86820A patent/IL86820A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 CH CH2387/88A patent/CH674646A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 HU HU883159A patent/HU203097B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 IE IE186788A patent/IE60550B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 GR GR880100401A patent/GR1002318B/el unknown
- 1988-06-22 PH PH37103A patent/PH24690A/en unknown
- 1988-06-22 KR KR1019880007511A patent/KR970001527B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-22 AT AT0161788A patent/AT395242B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-22 FI FI883008A patent/FI88302C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-22 CA CA000570102A patent/CA1302404C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-22 JP JP63154570A patent/JPH0670052B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-23 ZA ZA884505A patent/ZA884505B/xx unknown
- 1988-06-23 ES ES8801948A patent/ES2010282A6/es not_active Expired
- 1988-06-23 NL NL8801597A patent/NL8801597A/nl active Search and Examination
-
1990
- 1990-11-02 US US07/608,454 patent/US5075318A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-13 HK HK27/94A patent/HK2794A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-03 CY CY175294A patent/CY1752A/en unknown
-
1995
- 1995-06-15 HU HU95P/P00209P patent/HU211651A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1257275B1 (fr) | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac | |
| CH672068A5 (fr) | ||
| FR2758723A1 (fr) | Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments | |
| LU87314A1 (fr) | Nouvelles piperidines pontees,leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| JP2000503626A (ja) | ロタマーゼ酵素活性の小分子阻害剤 | |
| FR2613623A1 (fr) | Nouvel emploi en therapeutique des agonistes dopaminergiques | |
| US5439922A (en) | Piperidyl-substituted indoles for treating anxiety | |
| CA2152401C (fr) | Association synergisante ayant un effet antagoniste des recepteurs nk1 et nk2 | |
| FR2931677A1 (fr) | Association d'un agoniste partiel des recepteurs nicotiniques et d'un inhibiteur d'acetylcholinesterase, composition la contenant et son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs | |
| LU87251A1 (fr) | Nouvelle 8alpha-acylaminoergoline,sa preparation et son utilisation comme medicament | |
| AU661476B2 (en) | Treatment of addiction to drugs and substances of abuse | |
| LU87129A1 (fr) | Nouvel acide piperazinecarboxylique,sa preparation et son utilisation comme medicament | |
| EP0575429A1 (fr) | Traitement de troubles cognitifs. | |
| RU2258506C2 (ru) | Лекарственные средства для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний | |
| CH674008A5 (fr) | ||
| EP1119564B1 (fr) | Derives d'aryl- 4-fluoro-4- (2-pyridin-2-yl-ethylamino)-methyl]-piperidin-1-yl -methanone comme agonistes du recepteur 5-ht1 | |
| EP1303277B1 (fr) | Composition pharmaceutique a base de cocaethylene et son utilisation pour le traitement de la dependance aux substances psychoactives | |
| RU2079496C1 (ru) | Пиперидилокси- или хинуклидинилокси-изоксазольные производные или их фармацевтически приемлемые соли, композиция, обладающая свойствами уменьшать нарушения познавательной способности | |
| JPH08501109A (ja) | ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドのリジン塩 | |
| JPH07503240A (ja) | ３‐アリールインドールおよび１‐アリールインダゾール誘導体の精神病の治療のための使用 | |
| FR2835254A1 (fr) | Derives de thiazoles dans le traitement de maladies neurologiques | |
| LU87047A1 (fr) | Nouveaux derives de l'octahydrobenzo(g)quinoleene,leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| FR2717806A1 (fr) | Nouvelle aminoalkyl benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FR2623713A1 (fr) | Composition pharmaceutique destinee au traitement de troubles gastro-intestinaux | |
| BE892084A (fr) | Nouveaux 2,1,3-benzothiadiazoles et 2,1,3-benzoxadiazoles, leur preparation et leur application comme medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DT | Application date | ||
| TA | Annual fee |