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Dérivés aminés des Ncyolopropylbenzylam1ne8 et leur procédé de préparation.
La présente invention concerne des dérives aminés des N-cyclopropylbenzylamines ayant la formule suivante :
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et leur procédé de préparation.
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Dans la formule ci-dessus et dans les formules suivantes, X et Y sont choisis chacun indépendamment parmi les atomes d'hydrogène,' de chlore de brome, les groupes hydroxy, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, amino et alkyl inférieur amino, n est un nombre compris entre 2 et 4 Inclus, et R représente:
- les groupes amino, monoalkyl inférieur amino, dialkyl inférieur, amino, pipéridyle, pyridylb eu morpholino, Les termes "alkyl intérieur et "alkoxy inférieur", sont employés pour désigner les radicaux alkyle et alkoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone
Inclus. lrea composés de l'invention sont des liquides
Incolores aisément solubles dans de nombreux solvants organiques tuais pratiquement insolubles dans l'eau. Ils sont utiles comme inhibiteurs de monoamine oxydase et ila peuvent @tre administrés par vole buccale, tels quels ou en mélange avec un véhicule pharmaceutique non toxique en vue d'améliorer ou d'éliminer complètement les symptômes péni- bles de la dépression.
Dans un test représentatif, la N-
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cyclopropyl-N-(bta-diéthYlam1nothyl)-benzylam1ne. inhibe complètement les effets dépre8seura due à la monoamine oxydase chez la souris lorsqu'on l'administre par voie buccale à la dose de 25 mg par kg du poids du corps, un prépare facilement les composés de l'invention dans la formule desquels R est un groupe di-alkyl inférieur
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amino, pipérydyle, pyridyle, ou norpholiMO, par mise en réaction de proportions équimo,lairee d'une cyclopropyleuairie de formule suivante
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avec les composée de formule suivante
Hal -(CH2)n -R' dans laquelle R' est un groupe dialkyl inférieur amino, pipéridyle, pyridyle ou morpholino et Hal représente un atome de chlore ou de brome,
Cette réaction est effectue de préférence à la température de reflux en présence d'un solvant inerte tel que l'éthanol et d'un accepteur d'hydra- cide halogène tel que le carbonate de sodium Lorsque la réaction est terminée, on élimine par filtration tous les solides qui se forment, on élimine le solvant du filtrat et on extrait le résidu à l'éther. Après distillation de l'extrait à léther sous pression réduite, on obtient les produits désirés sous forme de liquides incolores.
Les composés de formule ci-dessus dans laquelle R est un groupe amino ou Mono alkyl inférieur amino sont préparés comme preprésenté dans la série de réactions suivantes dans lesquelles Z représente un groupe OH, un atome de Br ou de Cl et R" représenta un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ;
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On, effectue la réaction ( 1 ) en dissolvant la eyclopropylamine dans un solvant inerte tel que lé méthanol et en y ajoutant une quantité équinfolaire du nitrile A la tempdratitre d'environ 0 C.
On élimine ensuite
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le solvant et on ieometite résidu h la distillation fractionnée , On effectue les réactions (2) (4) en dissol- vant l'hydrure de lithium aluminium dans l'éther et en
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y ajoutant une proportion équimolsire du produit inter- médiaire préparé dans les réactions (1) et (3) à une vitesse telle qu'on maintienne un reflux modéré. %près l'addition; on porte le mélange réactionnel au reflux pendant environ quatre heures pour terminer la réaction.
On décompose ensuite le complexe formé avec de l'eau, on élimine le solvant et on soumet le résidu à la distil-,, lation fractionnée. On effectue la réaction(3) en portant au reflux la benzylamine appropriée avec un excès stoechiométrique d'un ester éthylique ou d'un chlorure d'acide en éliminant le dit ester en excès ou le dit chlorure d'acide en excès après la fin de la réaction et en distillant le résidu sous pression réduite, Les exemples suivants sont indiqués en détail à titre d'illustration de certains modes de mise en oeuvre particuliers de l'invention mais ces exemples ne sont pallement destinés à limiter l'invention dans non cadre et son esprit.
\ EXEMPLE 1
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't" é "I,.hiiih N..c clo ro lN- bta-diéth i.aminoëth 1 -ben lamine
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on porte au reflux pendant dix-huit heures un mélange de 29,4 g (0,2 mole}de N-oyclopropyl-
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benzylamine, ,4.4g(,2 mole) de chlorure de b3ta- diêthylamino6thyle# z31,8 g (0,3 mole) de carbonate de sodium anhydre et 300 em3 d'éthanol. On filtre
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ensuite le mélange réactionnol et on élimine l'étha- nol du filtrat. On ajoute au ré8idu,lqu1de 50 em3 d'eau et 25 am3 d'une solution tiaturée de soude aqueuse.
Après extraction du mélange aqueux avec de
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l'éther, on soumet l'extrait A l'éther à la dess1oa... tion -t on le distille en obtenant le produit désiré
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qui bout à t1f C-11' sous une pression de lemm et qui a un indice de réfraction de nD25 - 1,5000 .
EXEMPLE 2
En faisant réagir des proportions équimo- léculaires de N-cyclopropyl N-p-chlorobonzylamine et
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de chlorure de b@ta-d1méthylaminoéthyle corne décrit dans l'exemple 1, on obtient la N-cyclopropyl-N- (t@ta-d1méthylam1noéthyl)-p-ehlorobenzylam1ne ayant la formule suivante :
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dont le chlorhydrate fond à 186 C.
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EXEMPLE 3
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La réaction de la N-cyclopropyl-N-3,4- diohlorobenzylam1ne avec le bromure de bgta-diêthylimlri;o. éthyle, effectuée de la mène manière que celle décrite dans l'exemple 1, aboutit à la formation de la N-cyelo-
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propyl-N-(b@ta-t11éthylaminoêthyle)-3,4-dichlorobenzYl.. aminé de la formule suivante :
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qui bout à 1600C sous une pression de mas et qui a un indice de réfraction nD25 de 1,524C .
EXEMPT 4
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En substituant la N-.ayoloprop:i-N..crtto.brorp benzylamine à la N-eyclopropylbenzylatnins dans l'exemple 1, on obtient la N-cyciopropyi.-N..(bta.-dith!lmino ethyl )-ortho-bromobenzyl1ne correspondant à la formule 8u1vartte :
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bouillant à 136ÓC-137 C sous une pression de 0,5 et ayant un, indice de réfraction nD25 de 1,5268.
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EXEMPLE 5
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On obtient facilement la 13-CyCiOpropylFt-(b4tadiëthylrinoéthyl)3,4diméthoxybenzyl.rir.e de la formule
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suivante t
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en faisant réagir la t1-cycloJi:
opyl-N-3, t-di,rtri,ox;,¯ benzylamine avec lA chlorure de b8t-diet:hylatninoethylQ
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de la même manière que celle' décrite dans l'exemple 1.
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Le produit a un point d'dbullitioa de 171"C-173 C sous une pression de 0,5 tnm et il pr4sen'.o un indice de réfraction n25 de 1,5134.
SI on le désire, on put faire réaGir, comme
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décrit; dans les exemples précités, les composas suivants :
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chlorure de bt-d1propylaminoGthyl, bromure de b8ta- d1butylam1noéthyl, chlorure de '1( -dip^op5larinopropyle, chlorure de "-d1butylam1nOpl'opyle, bromure de -dibutyl- aminobutyle, chlorure de bvta-pyridyldthyle, chlorure de '( ..pyridylpropyle, chlorure de A -pyridylbutyle- chlorure de bta-pipéxic3ylthle, chlorure de i' -pipér1dYl- propyle, chlorure de -pipéridylbutyie, bromure do bcta- anorphol1noéth--;le, bromure de y morpholinopropyle, ou chlorure de wmopho11nobutyl. avec d'autres cyclopropyl-
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benzylaraines telles que les N-cyclopropyl-N-p-bromo- bonzylamine, hI-cyalopropyl..N-2, dibromobenxy.aize, , N-ay:
xopropyl-N-p.-mthylbertzy3.amine, N-cyclopropyi 2,6-dlëthylbenxylamine r3-eycl prcrpyl-N N-orth5'tßi.âmine, U-cyc1opropYh- 4<dipropyl- benzylamine, N.oyclopropyl-N-m-hydroxybenzy.ami.ne, N-cyoloproPY1-N-p-butoxybenzYlamine, N..eye,oprtoylN ;, diéthoxybenzylamine, N-cycloproPY1-N-ortho-am1nobeuzyl.mne.
11-oyélopropyl-N-p-méthylamînobenzylamînee 2-ayalpxopy.Na
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ortho-propylaminobenzylamine, N-cyclopropyl-N-2,4.
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didthylaminobenzylamine ou N-cyclopropyl-N-2,6-
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dibutylaminobenzylamine en obtenant les dérivés aminés
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correspondants des Cyeloprnpylbenzylamines employées .
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EXEMPLE 6
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!!:: c;l l opropyl- N.. bta-:am inoé thy ).. benz.am
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On refroidit o*C une solution de 99 g (,,6 mole) de N-oyôlopropylben?ylam1ne dans 150 ota3 de méthanol et on. l'ajoute soutte à goutte on agitant h 53 9(0,65 mole) de nitrilé Glycolique. On maintient la température en dessous de 5 C pendant l'addition. Lorsque l'addition, est terminée, on agite le mélange réactionnel à 56C pendant 90 minutes et on 3e laisse ensuite reposer à température ambiante pendant
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une ruit.
On élimine ensuite le solvant et on soumet le résidu
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à la distillation fractionnée en obtenant la 1;-oyclopropyl-N-
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cyano-mthyl-benzylAm1ne intermédiaire qui bout à t33'C-135 C nous une pression de ,9 mm et qui a un indice de réfraction r5 de 1,5161, Dans le second stade de la réaction, on dissout 37,2 g
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(0,2 mole) de N-cyoloproP11N-oyanométhyl-beI1zylam1ne
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dans .10 cm3 d'éther et on les ajoute lentement à 7,6 (0,2 mole) d'hydrure de lithium aluminium dans 250 on)3 d'éther à une vitesse telle qu'on maintienne un reflux modéré. On porte ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant trois heures. Un décompose le complexe qui se forme par addition successive de 7,2 cm3 d'eau, 7,2 cm3 d'une solution de soude aqueuse à 15% et 21,6 cm3 d'eau.
Après filtration et élimination de l'éther, on distille
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le résidu en obtenant la N-cyclopropyl-N-(bêtaaminoéthyl)- benzylamine bouillant à 126-128 C sous une pression de 0,5 mm et ayant un indice de réfraction de nD25 - 1,5254.
EXEMPLE 7
En remplaçant le nitrile glycolique de l'exemple 6 par le 3-bromopropionitrile, on obtient
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aisément la N-cyclopropyl-ÏJ<-(b8ta-oyanoéthyl)-benzylamine bouillant à 140 C-1#1 C sous une pression de 2,5 mm et ayant un indice de réfraction de nD25 de 1,5208 qui, réduite par l'hydrure de lithium aluminium aboutit à la formation
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de la N-cyclopropyl-N-(,Y-ainopropyl)benzylamine ayant la formule suivante :
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qui bout à 135 C-136 C sous une pression de 5 mm et qui a un indice de réfraction de n de 1,5232...
D'une manière semblable, on peut faire réagit tout composa deformule suivante !
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avec le nitrile elycoliqua, le 3-bromoproirnà.t*iie ou e 6-ehlorobuyranitri.e en obtenant les N-cyclopropJ'1-* N-oyrxnoalcy7.-berrxy.amines correspondantes qui, lorsqu'elles sont réduite par l'hydrurc de lithium 1\min1um forment les composés ayant la formule suivante
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EXEMPLE 8
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N-cyclopropyl-N- (bta-rr.éthYlttm1noéth:rl '-benz.'1.am1ne
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On porte au reflux un mélange de 49g (0,25 mole)
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de N-cyclopropyl-K(bta-amiheëthyl)'-b2n?;ylantine et 29 g (O,4o mole) de formiato d'éthyle pendant 24 heures.
On élimine le formiate d'éthyle¯en excès et on distille le
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résidu en obtenant la N-cycl9propyle-N(bÛta-formyl.fino- éthyl)benzylamine intermédiaire qui bout à l64"C-l66"C nous une pression de 0,6 mm et qui a un indice de réfrac- tion de nD25 de 1,5361. Ensuite, on ajouta 32,6 g (0,14 mole) du produit intermédiaire dans 100 om3 d'étner à 5,31g (0,14 mole) d'hydrure de lithium aluminium dans 250 cm3 d'éther à une vitesse telle qu'en maintienne le reflux modéré.
On a joute-ensuite le mélange réaction- nel et on le porte au reflux, pendant quatre heures. On
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décompose le complexe qui se' forme en ajoutant aucoeasire- ment 5 cm3 d'eau , 5 cm3 d'une solution aqueuse de soude à 15% et 15 cm3 d'eau. Apres filtration et évaporation de l'éther, on soumet le résidu à la distillation fraction-
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née en obtenant la N-cyclopropyl'-N-ta-myhylaminoëthyl)- benzylamine désirée qui bout à 95 C-96 C sous une pression de 1 mm, et qui a un indice de réfraction de n25 de
D 1,5148.
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EXEMPLE 9 On effectue la réaction de la N-cyolopropyl-N-
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{gamma-anI1nopropyl)-benzylam1ne avec In formiate d'éthyle de la même manière que celle décrite dans l'exemple 8 6t on obtient la N-cyclopropyl-N-(Samma-formylaminopropyl)- benzylamine bouillant à 171OC-172eC sous une pression de 0,7 mm, qui par réduction avec LiAlH aboutit N la formation de la.
N-oyolopropyl-N-(gp-mm-mthylam1nopropfl)- benzylamine ayant un point d'ébulition de !Q0 CiC02*C nous une pression de 0,7 mm et ayant un indice de réfraction
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1125 de ?, 'r,117e
De la même manière on peut faire réagir le composé ayant la formule suivante :
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avec le formiate d'éthyle, l'acétate d'éthyle, le propionate d'éthyle, le butyrate d'éthyle ou un chlorure décide dérivé d'une chaîne alkylc inférieur en obtenant
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les N-cyclopropyl-1,1-benzylamines substituées correspon- dantes de formule suivante
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dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle Intérieure qui par réduction aveo LiAlH4 forment les composés ayant la formule suivante
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x cç2 l 1 1 .
\ 7-= (CM)-NH-al!cyl9 Intérieur On peut facilement préparer les cyolopropyl- benzylamines employées comme substances de départ dans la préparation des composés de l'invention par mise en réaction à la température ambiante de proportions équimoléculaires de oyclopropylamine avec un aldéhyde de formule suivante :
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suivie par la distillation du mélange réactionnel en . obtenant un intermédiaire,ayant la formule suivante t
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que l'on réduit ensuite par l'hydrogène à température ambiante en présence d'un catalyseur de palladium. Ainsi,.
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la N-cyclopropyibenzy'lamine bout à 8o"C-8l"Ct août; une pression de 5 mm.
La N-cyclopropyl N-orthobromobenzyl , r aminé bout à 110llC sous une pression de 3,r au, la N-ayolopropyl-N-pohlorobenzylamine bout à 782e sous une pression de 0,1 tort! et la W-cyclopropyi N-:;,l-d1ohlorobenzYl- amine bout à 98 C sous une pression de C,8 mm