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Composta stéroïdes et leur procédé de préparation.
La présente invention concerne des stéroïdes et) C21 ayant un groupement d'ester allylique dans le noyau A et les dérivés 6-alpha-méthyliques de ses stéroïdes, notamment la 3-acyloxy-20-one, la 6-alpha-méthyl-delta-4-pregnen-3-acyloxy- 20-one et leurs dérivée de blocage que constituent les 20- éthylène-cétals. Ces composés possèdent une forte activité progestationnelle, habituellement pendant une durée sensiblement prolongée par rapport à la progestérone.
Le groupement acylique des dérivés 3-bêta-acyloxy ont de 1 à 10 atomes de
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carbone et proviennent d'un acide carboxylique, t'invention concerne en outre des procédés de préparation de ces composés impliquant une nouvelle hydrolyse d'un
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20*çètal intermédiaire applicable généralement à des cétoatérot.
de , en particulier aux bêta'-4,20-céto8tyoTdas de formule t
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âtùàé laUEl11.' 1t est un oxygène eétonique ou un alcoyiene cétal inférieur tel que ltëthylène-edtal ou le propylène-cétal, R1 est uft radical amylique d'hydrocarbure ayant de 1 à 10 atomes de carbone dérivé d'un acide carboxylique et R2 est un hydrogène ou un radical alooyle inférieur, par exemple le
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radical méthyle les dérivée al.coysniques inférieure à C20 de citais répondant à cette formule servent habituellement! d'intermédiaires dans la préparation de composée de cette
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série et ont également une activité progestationbellè utile.
Le groupement d'hydrocarbure acylé contenant de 1 à 10 atomes de carbone dérivé d'un acide carboxylique peut contenir des radicaux tels que les radicaux formyle, acétyle,
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acrylyle, prôp1onyle. butyryle, d1métllaoêtyle, valéryle, caproyle, heptanoyle, datanvyle, vyv3,opsntauvyle, cyclohexyle. benzoyle, phénylacétyle, cyclopentyle toluoyle, 3,4-diméthyl-' benzoyle, naphtoyle et les radicaux analogues.
Les composés du type 3-acyle ont leur activité
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progestat10bnelle étendue sur une durée prolongée L'activité prolongée de ces composée les rend utiles pour la thérapeutique de remplacement destinée à suppléer ou compléter les niveaux
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ordinaires naturels d'hornone progeatatlonnelle dans le corps,
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Toutes les substances progeeta.tozuxe.,es répondant à la formule donnée ci-dessus ont une valeur particulière pour l'équilibre de la grossesse chaque fois que de faibles niveaux de proges-,
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térone sont en évidence.
En outre, ces agents progestatlonneli sont efficaces dans le traitement des divers états de troubles fonctionnels de l'utérus tels que les dysménorrhées, les hémorragie a de la puberté, et la production de l'écoulement utérin cyclique lorsque cela est indique. Ces agents progea- tationnela peuvent également s'opposer à l'action des androgè-
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nes tels que la testostérone et la méthyltestostérona et sous des conditions spéciales, avec ou sans supplément d'oeatrogene, ils permettent une utilisation plus efficace des matières alimentaires pour la production de viande chez divers animaux de ferme.
Les composée peuvent en général être préparés par un procédé qui, sous son aspect le plus large, implique la réduc,-
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tion d'un delta..pre,nsn-:.20dona1(a.caylzas inférieur)cétal, tel que l'éthylènecétal ou z propylenecetal avec un hydrure d #aluminium ou de bore d'un métal alcalin, suivie de l'hydrolyse du oétal avec mue solution thar3,,qua dilué* d'acide oxalique pour former la del ta..4-pre.;.èn... '..ol-2o-one.
Lorsque le 3-ester doit être prépara de cette façon, le delta- 4'-pregnën-3-'ol'-20-cétal réduit est d'abord estérifié pour former le dérivé 3-acyloxy et le oétal peut ensuite être
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hydrolyse pour former le composé 20'ctQnique; ou bien, les estera peuvent aussi être préparée 4 partir du composé delta- 4,3-hydroxy-20-cétonique libre.
Le procédé peut partir plus spécifiquement d'une delta-5-pregnènolone connue telle que la delta-5-pregnèn-3-
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acétoxy-20-one qui est transformée en le 20¯alcoy!ène-eétal avec l'éthYlène-glycol, le propylène-glycol ou un composé analogue et un catalyseur acide tel que l'acide Z-toluènesu'L-
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tonique dans un solvant inerte. Le delta-5-pregnen--3-acétoxy.
20-cétal obtenu est hydrolyse pour former le delta-.5.pregraen- 3..0120-.one-20-aétal qui est ensuite oxydé dans une réaction d'oxydation du type d'Oppenauer avec du tertlobutylate d'alu- minium qui transforme le groupement 3-hydroxy en groupement
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cétonique et qui produit la transposition de l'inaaturatioa delta-5- en delta-4-, donnant ainsi le progeatérone-20- éthylène-cétal ldelta-4-pregnbn-3-one-20-éthylène-edtal) ou un cétal analogue d'alcoylène inférieur. Le progestérone-20cétal est ensuite réduit avec un agent réducteur typique qui peut être un hydrure tel que, par exemple, l'hydrure d'alumi- nium et de lithium, le borohydruro de potassium ou le borohydrure de sodium.
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Les composés 6-alpha-méthylique peuvent être préparés en formant tout d'abord le 20-(alcoylène inférieur)cétal de la bta-3-hydroxy-6-méthyl-pregn-5.n-2t3-ane, ou son dérivé 3-acyloxylé. La 6.-aéthylprespn:nolona est facilement disponible à partir de la 6-méthyld10sgénine par des procédés connus* Le 6-méthylpregnènolone-20-éthylèneuétal est également disponible à partir de la déhydroépiandrostérone (ou de son dérivé 3-acyloxy par l'intermédiaire de la 3-beta--5-alphadir;yd,oy...bta-méthyl-prgn8n..2Q-cne décrite par iixamanteo et ses collaborateurs dans la revue "J. Ara. Chem.
Socon. 82, 6155 (1960). Ce composé, de préférence sous la forme du
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dérivé 3-bÔta-acylé, donne lorsqu'il est soumis à des conditions de transcétalisation, le 2-mthy.-2..éthyl-'l,.dioxolane contenant 0,2 % d'acide etoluèneaulfonique, du 6-méthylpregnènolone.
20-éthylène-cétal ou son dérivé 3-bèta-acylé (Hyp. J. Dauben et collaborateurs, "Am. Chem. Soc.", 76, 1359, 1954). Pendant ce procensus de formation du cétal, il apparaît une élimination simultanée de l'eau depuis les carbones 5 et 6. Ceci consti- tue une autre caractéristique importante du procédé de l'in-'
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vention, illustrée dans les exemples donnés plue loin.
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Le dérivé de 20-(alooylene inférieur)-Qétal de la 6 raé1;hylpregnènolone peut être formé avec un rendement excel lent par chauffage avec le glycol approprié (éthylène-glycol eu propylène-glycol) en présence d'un catalyseur acide tel que
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l'acide .Il-toluèneaulton:1.que. L'eau qui est formée comme résultat de la réaction de condensation est avantageusement éliminée du mélange réactionnel par distillation azéotropique
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avec-le benzène,. Si le dérivé de 20-0,.aylére inférieur)cëtal, est un éthylène-cétal on obtient le même résultat en utilisant une tranecetalisation à catalyseur acide comas décrit par Hyp. J. Dauben dans la revue mentionnée ci-dessus.
Lorsque le dérivé 3-acylé a été utilisé cornue
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matière première pour le cétal, il ost nécessaire d'hydrolyaer ce groupement en un 3*'bµta-hydroxy-20-eëtal qui est ensuite oxydé avec la cyolohexanone et l'isopropylate d'aluminium\ou le tertiobutylate d*aluminium en le dérivé 3-cétonique correspondant# qui seisomérise après un traitement alcalin en le 6-alpha-i éthyl-progestérone-20-(alcoylètte intérieur)-oéta- par migration de la double liaison depuis la position 5,6-'
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vers la position 4,5-, suivie d'une épimér1sation du groupe- ment 6-bêta-méthyle vers la position 6-alpha-, qui constitue la position la plus stable du point de vue thermodynamique* Catte séquence d'opérations,
notamment celle qui implique l'épimérisation pour produire une delta-4-cétone avec le radical 6méthyle.dans la position 6-alpha, n'est pas inhabituelle compa-
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nativement aux procédés antérieurs dans ce domaine. Des complications très sérieuses proviennent de la présence du radical 6-méthyle, Tout d'abord, la durée de réaction dans une oxydation du type d'Oppenauer doit être prolongea. Ensuite,
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l'isomérisation et l'épimérisation sont en général effectuée* en présence d'un acide.
Si le radical 6-méthyle n'était pas
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présenta ce résultat pourrait être obtenu avec un lavage acide qui éliminerait également le gel d'aluminium sous la forme de substances solubles dans l'eau. Lorsque le radical 6-méthyle est présent en môme temps que des radicaux sensibles aux acides tels que le fragment de cétal, un traitement à l'acide doit naturellement conduire à l'hydrolyse et à une perte de ces groupements de blocage importante.
On a trouvé qu'un chauffage de 30 minutes avec du carbonate de sodium ou de potassium en solution aqueuse, une foie la réaction terminée, déplace effi- cacement la double liaison de la position 5 à la position 4, et en même temps scinde le complexe d'aluminium pour former une! suspension aqueuse d'hydroxyde d'aluminium qui pourrait
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9trt,obarde et éexra1t. avec du toluène.
Cet extrait pourrait être distillé à la vapeur d'eau pour éliminer les produits de condensation de la ûyelohexanone et les solvants, mais seulement eu présence d'une solution aqueuse d'un carbonate de métal alcalin, qui protège efficacement les groupements
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ctal du clivage h,)'dX'Olyt1que. le 6-méthylpPoge8téroce-2Gainsi isolé a un pouvoir rotatoirw de + 601t à + 6490 ce qui indique un mélange à 1;1 des épîmères 6-alpha et 6-bêta. On a trouvé que ce mélange peut très efficacement être êpimri8é pour forcer le* 6-alpha-épimère désiré par chauffage au reflux pendant 1$5 heure dans une solution à 5 % de d1thylamine dans le mdthanol.
On peut utiliser d'autres bases mais la dithylam1na est très avantageuse du fait qu'elle bout plus bas que le méthanol, ce qui contribue dans une large mesure à faciliter l'isolement* de 1*ëpimêrisation produite par simple concentration au bain de vapeur, de préférence sous pression réduites La base cet éliminée avec les vapeurs et le
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6-'alpha-mëthyl*prQgest@rone'-20-oncctal stereochiaiquement pur cristallise directement dans le méthanol résiduel après le refroidissement. On insiste sur l'importance de l'obtention
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d'un produit intermédiaire stéréocWmi,quemen1i pur car aucune 8éparatiQn chromatograph1qe peu pratique n'est nécessaire dans l'opération subséquente.
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Cet épimère 6-alpha pur thexm,0dyna#iquement plus stable du 6méthylprogeatérone20{$lQoylène infëriur)-fcetal est ensuite réduit avec de l'hydrure de lithium et d'alum" du borohydrure de lithium , du borohydrure de sodium ou un hydrure métallique analogue ou avec un étal alcalin et un
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alcool, en 20-cétal, 3bta.ydï'9y6talpha.wNthylpyegït4-'%R--' 20-one, 20<-alooylenedio*y ou 20-dJ.alcoyJ.dtoxy qui noatre 9B. soi l'activité désirée, mais qui. peut également ttae encore hydrolyse pour donner la 5i"bêta -hydro5cyr6* alhawmé'';hylprçgnw4in'r20-one.
Le 3-bêta- ol peut ensuite etrq transformé en ester 3-açyloxylé par réaction avec l'a.1\bydr!f.is d',c1de ces radicaux acyles devant être introduits, A titre de variante le groupe-
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ment 3-acyloxy peut être introduit par traltoment avec l'anbyet"âi 9faQ.qq Avagt 14hy4eel'voq tl4 40 I0 4%tlfeae-R cé'l;al.
Les 20"(alcoylene ;f..nj;'é:reur ).,.oéh,1.s tl8 nécessitent pas d'être hydrolyses, maie les composé de 3'.b$thydr<9y'20-9etal ou les composé beta-acyloxylée peuvent être utlçés eo,,as la forme de leurs 20-(alc<?ylène infér1e}...céta. de préférence leurs 20-éthylène-oétals Par procède décrit ici, dans lequel 'l'hydrolyse des 20,.cetale est effectuée sans hydrolyse du grau- pement enter et sana inversion de la structure allylique en
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composés delta-5 p-e l'utilisation décide oxalique en milieu éthanolique dilué ou par chauffage au reflua dans du méthanol ou du dioxane en solution aqueuse.
Dans une autre variante du procéda de l'invention,
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on a trouvé que le composé de 3-bta.vdrQy6alpha...méthylpregn- 4-èn-20-one peut être préparé à partir de la 6alpa-'thyl-17.. aJ.pha...acétoxyprogeatérone ("Provera" de upjo4n> COi!1:t.e matière première en effectuant une réaction de Serini'-'IfOgemann (après
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une réduction à l'hydrure suivie d'une acétylation) pour transforcer les groupements 17-alpha et 20-hydroxy en une 20-cétone en évitant par conséquent la nécessité d'une réduction sélective d'un précurseur 3,20-dicétonique ou l'oxydation sélective d'un 3,
20-diol conformément aux schémas suivants
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Comme le montrent ces schémas, une solution de "Provera" (I) dans le tétrahydrofuranne peut être ajoutée goutte à goutte à une solution d'hydrure d'aluminium et de lithium dans de l'éther diéthylique et agitée toute une nuit à la température ambiante, Le produit réactionnel intermédiaire brut, à savoir le 3,17,20-tricl, fut acétylé avec de l'anhydride acétique et de la pyridine pour donner le dérivé 3,20-diacétoxy, le 3,20- diacétate de 3-bêta-17-alpha, 20-trihydroxy-6-méthyl-pregn-4-èn- (mélange 20-somère) (II)
. La structure des composés II est compatible avec les caractéristiques spectrales infrarouges et
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ultraviolettes. Le mélange peut être purifia par chromatogra-
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phia, ma3.s comme intermédiaire dans le procédé de préparation conforme à l'invention dans lequel les deux isomères sont uti- les, le mélange brut peut être soumis directement à la réaction de Serini-Logemann sans aucune séparation.
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Réaction de 3eì2|x±202ïïâïï5 Dans la réaction de Serini-Logemanb, le 3*2Û"-diacétate (II) fut tout d'abord mélangé uniformément avec un excès ponde ral de- poudre de zinc de 20 fois. Ce mélange fut ensuite placé dans un tube de sublimation et chauffé lentement au bain d'huile sous une pression réduite* Le produit de sublimation se déposa sur la branche froide entre 150 et 18020 sous une pression comprise entre 0,5 et 0,1 mm de mercure. La réaction de Serini se développa par réaction du groupement de 1'ester de l'acide acétique et par inversion des radicaux en C17 somme représenté dans la formule ci-dessus.
Le composé obtenu, à
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savoir- la -bta-aetoxy-6alpha-mthy.-1'.isopragn.4a2?- one (III) a une chaîne latérale 17-alpha relativement me@@ stable et est plus facilement isomérisé en la forme plus stable-dans l'opération suivante. Les essais de cristallisation du produit de Serini (formule III) ne réussirent pas, même avec chromatographie.
Le produit de sublimation III fur finalement soumis à un équilibrage par chauffage à reflux sous atmosphère d'azote pendant 2 heures dans une solution d'hydre* xyde de potassium à 5 % dans du méthanol* Le produit de réac-
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tion désiré, à savoir la 3''beta'-hydroïy'*8 alpha*Méthylpz'oga-4" en-20-one (IV), fut cristallisé dans un extrait d'éther avec un rendement global de 20 %. L'oxydation du composé IV avec
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le bioxyde de manganèse donna un composé delta"'4j'.4ton1qu. trouvé i,deticuo un échantillon authentique de 6-alplia* m4tbylprogest4rone.
L'invention est 111\U1\, .:ée par les exemples 8ulvants -
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donnée â titre non limitatif f Ex9!nola. ï>eltâM-î>re8rt*3*bêta¯ol¯20¯one*20-éthylènecétal A) pelttt*3jJPJKfifffièft73rbfo Une solution de 15 g d'acétate de delta-5-Pregnbnolone dans 530 ml de benzène anhydre et 16 ml d'éthylène-glycol lut chauffé au reflux avec 1,0 g'dfnoide 2-toluèneaulfonîque en employant un adparatour d'6au. Au bout de 18 heures, la odpaëatioh de l'eau fut complète et le mélange fut lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate, puis lavée à l'eau,
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néoh4b sur du sulfate de sodium et évaporée Il resta un résidu 8m1aristal11n posant 14,6 g.
Un petit échantillon tut thromatographié sur de l'oxyde d'aluminium et donna, après recristallisation, des
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lames incolores fondant entre¯157 et 161'ac- L t7n . - 400 (chloroforme}
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#ànag sur la base de C23H38 3
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0% il % théorie 74,59 9152
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<tb>
<tb> trouvé <SEP> 74,59 <SEP> 9,47
<tb>
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t'a.t1a.J.y e eh lumière infra.fouge Indiqua l'absence d'une à et une 10 de 3*aeétoxy-delta 5-preâftàs 3-bêta-aoétoxy-2Q turent hydï'olya4a avec 500 ml d'hydroxyde de sodium méthàno11que à 5 % à 2690 pendant 4 houres pour donner 8,1 g de delta*5-ptegtiën*3-bSta-ol-20*one-20-4thylatcétal brut* Un échantillon fut ohromatographié sur de l'oxyde d'alumine et donnai après recr1stal11sation,
des prismes inco- 10ï'9a Ayant les constant suivant s point de fusion : t 163 h 16690; ;.76 * - 399 (chloroforme). t'analyse infrarouge indiqua l'absence d'une détona et la pré-
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sence d'un radical hydroxyle.
Analysa sur la base de C23H36O3
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<tb>
<tb> C% <SEP> H%
<tb> théorie <SEP> 76,62 <SEP> 10,07
<tb> trouvé <SEP> 76,97 <SEP> 9,57
<tb>
EMI14.2
G) ProgeatéronagOéthyl&neqétal 7#0 g de delta5pregnen"?bet;a''Olv20'<'one'TO-.é't:hylëf necétal brut furent dissous dans 100 ml d,ff 5tQ a une solution de 10 g de tertiobutylate d'aluminium dans 225 ml de benzène étant ajoutée et le mélange chauffé au reflux pendant 10 heures.
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Le mélange réactionnel fut lavé avec de 1- 81\1,1, gnei solution de chlorure d'ammonium et de nouveau de l'eau of yjjM.leent, la phase de benzène fut séchée et évaporée.
Le résidu brut fut
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purifié par chromatographie sur de l'oxyde &* aluminium et donna 5.9 g de progeeté:rone...20-étbyJ.bnQBta. pur (priâmes incolores) fondant entre 189 et 19120. avec 6 - + 119Q (chloroforme).
Analyse :sur la base de C23H34O3
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<tb>
<tb> C% <SEP> H%
<tb> théorie <SEP> 77,05 <SEP> 9,56
<tb> trouvé <SEP> 77,32 <SEP> 9,71
<tb>
EMI14.6
La structure de ce produit fut en outre fiaQ.1,1. par son analyse en lumière infrarouge, ce qui indiqua la présecce d'une cétone non saturée et .L'absence d'un cutané saturée
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Un spectre d'absorption ultraviolet montra, un mexJm%m 4 242 m (E 16.800), .0) De|taL4 prefflfen3*b6taol20wo 2,0 g dît proge9tro)';e'-20''éthy.q,9pta3. furent dissous dtms 40 ml de méthanol et 1,0 g de borohydrure de sodium ut 'ajouté en petites portions tout en agitant avec un agitateur ma-
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gnétique.
Après avoir laissé le mélange au repos pendant une r4t, on
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chassa le méthanol par évaporation sous vide et le mélange fut filtré et recristallisé dans le méthanol, ce qui donna 1,8 g de prismes incolores fondant entre 157 et 175 C. L'analyse infrarouge indiqua la présence du radical hydroxyle et l'absence d'une cétone. L'analyse ultraviolette ne montra pas d'absorption entre 225 et 2'70 m , Un échantillon de 600 mg du mélange ci-dessus fut soumis à une séparation à la digitonine et donna 609 mg de la fraction bêta qui, après chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium cristallisèrent en prismes dans le méthanol, ces prismes fondant entre 170 et 173 C; [[alpha]]26d = + 712 (chloroforme) .
Analyse :sur la base de C23H36O3
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<tb>
<tb> C% <SEP> H%
<tb> théorie <SEP> 76,62 <SEP> 10,07
<tb> trouvé <SEP> 76,65 <SEP> 9,98
<tb>
Exemple II delta-4-pregnèn-3-bêta-ol-20-one
300 mg de delta-4-pregnèn-3-bêta-ol-20-one-20- éthylènecétal brut furent dissous dans 20 ml d'une solution éthanolique à 0,08 % d'acide oxalique et on laissa reposer pendant 16 heures à 25 C. Le mélange fut ensuite neutralisé avec de l'ammoniaque en solution aqueuse concentrée, l'éthanol fut chassé par évaporation sous vide et le produit cristallisé obtenu fut séparé par filtration.
Après chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium, puis recristallisation, on obtint 230 mg de prisses incolores fondant entre 155 et 16120; [[alpha]]25D = + 1352 (chloroforme).
Analyse : sur la base de C21H32O2
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<tb>
<tb> C% <SEP> H <SEP> % <SEP>
<tb> théorie <SEP> 79,70 <SEP> 10,14
<tb> trouvé <SEP> 79,96 <SEP> 9,98
<tb>
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La structure de ce produit fut,en outre, établie par l'analyse infrarouge qui indique la présence d'un radical hydroxyle et d'une oétone. L'Analyse ultraviolette ne montra aucune absorption entre 225 et 250 m .
Comme indiqué ci-dessus, cette réaction d'hydrolyse pour l'élimination du cétal est générale. Suivant ce procédé,
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on peut hydrolyser un de.ta-4-prsgnén-S,11 dio3..2tJ.ore-tJw éthylènecétal pour former une delta-.4-pregnn,1 i d3oï.C1-otxs; le deJ.ta 4-prsgnèn3,1-diol20oae-2.ithy.ènesétai peut être hydrolyse pour former la delta--4-preKnèn-3.idio.2E-oa; le dstar4-pregnén-3, i i , i trio.-20-onsr20-propy.ri.eaéta, peut être hydrolyse pour former la delta4-pxegnëa r,11 , :zio.20y one;
le de.ta-4pxenêa.-.bétao.-11, 20yd.ona.20.éthy.necétal peut µtre hydrolysé pour former la deita..4pregén.bta.o,- 11020dione et le delta-4-pregnèn-3-bta-21-d101-11.2o-d10U 20-éthylènecétal peut être hydrolyse pour former la delta"4-à pregnn-bta.21 dioh.i i , 20-dione, La même hydrolyse est efficace lorsque le groupement 3-hydroxy est estérifié avec des radicaux acyles comme identifié ci-dessus. Bien qu'il soit
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préférable dtestér1tiQr le cétal intermédiaire le composé 20*-cétonique hydrolyse libre de cet exemple peut être estérifié directement en utilisant un anhydride d'acide et la pyridis comme mentionné à l'exemple III.
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Exemple III Delta-4'-prbgnen-3-b8ta-propionoxy-20-one*'2p-éthylenecétal 100 mg de delta-4-prsGmèn.béta.oZétY,!l.zaoé"a. furent dissous dans 1,0 ml de pyridine, 0,25 ml d'anhydride propionique fut ensuite ajouté et on laissa le mélange reposer
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pendant une nuit à la température ambiante. On le verse c;;a¯4it sur de la glace, on le laissa reposer pendant 3 heures et, finalement, le mélange fut extrait au benzène, la phase benténique fut lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de
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sodium séchée et évaporée, Le résidu brut pesant 100 mg ne entra à l'analyse aux rayons infrarouge aucun radical hydroxyle, mais un groupement ester.
Bn suivant ce procédé, mais en remplaçant par un agent sacrifiant l'anhydride propionique de cet exemple, à
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savoir l'anhydride Capeotque# l'anhydride phênilacétique et le chlorure de benzoylsi on prépara respectivement le delta-4pregnèn.'b$t.QaproYloY20MneM20-6thylèn.étal. le delta-4pregneînta3*bµta*phényiacétoxy-#0< one>*2Q-éthylènecétal et le delta4''prenën-"3bµta''benzoyloxy20-one20-thylënecetal, qui purent être hydrolyses avec l'acide oxalique en solution
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éthanolique conformément au procédé de l'exemple II respectivement en dalta4pregnèn--b3tacaproyloxy-20-one. delta-4pregoèoi-3'-béta phénylaûétoxy 2Û-one et el'a.4-pregnn-'-b3tabeno11oxyOone.
Ces coropoaéa sont habituellement utilisés à une dose poeolôgî4ue dà 0.5 1,0 mg par kg de poids corporel introduite dans le corps de toute façon appropriée, de préférence par voie soua-cutatiiie, en solution dans une huile végétale utilisée cornue support, par exemple l'huile d'arachides ou de maïa.
Exemple IV
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A) :2tE:m:h!E±!.¯:!:!:Ê!1!:lZ:Eà:gQ:!±g:
È!:9:!!12!.im!sgQ:!g 2!21 Une solution de 3#3 g de 6lphn-méthyl-17-alPbaaoètôxy-p"ôgeotdeone (1) dans 200 ml de tétrahydroruranne fut ajoutée goutte à goutte à une suspension de 3 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 ml d'éther de diéthyle. La fiole de réaction se trouvant dans un bain de glace fut agit à l'aide d'un agitateur Magnétique tout en effectuant l'addi- tion puis on la laissa au repoa à la température ambiante pendant une nuit.
Ensuite, la solution fut traitée par addition d'un, excès d'acétate d'éthyle au goutte à goutte, suivie d'une
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addition d'une solution saturée de sulfate de sodium jusqu'à ce que les sols minéraux en suspension se séparent sous la
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forme d'un dépôt de la solution claire surnageante, Zç solvant fut éliminé sous vide de la phase organique filtrée. Aucune forte intensité d'absorption dans l'ultraviolet n'apparut dans le résidu cristallin, pas plus qu'il n'apparut d'absorp- tion dans la zone de 6 de son spectre infrarouge,
ce qui indiqua une réduction complète de tous les groupements carbcayles
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et eators en hydroxyles respectifs. Cette solution des 3#17,20triols fut acétYlée due 30 MI de pyriditte et 6 ml d'anhydride acétique pendent une nuit à la température ambiante. L'éva- poration sous vide de la pyridine et de l'ercès d'anhydride acétique produisit un sirop limpide visqueux qui put litre puri-
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fié par chromatographie pour donner les 3,2Q"-4iucétat >a de 6-alpha-méthylpr8gn-4-èn -'.b3ta.17avh.2alj)Àa. et 20-bêta triol (II), B) !l2:!!!:!2!9l:=!!Eh!:1l*:l:!e;!e:2:
2i!! Réaction de JarjlRi-liOemaaja Une portion de 1,5 g du 3 ?0 îâiftqate (TZ) brut (limitée à la capacité de l'appareil de sublimation) fut #éiaQ- gée uniformément avec 22 g de poudre de sine au moyen d'un mortier et d'un pilon. Ce mélange sec fut placé dans un tube\ de sublimation qui était conçu spécialement avec une base élargie. On fit le vide dans le récipient de sublimation avec une pompe à vide poussé et on chauffa lentement au bain d'huile.
La branche froide montra un dépôt de produit de sublimation blanc à une température d'environ 150 C du bain d'huile et sous une pression de 0,5 à 0,1 mm de mercure (mesurée au manomètre de Haating). On laissa la température s'élever lentement
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jusqu'à 18090 et cette valeur, un produit de sublimation dense fut visible et le chauffage fut termine, Le produit de
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sublimation fut enlevé en grattant de la branche froide et dissous dans l'éther de diéthyle, puis filtré. Une partie du produit de sublimation se montra insoluble dans l'éther.
Le spectre infrarouge de ce solice insoluble fut identique à celui de l'acétate de zinc qui est un produit réactionnel attendu dune la réaction de Serini-Logemann. La fraction soluble dans l'éther donna 0,01 alun sirop Incolore qui ne put pas cristalliser après des essais répétée.
Théorie, pour C24H36O3 : C = 77,37 % H = 9,74 % trouvé par analyse C = 77,51 % H = 10,01 % Aucune absorption ultraviolette entre 230 et 300 m et bandes dans le spectre infrarouge 4 1735 et 1250 (eeter), 1650 (double liaison) et 1710 cm-11 (cétone saturée).
C) 3-bêta-hydroxy-6-alpha-méthylpregu-4-èn-20-one (IV)
Le produit de Serini de 1(B), qui possédait la chaîne latérale 17-alpha non naturelle la moine stable, fut isomérisé par reflua dans une solution à 5 % d'hydroxyde de potassium dans le méthanol sous atmosphère d'azote pendant 2 heures. La matière isemérisée fut cristallisée dans l'éther de diéthyle pour donner le composé allylique 3"hydroxylé désiré avec la chaîne latérale dans la position 17-bêta normale avec un rendement global d'environ 20 %.
Un échantillon analytique recristallisé eut un point de fusion de 133 à 137 C.
[[alpha]]20D (MeOH) + 109 + 3 théorie, pour 0 2'4% IL 34 0 2 C = 79,95 % H = 10,37 % trouvé par analyse t, C = 80,13 % H = 10,53 % L'oxydation d'un échantillon obtenu comme ci-dessus avec le bioxyde de manganèse dans le chlorure de méthylène à la tempé- rature ambiante donna la 6-alpha-méthyl-progestérone, comme mis en évidence par comparaison de son point de fusion et du
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spectre infrarouge avec les caractéristiques correspondantes d'un échantillon authentique.
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.Bxl}Ipl" V ..bta..aeéta:w6-a.ha-méthrlre .=4ën205n Le composé 3-hydroxy (IV) de l'exemple 4(0) fut
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acétylé* en ajoutant 2 g à une solution de 20 tal de pyridine contenant 5 ml d'anhydride acétique. La pyridine et 1'sxa#tr à1 anhydride acétique furent éliminée sous vide et le résidu véreux fut recristallisé dans l'éther de diéthyle. Le point de fusion fut compris entre 132 et 13520.
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Théorie, sur la base de 22BJ6o}: C 0 77,37 % .11 9,74 % trouvé par analyse : 0 M 77, ' Ii ::: 9, S9 % fin suivant le procédé de cet exemple a1s en e#pla- çant l'anhydride acétique par des agents dtesérit1oation tôle que l'anhydride aapro3:que, l'anhydride phenylaoetiquet l'aahy dride benzoïque, l'anhydride formique, 1* anhydride acrylique, l'anhydride propionique, l'anhydride butyrique, l'anhydride
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diméthylacétiqae, l'anhydride va-étique, l'anhydride hept? ilqui, l'anhydride octanolque, l'anhydride cyclopentatotque. l'anhydride cyclôhexylfor#ique, l'anhydride cyalopentique, l'anhydride toluotque, l'anhydride ,4-d3,mthy.lbnzaiq,u l'anhydride naphtol:
que, on obtient respectivement les 3-bêta-
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estera triproplonique, caprotque, phénolacétique, fornique, acrylique, propionique, butyrique. di4éthylcdt.qus, Valér1que, heptanoïque, octanoïque, oyolopentano!qu8, ayt3tb.sx.l fo;rm.que,. beaxoque, phénylacétîquet cyclopeatique, toluique, , 4diméthy.bsnzo!que et naphtotque du composa IV.
,xen..e....Vï ' râ .dor6mth rlprra- di,." 'A une solution de 10 g de ,-bAta"'hydroxy-6...tatfth,yJ.pregn5na-ane dans 300 ml de 2-méthyh-2éthy,.1,.dtcr,
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Ch ajouta 120 ag d'acide *toun.sulÍon14ue monohydratè et on chauffa dans une fiole de 500 ml équipée d'une colonne garnie ayant un dispositif de prélèvement partiel à reflux correspondant à aviron 40 plateaux théoriques sous un reflux total* Le mélange fut chauffa à l'ébullition et le rapport de reflux fut maintenu à environ 1:60 pendant 24 heures.
Au début de cette durée, la température au sommet de la. colonne était de 79 C. ce qui correspond au point d'ébullition de la butanone,
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en obute dlé111nation du mélange réactionnel et déplaçant ainsi l'équilibre dans la direction désirée A la fin de la durée de réaction, le point d'ébullition au sommet de la
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colonne fut de 11620, ce qui indiqua que le distillât était du mèthyldthyldïôxôlane pur et -que la réaction était terminée.
La solution fut refroidie, transvasée dans une ampoule de décantation et lavée deux-foie avec 100 ml à chaque foie d'une solution de carbonate de sodium 2N. Finalement, la phase
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de d101Colane fut séchée sur du carbonate de potassium anhydre et concentrée à sec sous vide.
Le résidu fut cristallisé dans du méthanol contenant
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une goutte de diéthylamine pour donner 8,4 g de 20-éthylène cétal de 'b3tawhydroy.6-mdthyl-pregnn.20.one. Le spectre infrarouge de cette substance.ne montra aucune absorption dans la zone de 6 . Un échantillon recristallisé fondit entre
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157 et 1592co après ramollissement.
L.;a . - 572 (chloroforme).
Théorie, sur la base de 024R3è3 0 se 16.96 R . 10,23 i> trouvé à l'analyse 0 it 76,60 % H - 10,31 19 B ) Oénecédeméthyproeérone 10 g d'éthylène-c4tal de 6alphaaéthylpregnèaolo<te brut furent dissous dune 300 ml de toluène, on ajouta 70 ml de èo10hexànOne, puia environ 50 ml du mélange solvant furent séparés par distillation pour éliminer 1'humidité..Pendant la
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lente distillation continue, on ajoute, une solution d'isopropylate d'aluminium (5 g dans 35 ml de toluène) pendant ne durée d'environ 10 minutes et on laissa, bouilli*? le mélange pendant 90 minutes supplémentaires, Pendant cette durée,
le chauffage fut réglé de aorte qu'un volume de 100 à 120 ml du mélange aolvant soit éliminé par distillation* Le contenu de la fiole fut refroidi entre environ 30 et 40 C.
On ajouta 100 ml de solution aqueuse 2N de carbonate 4e sodium et le mélange agité énérgiquement fut chauffe au bain de vapeur peudant environ 30 à 40 minutes. fendant ce processus le complet* d'aluminium fut clivé pour former une. 4'hydroxyde d'aluminium qui resta la plupart du temps dans la phase aqueuse inférieure, qui fut séparée après transfert dans une ampoule de décantation, La phase de toluène fut retraite deux fois avec
100 ml de carbonate de sodium en solution aqueuse 2N,
Les phases aqueuses furent rassemblées et réexiraites deux fois avec 4 chaque foia 150 ml de toluène. Les extraits de toluène furent rassembles, on ajouta 20 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium 2N et les vivants furent éliminés par injection directe de vapeur d'eau, ce qui fat également effi- cace pour éliminer les produits de condensation de la cyclo- hexanone.
'injection de vapeur fut combinée jusqu'à ce qu'il ne se répara plue de matière huileuse dans un échantillon du distillât, ce qui fut le cas après environ ? heures.
La matière huileuse résiduelle fut versée par décantation et reprise dans l'hexane, quelques impuretés provenant de la conduite de vapeur d'eau furent séparées par filtration et le filtrat fut concentré entre environ 90 et 100 ml et laisr se pendant une nuit dans le réfrigérateur en vue de la cristal- lioation, La matière cristalline fut filtrée, lavée avec un peu de mélange hexane-éther, Après séchage, la matière pesait 8,65 g, son point de fusion fut d'environ 140 à 1512C, avec
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4a.72 = + 642 (chloroforme) Le spectre infrarouge montra ges bandes à 9,5 et 10,5 et les bandes caractéristiques des carbonyles insaturés eltabèta dans la zone de . 5 et 6,15-.
Il mit en évidence l'absence de bandes d'hydroxyle et de
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carbonyles non conjugués. Sur la barbe de cette mise en 4vidence, on déduisit que le produit isolé était constitué de 20-dthylènecét4le de la 6-méthylprocestérone (mélange de 6.
6P1mèrea).
,ET1,t,satio
8,6 g du mélange de 6-épimères obtenu furent chauffés à reflux pendant 90 minutes dans une solution de méthanol (250 ml) et de diéthyle (12,5 ml). La solution fut concentrée à un faible volume nous pression réduite et la matière cristalline fut isolée par filtration, Certains produits secondaires colo rés restèrent en solution dans le filtrat méthanelique. Les solides furent lavés avec de l'éther froid et séchés. On ob-
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tint 7,5 g de matière fondant entre 169 et 1740C; 0cj + 799 (chloroforme). Une recristallisation dans l'éther produisit 1 échanl i".on analytique fondant entre 173 et 74,50; --22 [[alpha]]22D = + 80 (chloroforme).
Le spectre infrarouge montra des bandes à 9,5 et 10,5 et les bandes caractéristiques du carbonyle insaturé, delta-bêta dans la zone de 5,95 et 6,12 .
Les bandes d'hydroxyle et de carbonyles non-conjugués étaient absentes. En se basant sur cette constatation, on conclut que le produit isolé était le 20-éthylènecétal de 6-delta-
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acthylprogestérone pur.
L'identité fut, en outre,confirmée par l'analyse élémentaire, le spectre ultraviolet (log#423 pour @max. = 240 (méthanol), de même qu'en soumettant le composé à une réaction do 17 heures dans l'acétone contenant
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1 H d'acide p-toluèneaulfonique monohydraté qui donna la 6-delta- méthylprogestérone fondant entre 122 et 123QC; [[alpha]]22d = + 178 (chloroforme) sans abaissement du point de fusion par mélange
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avec un échantillon authentique
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c) ?-thrlèrie:
s. de a bta-hdox-aLih mhlrenwi-Olck9 2 g de 20-éthylènecétal de 6-àlpha-méthylprogèetêone VI(B) furent dissous dans 40 ml d'éthanol et on ajouta 1 g de borohydrure da sodium par petites portions en mélangeant avec un agitateur magnétique* Après avoir laissé au repos pendant une nuit, on ajouta de l'eau, on chassa l'éthanol par évapora
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tion sous vide et le mélange fut filtré et i3cr3.sta..3. dan l'éthanol en donnant 1,2 g de prismes incolores todan'J.; entre environ 160 et 165 C. L'analyse infrarouge indiqua la présence de bandes d'hydroxyle et l'absence de bandes de cétone et
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de cédai dans la zone de bzz et 10,5 .
Une cristallisation ultérieure dans l'éthanol contenant de la diéthylamine donna des cristaux prismatiques identifiés comme étant le 3*-bêta.-
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hydroty6-ai,pha-t6thylpren-..én20worie.0-thy.lèncétal : point de fusion : 171 à 17220; L -72 = + 36,52 (chloroforme).
Analyse Calculé pour 0 24H380 3 0 * 76,96 % . = 10,23 % trouvé par analyse G * 76,90 i> il 10,29 7 D) -tt8-harox.a.h.-mth.re.-c.as ,, 300 mg de 2o-éthylènecétal de '-b3ta-hydoxy-'-alpba.
!aéthyl<'pregn'4-ën<-20-one brut (VI)C furent dissous dans 20 al d'une solution éthanolique d'aciae oxalique à 0,08 % art on laissa reposer pendant 16 heures , 250. A titre de YU'.1.at1t., le cét.al put être hydrolyse par chauffage à reflux pendant une nuit soit dans le dioxane, soit dans le méthanol aqueux. Ensuitel le mélange fut neutralisé avec une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque, l'éthanol fut évaporé sous vide et le
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produit de cristall1sation obtenu fut séparé par fi1tration. Après chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium et recristal-
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lisation, on obtint 215 mg de prismes incolores identiques au produit de l'exemple (IV)C.
Exemple VII
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10 g de 3*bêta-5 alpha àihydroxy-6*bè>ta ffléthylpregnane- 20-one furent ajoutée à 25 ml de pyridine et 8 ml d'anhydride acétique et on agita (agitateur magnétique) pendant une nuit à 45 C. On ajouta lentement 5 ml d'eau en refroidissant auffi- samment pour Maintenir la température entre 40 et 45 C pendant 45 minutes. Le 3-acétate désiré fut ensuite précipité en versant le mélange dans 1 litre d'eau glacée. Les cristaux cotenue furent recueillis par filtration, lavés convenablement avec de l'eau distillée et 'séchée à 105 C.
On obtint 10,6 g
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de 3*'Mûnoactate qui furent dissous dans 200 ml de 2méthYl-2- éthyl 1,3"aià*elane en ajouta 400 ma d'acide -toluônêsultoni- que monchydraté et on fit distiller lentement pendant 5 heures à travers une colonne garnie, Pendant ce tempa, la température du mélange au sommet de la colonne fut trouvée égale au
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point d'ébullition du dioxolane (11720), indiquant que la réaction était jeomplète. L'analyse réfraotométrique de la distillation montra en outre qu'un rapport de 2 moles de butanone avait été éliminé pendant la durée de réaction.
Il est connu
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que la c4talîoution d'un groupement t carbonyle par échange récipeOqUe aVec le 2 aétliyl" 2 é'thyl-1f3-*diûxo!ane produit un rapport molaire de butandne égal à louaîtd4 L'élimination d'eau du 5-alphaydroxy donne lieu à une mole de butanone suppld- mentaire.
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Le mélange obtenu contenant l'attetate de 6êtbylprognènolote fut traité en la lavant deux fois avec une 801u- tion de carbonate de potassium à 10 %, puis avec de l'eau* Le séchage sur du sulfate de sodium et la Concentration à etc au bain-marie sous pression réduite donnèrent un résidu huileux dont le spectre infrarouge correspondait à la Structure de
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2o.4thyÜlneeéta+ de >b8ta¯acétoxy 6-mét!lpyegn¯Svèn-2Q-'One.
Le résidu huileux fut chauffé pendant ?0 minutes avec 250 ml de mét1ut.nol contenant 2.5 d'hydroxyde 40 potaestump L'addi- tion de 1 ml d'acide acétique et la concentration à un faible volume donnèrent un précipité cristallin, qui fut filtre, lavé avec de l'eau et un peu de méthanol pour donner 8 g de 20-
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éthylèneeétal de 6-méthyl...preguèo"'oe identique sous tous les rapporta à la substance décrite à l'exemple 6(C). Exemple ; ,7111
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3 -b&ta 'acétoxy-6--alpha-mthylpregn4' 'àn' 20"'O!Ba 2g-4thylfenac4tal Le procédé de l'exemple 5 fut renouvelé en zompla, çant par le 20...éthylèneoétal de 3 bSts,i-bydrox%6* al;
lW' métiîyl pregpj 4-èn "20-one de l'exemple 6(0) le composé IV et le produit dlaçétylgtion obtenu fut le 20""éthylc 11..:;..ac6tf.\te Correspondant du composé IV, D'autres estera 3-a.cytea du 2-cétal peuvent être formes par le même procédé.
L'activité progestatioioele de la S-méthyl-bêta.hydroxy-pregn-44in-20-one fut éprouvée gbez d 4 lapines dans ua groupe d'essais reproduite au tableau 1 suicant le procédé
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décrit par Pincus et Chang dans "M*Ç. Aota, Mer.
Lat., 3, 117, 1953 et par Pincus, dans le Compte Rendu de la 5me Conférence Internationale, Plan. Par,, 1355, 176.
On a trouvé que le composé 6...alph.a...lAétb.ylÈt est actif à la fois par voie soue.cutanée et par voie orale* L'effet progeetationnel complet fut obtenu par l'utilisation sous-t cutanée de 2 mg et on trouva des réductions importantes avec des doses descendant jusqu'à 0,016 mg. Le composé montra égale-
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ment une activité progeatationnelle importante lorsqu'il fut administré par voie orale à une dose de 0,016 mg.
Le 20-éthylènecétal et le 3'-'beta"'acetoxy'-'aothy;nccétal de la 6alpbAméthylpregn4è?OQn furent actifs dans l'essai progeatationnel de Pincue e Chang (1953) à des doses
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sous-cutanées de 0,03 mg et à des doses orales de 0,05 mg.
La suppression complète de l'ovulation fut obtenue aux doses de 2 mg par les deux voies d'administration.
Tableau
Activité progestationnelle de la 6-alpha-méthyl-3- bêta-hydroxy-pregn-4-ène-20-one
Conditions
1 - Administration du composé expérimental à @ heure à une lapine post-partum.
2 - Une lapine traitée depuis 18 à 24 heures fut mise en présence d'un lapin mâle de fertilité connue.
3 - Un jour après l'accouplement, les ovaires furent inspac- tés pour déterminer les points de rupture par laparotomie.
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<tb>
<tb>
Voie <SEP> d'adminis- <SEP> Dose <SEP> totale <SEP> du <SEP> Nore <SEP> de <SEP> Lapines <SEP> montrant <SEP> des
<tb> tration <SEP> cpmposé, <SEP> mg <SEP> lapines <SEP> pointe <SEP> d'ovulation <SEP> % <SEP>
<tb> Injection <SEP> souscutanée <SEP> 0,0032 <SEP> 5 <SEP> 60
<tb> 0,0064 <SEP> 4 <SEP> 50
<tb> 0,016' <SEP> 5 <SEP> 20
<tb> 0,08 <SEP> 5 <SEP> 20
<tb> 0,4 <SEP> 5 <SEP> 20
<tb> 2,0 <SEP> 5 <SEP> 0
<tb> 10,0 <SEP> 5 <SEP> 0
<tb> Orale <SEP> 0,0032 <SEP> 5 <SEP> 100
<tb> 0,016 <SEP> 5 <SEP> 40
<tb> .0,08 <SEP> 5 <SEP> 40
<tb> 0,4 <SEP> 5 <SEP> 40
<tb> 2,
0 <SEP> 5 <SEP> 20
<tb>
Le tableau 'II 'compare l'activité progestationnelle du composé IV avec la progestérone dans un essai progesta- tionnel basé sur la teneur en anhydrase carbonique de l'utérus ayant subi une préparation oestrogène par le procédé défini par Pincus et ses collaborateurs (Endocrinologie, 61; 528, 1957).
Les résultats montrent que le 6-alpha-méthylstéroide administré par voie sous-cutanée est à peu près trois foie aussi actif que la progestérone en tant qu'agent progestationnel. Le atéroïde montra également une activité notable par voie orale
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la dose de 0,4 mg.
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aï.eta . ,11 Activité progeatattonnelle de la 6wpha-mthYl-' bêta*'liydt4ûxyrrega-4 'èû'-2O<!iae V }iK4
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admin1ette mg (v01e) sas d*anhydraae oarbn1que ------.-.¯w mg (vois) .
UtEjt ptti'graJtMaô ja 0 10 67 î 6*5 progeeté1"one 0,5 4 59 37
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<tb>
<tb> 1,0 <SEP> 6 <SEP> 594 <SEP> # <SEP> 60
<tb>
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6a-K - 0,1 4 2Û3 i 57
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<tb>
<tb> Injection <SEP> Bouecutanés
<tb> 0,4 <SEP> 4 <SEP> 516 <SEP> # <SEP> 20
<tb> injection <SEP> aous- <SEP> \
<tb> cutanée
<tb> 0,1 <SEP> 4 <SEP> 114 <SEP> # <SEP> 36
<tb> voie <SEP> orale
<tb> 0,4 <SEP> 4 <SEP> 103 <SEP> # <SEP> 6
<tb>
Les esters acyliques correspondants du compose IV montrèrent seulement une activité légèrement plus grande que
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celle de la progentémneo Toutefois, Inactivité proge8taion& nelle fut prolongée pendant une durée sensiblement plus longue les composés aux doses utiles d'environ 0,
016 mg à environ 3 mg par kg de poids corporel peuvent être incorporée dans des pilules pour l'usage par voie orale ou dons un liquida ou une' gelée pour l'injection sous-cutanée par distribution des composés dans un support liquide ou gélatineux solide acceptable du point de vue thérapeutique. Il peut être dissous dans une huile stabilisée comestible telle que l'huile d'arschides, l'huile de graine de coton, l'huile de mats du les