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: DERIVES AICOXÏPIPERIDIKIQUBS, LEURS ans ET LEUR riLJi-tuu11.6tii
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La présente invnt1otl obt relative à de nouveaux (!ot1vÓsês alccxyïd)&idiniqU<8 de formulu é1\Jrsl.,
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dftîié laquelle X désigne un' atone 9'Iydoze ou lui atome d'ha- 104-à ne ou un radical alcoyle, al6oxy, alcoylmercuptot triflu- axcatL,y"1,, dialaoy.aidG.:rlanjlo au ac4,1*0 à léai;rie un l'adical n,cry.ënc chaîne- droits oz Ù 2-4 atomes de i,r"Âa6: z 't:
.,,I18 une .â.d,till ù4' 'VL:,t,ta:G.'C', un oxyjene ou un atone de noufre ou un pont--0L"*dH3- ûu -OH=C!t" et R d3i;-n un rattical alcoyle- in±rié-urt leurs suit-, et Ifur préparation, Ces 00-1,oeés ;rrN doxi' a1 *ntéref.oanteB propriétés jilaï*iiûC!o3oji(iut-s et trcuveut luur en, loi tri jiharmacotli6rapie
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psychiatrique, étant donné.leur effet psychotrope.
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L'invention, concerne ouasi les conpoitios pharua- atttâ,uc contenant les nouveaux coiil;os-fa !il<:o:.ypridinique8
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suivant l'invention*
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La r#ratïan dg ces nouveaux Car.:.poaa lcoxy pipé- ï*iâiKiifj,ue±3 s'effectue par un dec i:cv4-'dés aiv<.n'c.3:
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- 1.
Réaction d'un eater G' formule ,..t*
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awaoapttMLa 4*')t&t!'ay ett réaction avec une aia$jqrfip4ri#iae; ;Due lootte x,,a, Au X et 2 possèdes 1% #i|nifi <itien que- MeRtio<m<? et Y reprisqute un reste d'MiAw augooptPla dtona,;- trer on réaotion, come pAr exemple vn svâa 1 v4Aotton elo$900tuop de préférence, dae sol'f$4t *pp;,Ope4 (pair 0-womple# A04tonoq butanone) et *Il présence 4 #*.$* *# n'bsortfe., les ides, tele que des carbonate a qjç4l%op 2#- Condensation d'une aminé d toeulo $4niv*A %
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1 Si //lRT' \fA '^T'u!'1lI^I ';'clf"' b'ri'1I' 4.
T41 mAlJF'1lA
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4 ..11. , Xe y et z PO".4.1 1..1IftÍt.tio '8U.- ..nt1.', D n *O oo4d'. 1%i (par txçmplt, à048.it1 09 pb<aoMMA4 !t't, a .1 ap:op4tw 4',d 1.. en réaction 4 ans aolvant inerte (par Ix.mp3.., to) avéo
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d# 1'1', 0041uts de rhydr<tx'< duo IQ4 o d'autres réactif.
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donneurs de métal et l'amine obtenue de cette manière, métal-
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lîaée sur l'atome d'atota, est ensuite mise en réaction avec les dérivés alcoxypipdridiniquee.
Les dérives alcoxypip6ridt-
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niques utilisés comme matière de départ dana ce procédât sont
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obtenus, par exemple par réaction d'alcoxypipéridinea avec des dihalcgénoa3caizes ou aes a1oénonleanolQJ les alcoola basi- ques qui se forment en premier lieu , de8 le dernier cas, peuvent ensuite fitre convertie en les estera basiques deairee,
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par exemple, par halogénation,
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3 - Réduction de dérivée tt'aaideo 4'&01de8 de formu-
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le générale
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de préférence, avec de l'drur8 ae 11 th1U1' aluminimo Dane la formule oi-aeeaus, ut X et 2 possèdent lu signification susmentionnée, tandis que représente, par oomparaiion 4 A ci-dessus, un radical slooylène contenant un atoma de carbo- ne en moine.
Les amides d'acide servant de matière aé départ aans us procède, peuvent être prépares par réaction des halo- genuree d'acide correspondants sur dee alodxypjpéridines, ou bien, on fait réagir une aminé comme, par exemple, 1 imino- benzyie ou le composé W-m6ta,l.le oQX'reapoiodent avec unt amide
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d'acide de formule générale!
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Le$ amides d'aoide mentionnés en dernier lieu sont obtenus, par exemple, par réaction d'un halogénure d'acide carboxylique halogéné avec une alcoxypipéridine,
4.- Ethérification d'un composé hydrxoypiridini- que de formule générale!
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dans laquelle A, X et z possèdent la signification susmen- tionnée L'alcoylatin est effectuée, de préférence,
avec des diazoalcace dans un solvant approprié comme. par est* ple, du dioxane absolu ou du chlorure ae méthylène { comme catalyseurs, on peut se servir n'un éthérate borfoluoré ou d'alcoolates d'aluminium.
Dans la cas où Z représente un atome .d'oxygène ou un atome de soufre, les nouveaux composés peuvent également être obtenus par condensation de dérivés d'oxyde de diphény- le ou de sulfure de diphényle de formules générales
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<t<Mi r,t.o A R, i| t et 2 jpaaBedeM la signification 'cmtxo6e lia réaction, dé 6yaiaation est, de prêfdrencop 0ttedttido eu préeemoe d't,. agent liant les acides tels que le , tsartùnatoa aloalïùo o,* &N8i en présence de quantité a ##t aiytiqt4eo de ouivi1* ïo.uï1 iù pï'6paï'Mion des matières de adpett on peut partir dct,rar de aiphdnyie ou de sulfures '--u.it ,..'a a romulêo gdndraïoà
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; et 'O. j fattaèh. là è.tb*.,t.t... bi.1qu..,ton le pro- ":
0'4'8 4.o'..OU. 1H'. '1'.p'1
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6.- Enfin, dans le cas particulier où Z représente un atome de soufre, on peut aussi préparer des nouveaux com- posés par réaction d'un dérivé de diphénylamine de formule générale
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dans laquelle A, R et X possèdent la signification susmention- nées avec du soufre ou des chlorures de soufre.
les dérives de diphénylamine servant de matière de départ peuvent être obtenue par introduction dit la chaîne latérale basique dans les diphénylamines correspondantes, selon les procédés dé- crits sous 1-3,
Lors de la préparation des nouveaux composes où X représente un radical acyle, il est recommandé de partir des éthylène cétale correspondants et de saponifier, à le fin du procédé de synthèse, à l'aide d'un acide minéral dilué jus- qu'à obtenir les dérivés acylée désirés.
Les nouveaux composes alcoxypipéridiniques suivant l'invention peuvent être convertis en leurs sels, lorsqu'on les met en réaction avec un acide Minéral (par exemple, l'aci- de chlorhydrique) ou un acide organique (par exemple, l'acide oxalique)..
Les exemples non limitatifs suivants illustrent davantage la présente invention.
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D1I!PLE l, 10-vf*3-(4-M Sthoxy-pipéridyl KpropylJT'-.pUéaotftUaiitt
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à une solution de z de .0.-3-(-h3rdroxypipr,dy1)pctp,", phénothiezine prépares par réduction catalytique du composé 4-plpéridone .'correspondant,de 10 g d'isopro11ate d'alu- minium dans luO ce de dioxane absolu, on ajoute, par portion en l'espace de 8 heures, une solution de diazométhane dans de
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l*éther préparé, de la maniire habituelle, à partir de 36 R de itro.ométhl1urée.
Après avoir agité pendant plusieurs heu- res. on verse cette solution dans de l'acide chlorhydrique 2N. on jette la couche éthérée, on alcaliniae la phase aqueu- se et on extrait par de l'éther. L'extrait éthéré est conden- très repris dans un peu d'éthanol et est ensuite mis en réac-
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tison avec de l'acide oxalique éthanoliquee L'oxalate insolu- ble est recristallisé dans de l'éthanol.
Rendement; t 12 g 7iy: de la théorie) d'oxalate de lO-C'-(4-méthoxy-pip4ri- dyl)'-propyi7-phenothiazine, d'un point de fusion de 165<"186*< La base peut être préparée de la manière habituelle à partir de l'oxalate! cette base donne un chlorhydrate par traitement
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avec de l'acide chlorhydrique dans du dioxane, ce ohlorh)'4r.... te fondant à 157-156'.
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EXEMPLE 2 2-asétyl-10- [3-(4-méthoxy-pipéridhl)-propyl]-héothiazine
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à e de 2-acétyl-lO-(3*-clu'ûi'ïiï'ôpyi)*pixéïwtliiajsin -étiiylèn0oé- tels 14 ± de carbonate de potaa8iuNt pulvérulent 9 6 d'iodure de àodïtw et g de 4-métttû*y pipéridine (voir K.E Renthin.
&.Ê*C. Coma, J. Amer. chelao $ce. 60, 745/1938) sont portée à 1.'bul11t1on sous reflux dans 450 Lu de dîélbyl cétone pendant 4 heures, après quoi un ajoute 7 g de carbonate de pta8B1um aupplémentaïres et on chauffe à l'ébullition pen- dan encore 4 heures* Ensuit., oh sépare par succion les
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seld inorganiques, on évapore le filtrat jusqu'à sicoité, on dissout le résidu dans du benicene et on extrait à l'aide d'à"' cide chlorhydrique 2N. On lave l'extrait à l'acide chlorhy-
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r1q par Au benzène, on aloanilise à l'aide d'une ionsire sodique diluée et on reprend la base dans du benzène. L'en- trait au benzène est séché et concentré par évaporation.
On dissous le réaidu dans de l'éther et on précipite le chory-
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atfate à l'aide d'acide ch1fhy4iqu. dans de l'éther, Il chlorhydrate étant enauite crietaUiee aans de Illoopropetolo On obtient ainsi 19,2 g (57 % do la théorie) de chlorhydrate <te Ëetty-lu-3-(4**éthoïy*pipérldyl )-propyl-phénothia- zine d'un point de fusion de 130 C
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,8zéa. umi9<! coajan matière de départ est obtenu 4'partît de - .aaét¯p,°t,az.ae-étay'8tcdta7, (Z*U4U4WA .b.
WATATANI, 2aJç miiie KenJcyueho Nempo lg, 29/1960 î voi? Chscca, Atootraets 55 6483/1961) par réaction dw op dernier composé avec du et ,de l'Mtide-aodi- que dans de 1'a.cmtORiapLiqnido. On dilue 1 # wasoni 3J#/on extrait le péeldu par de l'éther et on o)?9 daae ne solution 4tlier/Itgroinet l' '.: 8700, ..I.- ,-...
10-f* 3-(4 né1;ii(?3ty iPlpérldyl ) #proylw7wpiln0?(ï|l| i i
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1T (Slang dt Sµ,9 4e 10-l3-ohloropropyl)phno* iB , dw 11,5 dw 4''w<03ty"Bip<ï'idin<t, de 1? do carfcosate 4t po- ti%ooiums de 1 g d'iodure de sodium et do 20 00 du >v,ts on ont obauteê k l'ébullltion soue reflux pendant 6 fceviree.
On . sépare par eiiecion 1 on concentre le filtre.* eçue vide, Le résidu but réprie dans de l'acide d4orhydriq,ue dilué 'et est éxtrfait à l'aide d'éther, Ensuite on alcftliniee 1 clution icide et en extrait à l'aida de cbaâv de #étfcLylèii . gaz 9id)t do la par évaporation de l'extrait au
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chlorure de méthyle peut être cristallise dans de l'isopro- panol et on obtient, de cette manière, 27 g (80 % de la théo-
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rie ) de 10-/"3-(4-métliOxy -pipéridyl)-.pï>opylM7phénox&aine d'un point de fusion de 46-47*. 1.0 chlorhydrate nd à 192" . 193"C.
La 1,0-3-chi.orop,ropyjpbxoxa.xe utilisée comme \ matière de départ est préparée d'une manière analogue au composé phenothiazinique selon H. G$l an et D.A. Shirley (J. Amer. Chëm. Soc, 66, 888, 1944) à partir de ph6noxaz1n,1 .
1Q-lithium et de p-toluènoaultol1ate de 3-ch7.oropropy"i.
EXE1#L 4.
2- éthoxy-10--/"3-(4-ffléthoxy--plpéridyl)- propylJ7phénothiaziîi9
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Une solution de 23 g de dans 150 ce ce toluène et chauffée à l'ébullition soue reflux pendant 3 heures avec 4 g d'amide sodique On ajoute Ensuite 19 g de
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l-(3-clxloropropyl)-4--iaéthoxy-ptpéï?id4n et on poursuit l'ebu- lition sous reflux pendant 6 heures Le Mélange refroidi est.d'abord agité dans de l'eau et ensuite dans de l'atide
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acétique dilué. Après aloal1niaation avec dut la soude. il ne sépara une huile de la solution aqueuse, cette huile étant
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reprise dans de l'éther.
La solution éthérés est COD-dentrdt après avoir été .fléchée sur du carbonate de potassium et le résidu est distillé sous vide poussé, pn obtient 23 g (60 de la théorie de 2-aéth.oxy-10-/"3-(4-méth.o'-pipétiâinyl>- pro?yl.l-phénoth1aZ1ne d'un point d'ébullition 0,1 de 230- 240'.
La l-U-chioropropyli-4-fflétlioxy-pipéridine utilisée comm. matière de départ est obtenue de la manière suivante! on prépare d'abord de la l-(3-t!ydroxypropyj.-4-metho9ty-pip r1dine (P.lo,21 85-8a.O} à partir de 4Haétnoxy-pipériâiLne et de 3-ohloropropanol en présence de carbonate de potassium et de butanol, Par réaction de l-(3-îiydroxypropylj-4*HaéthgJtfl* piperidine avec du chlorure aetblonyle dans du chlorofome, on obtient de la lH3 eh!oropropylJ-4-ïaéthôxy¯pipériaina dfun Î.B. 1S de 12-126*Oo XEKPLE 5, Si-ae étyl-lO-S-C 4*-ûéthoxy-pipéridyl ) -propyl j7-paénoai 8iae
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Un élan6 de 34#6 g de 2-aoetyl-10-t3'-ohl&Bpropy-phenoin'- éth1#tal12 g de 4-méthoxy-pipéridînag de 14 g de caebo.
nate'de potassium, de 0,5 g d'iodure da sodium et de 350 ôe de butanone est chauffé à l'abullitlon nous reflux pendant'
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10 heures. Ensuite, on filtre par oucoïôno on lave z l'aide do butanone et on concentre les filtrats réunis. Le résidu est cristallisé dans de IllWopropanol et on obtient 33 g (?Ô ?J de la théorie) de 2-ao'tYl.10'-(4-m6thoXt-pip6rid11)- . :
PO'pY1J""Phênoxaz1n...dth1Hnctal Ci 'un point de fusion de 102- 1Ô3 O, Ce oétal est ensuite mie en solution dans de ltacîw
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de chlorhydrique dilué et maintenu pendant 2 heures à environ
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5000 afin d'obtenir une caponîtïôationt ta solution acide est a1oaln!8de et extraite par de Ildthêro L'extrait éthéré* adché est ajouta, tout en agitant, -à de l'acide chlorhydrique dans .ae l'dther. tie qui provoque -la p'oi1tatlon d'un chlorhydra- te 4a"t:ro. Rendements 29 g{70 de la théorie) de ohlorhy- # Hètkaitûitr a6<tyl<.10-/'3"(4-'Nethexy'.pipridyl )-'propylJ7ph- it'' ' 'Wà&i'àÙïè 4 un point de fusion de 179...:t90.0.
..h 'te 'Le '2-acôtyl"10(3''ohl6Fppopyi)'phnoxa&in-(Sthylen ,pt 6 utîlïgé comme matière de départ est obtenu de la manière #Vôttiv'ùAite* du 2"'acétyl...phEb1otU\:l.rul...é tb,yl 6ta.t (Vanderhaeghe, tylj rS\Qh.m. 25, 747/1960) edti traitd par du 1,3-ohloro-bromo- taus de l'ammonite liquide et en présence d'amide 00"' Iii" :rdlq,Uè. 'on a.joute l'éthet, -on J.e.1$af l'UUlloniac a'évaporer, vûtâè On ajoute de llétllaeo On laisse 104=ônîao s'évaporer, #un êêp&z'& -La coucne éthérée et on conaentre cette dernière, Le tdoldu est mis en solution dans du bentbàël on précipite, à l'aide de ligroine, une graisse do couleur Nombre, on concen- tre à nouveau la solution et,on cristallise le résidu par trituration avec de l'éther.
Rendements 55 de la théorie en 2*aeétyl-10-(3-<ïiilorpropyl)- 'phéftoxaain*étJiyiaai/astal d'un point de fusion de 65-66 0.
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EXEMPLE 6.
9'-(4-méthoxy-ptpéridYl)-proPY1.7oabàO
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Un mélange de 17 g de 9-ohloropropyl)oac&aJt.{t 9 9 de 4-métiioaQr-pipér44ltt i de 9 g de carbonate de po'tA.'1t de 0#5 a d'iodure de sodium et de 180 Ce de b4t4nol%Q est chauffé a l'ebm.m:t,9R sous reflux pendant 8 lour4ge On tj4tro par 8uçon, qn di'80U le résidu dans us j.'ee!* et on extrait z l'aide a 'acide ohorhydr1qu. dilue, Z4 ol4ton acide est &1ca+1nieée et extraits par du chlorure de w',s r. l'e réà1du de l'extrait au ehxorure ue aéthyline est èretal1184, aane qe l'1eQPopol, nendeaenta 18 g (80 f de la théorie) de 9---abta'.,8pdy'.)-pro,roaO! 4t potnt de -tueion de 9S96.C- te 9-(3-chlqropropyl)carbaaoA ufcUiM oq. . aat1'ra de *épart est prépare, d'une manière analogue qux preecriptionc de uj4mau et 8hirley lJ.a#er.ohem 890.
66, 60$e 1944) à partir de oarbaCol,w(9)l1tb1um et de p-toluène 1,aapt de triée'- tbll.ne"Qb1oh1dr1,. point as fusion J7*59f0
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EXEMPLE 7.
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5-'-(4-méthOxY-PipéridYl)proPY11minOdibenzYle
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A partir de 27 g de 5-(.oh7,oxoprapyl j.mi.uodibsnxy.a, de 11,5 g de 4-aéthaxyr-p.pxi,.n, do 14 bzz de carbonate de potas- sium, de 1 g d'iodure de sodium et de 280 ce de butanone, on obtient, de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 6, un extrait au chlorure de Méthylène qui est dissout dans de l'isopropanol et qui est ensuite neuttralisé à l'aide d'acide chlorhydrique dans de l'éther. Le chlorhydrate cristallise par refroidissement. Rendement; 25 g (65 % de la théorie)
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de chlorhydrate de 53*(radthayp.pêx.dyl)propyim.no. dibenzyle.
P.P. 170-171*0.
Le 5-(3-chloropropyl)i!ainodibensyle utilisé comme matière de départ est préparé, d'une manière analogue aux prescriptions de Gilment et Shirley (voir exemple 6) à partir
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d'imiuodiben.xy7,I1.5-l.th,ura? et de pta7.,rna sultanat. de ttt- méthylène ohlorhydrine ; F.S.q 183190*0.
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EXEMPLE 8.
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2-oh.ord,d(-m6thoxy-pipéridyl)propyl""-héruothi,et,
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A partir de 31 g de 2ahlaro-.10-4-ahlorprapy.)-phério'ht, de 11,' S de 4wméthoxy-pipéridine, de 14 g de carbonate do potassium, de 1 g d'iodure de sodium et de 280 ce de butanche on obtient, d'une manière analogue à celle décrite dans l'exme- ple 6 un extrait au chlorure de méthylène, dont le résidu est distille sous vide poussé. Rendement: 33 g (85 % de la
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théorie) de 2ah.dd.0 -($-méhocy-pipéridyl,).prapy.", ph4notb1az1ne d'un point d'ébullition 0809 de 23t?.2rG.
EEMPLE 2 9-L)-t4-méthoxy-pipéridyl)proPY1-!-carbazol
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A une suspension de 2 g d'hydrure de lithium aluminium dans
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70 ce de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 17 g de l-3(oarbaMlyl9)-propionylJ7*4'-'!ae-' 'hoxy-S.pér3,dine dans 100 oc <te tétrahydrofurane, APrèe chauf- fage pendant 2 heures à 50 C, en refroidit et on décompose à l'aide d'environ 10 ce d'eau. Le Mélange réaotionnel est filtre par succion et lavé à l'aide de tétrahydrofurane. les filtrats réunis sont ensuite concentres nous vide et le résidu
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est cristallise dans de l'iaoprôpanol.
Rendements 13 g (80 de IL théorie) de 9-4-methoxyplpéridyl)-propylJ7-.oarbazol d'un point de fusion de 95-96 C
EXEMPLE 10.
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10-Z"3-t4-dthoxy-pîpdridyly-propyll-phéno,thiasine Un mélange de 16 g de 111'i-ahloroprdpy5.)phcxlotbi.a- Bine de 7 g de carbonate de potassium, de 0,5 g d'iodtfre de sodium, de 6,5 g de 4-étho.-r-pïpdridine et de 150 ce de buta- none est traité comme décrit dans l'exemple 6. Le résidu de l'extrait au chlorure de méthylène est mis en solution dans de l'isopropanol et est neutralisé par de l'acide chiorhydri- que dans de l'éther. Les cristaux sont filtrés par succion après refroidissement. Rendement! 21 g (87 % de la théorie)
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ase ah,..:laydrate ae 10 w(4éthoay p.péridy,)-prapyl""phd.
Rûtfciasine alun point de fusion de 156-15700 StiMEliB.
10-3'-(4-'éthoxy-pipéridyl)-.pr<Dpyl'-phénoxa<ine.
18 g de phénozazïne et 3,9 g doanide sodique sont portée à l'ébullition noue reflux pendant 3 heures dans 180 cc de toluène* On ajoute ensuite 20 g de l-O-chloropropyl)- 4-éthoxy-pipéridne et on poursuit le chauffage à l'ébullition
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pendant 8 heures supplémentaires, Le Mélange refroidi est mis en réaction avec environ 100 ce d'eau et cet bien agite.
La couche toluénique est séparée et extraite par de l'acide
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acétique dilué. On alcaniliae la phase acide,, on agite wrede de l'éther, on sèche l'extrait à l'etnep et on 1$ oonoentye.
Le résidu est trituré avec un mélange lijErïne-i*9propMol(l<l) et cet filtré par succion après l'avoir laissé au repos pen- dans quelques temps* Rendement$ 21 g (61% de la théorie)
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de li,"'(,tb,oxipridgl) ,proP,s"lâaa*r ,dfua point de fusion, de 59-6090 Chlorhydrate pM: de tuecmt 199-200*0 (tooprope4ol), La lohloropropyl)4tho:ip<eiae *llisée came matière de départ est obtenue de lu mgntbro cubante on prépare d'abord de la l-(3'-hydroxyproyl)'4'.eto''pip<. ridine '.8., 136-138*0) à partir de '1Lpxd,n ss5 de 3-ohloropropanol en présence de carbonate de potateioat et ' de butanone.
Par reaotion de la l-(3 Hy4i >3ti''|r9piy3l)" 4thqxy-' piperidine avec du chlorure de thionyle clans du benzène, on obtient du chlorhydrate de l -(3#chlQrpvopy3,)*4-?éthO3cy-'ptpéri-. dine d'un point de fusion de 1771-78 , chlorhydrate à partir duquel on peut obtenir la base (R.X. 18 130-132 C)¯ de la maniè=- re habituelle.
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j'am ' aot,tho.-pipiridyl)-PP..r Pfci Un plante de 25 8 de 2-aoetyl'10''(3''cblorpropyl)- p&naxac4éitane nta. (voir exemple 6) de 10 g de carbone- te de potaesiua, de 0,5 g d'iodure de sodium, de î5e, oc dir buta- none et de 9,5 g de est traité oome dé- crit dans l'exemple 5.
On obtient d'abord le at-,0-,""'3 (4-éthoxy-pipéridyl)-propyl]-phénoxastin-éthyléne cétal d'un
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point de fusion de 87-88 C (24 g) due l'on dissout dans 100 cc d'acide chlorhydrique 1 N et que l'on laisse au repos pen- dant 1 heure. On alcalinise et on extrait par de l'éther. le résidu de la concentration de l'extrait à l'éther est cristal- lisa par trituration avec'de l'éther. Rendement20 g (70 %
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de la théorie) de2-acétyl.;.Ioe3-(4-éthoxàr-pipéridyl)-propyl,.7 phénoxsdne d'un point de fusion de 7"'C. Chlorhydrate. Pu 209-210 C (isopropanol).
EXEMPLE 13.
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.LO 3--méthoxy-pipéridy.L).prpy.""p,noxaz.ne Il une solution de 12,5 g de lG,3¯i4-hydrox,lt-p.pi- ! r1dYi)-proPYl-7-phénoxaZineet de z d'1aopropylate d a1u- minium dans 100 ce de dioxane absolu* on ajoute ,par fractions, en l'espace de 8 heures, une solution de diasométhane dans de L'éther, préparé de la manière habituelle à partir ae 36 g de nitroaométhylurée. Après agitation pendant plusieurs heu- res, on verse la solution dans de l'acide chlorhydrique 2N, on jette la couene éthérée, on alcaqnilise la phase aqueuse et on extrait par de l'éther. Le résidu de 1'extrait à l'éther est cristallisé dans de l'iaopropanol et on obtient ainsi
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7,7 g (59 % de la théorie) de iO¯/¯M4-JftéthQxy-pipéridyi)
¯ propyl-7-phénoxazine d'un point de fusion de 4790* Chlorhydra- te: point de fusion: 192-193*0.
La 10 ;, 3-4-hydxor,r.p.picidy;t)-prtpyl",-phinoxa- zine (J. P. : s 95 0) est obtenue par hydrogénation catalytique (nickel de Raney dans méthanol) de lV-'-(4-oxo-p1p'r1dl1)- POP1!-7-phénoxazine.
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EXEMPLE 14,
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tf ,3- .epxapaxy-pirdridy3 )-prapyl",7phénothiaxra Vn mélange de 14 8-de 10-(3-chlorpropyl)-phénthi - sine, de 7 g de carbonate de potassium, de 0,5 g d'iodure de oodï=# de 7 g de 4-isopropoxy-pipéridine et 150 ce de buta none est traité comme décrit à l'exemple 6, le résidu de l'ex- trait au chlorure de méthylène est dissout dans du dioxane et est -neutralisé par de l'acide chlorhydrique dans de l'éther.
Lee cristaux sont filtres par succion après refroidissement.
Rendement: 14,7 g (74 % de la théorie) de chlorhydrate de
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,0, cwisrpropoxy-p3pridy'-propyl""-phnothi.azins d'un point de fusion de 155-157 C EXEMPLE 15.
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2ao tt ..1-,r ( 4-thoxy-pipéridyl )-propyï,phnc th.asiue.
Un mélange de 18,2 g de a-acëtyl-10-(3*'ohlorpropylj!'-' phénotb1a!inrétbylèncétal, de 6,5 g de 4-éthoxypipéridine, de 8 g de carbonate de potassium, de 1 g d'iodure de sodium
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et de 200 ml de diéthyloétone est traité comme décrit à liez ple 2. La base obtenue après le processus de purification habituelle est distillée sous vide. Rendements11 g (54 de
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la théorie), ?,±# 33-40 C/10' mm ïg.., EXEMPLE 16.
10--'-l4-n-propoxy-p1péridylJ-propyl-7-phénothiazine
20 g de phénothiazine sont portés à l'ébulfitin sous reflux pendant 3 heures avec 8 g d'amide sadique dans 200 oc de toluène. Ensuite, on ajoute 26 g de chlorhydrate
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de l-(9-ohlorpropyl)-4'-n-propoxy-pipéridine et on poursuit le chauffage à l'ébullition pendant 8 heures supplémentaires nous reflux, On ajoute environ 10C ce d'eau au mélange* La couche toluénique est séparée et est extraite.
par de l'acde
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acétique dilue. On alcaliies la solution acide, on extrait par de l'éther, on sèche l'extrait éthéré et on le concentre par Préparation. Après séchage Nous vide poussé à environ
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100600 le résidu est dissout défié de 1*ioopropanol et neutra- lise par de l'acide ohlorhydrique dans de l'éther. On ajoute de l'éther à la solution jusqu'à, ce qu'un trouble apparaît et on laisse ensuite la cristallisation se poursuivre.
Rendements
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25 g (60 J* de la théorie) d'un chlorhydrate de 10-/"3-(4-n- propo-pipidyl)-propyl-f-phénoth1at1ne d'un point de tu- sion le 157-15800.
Le chlorhydrate de l'ohloropropyl)4'n'-'prop03ty'- pipéid1no utilisé comme matiere ae *épart est obtenu d'une manière iinalogue au procédé décrit dans l'exemple 4# à partir de 4n-proroty- pîpdridine P.. 87188.Q.
1.- Nouveaux composés alcoxypîpérldinîques de for- mule générale
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.dans laquelle X représente un atone d'hydrogène ou d'halogène
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ou un aadical alcoyloo alcoxys alcoyl-.mercaptos trifluorond- thyle, titlooyiamidosulfonyie ou acyle, À représente un radical alcoylène à chaîne droite ou ramifiée, comportant 2 à 4 atomes ce carbone,Z représente une liaison de valence, un atome
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a d'oxygène ou de soufre ou un pont CH2aH2 bu -ORRCR- en rem
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présente un radical alcoyle inférieur et les sels de ces composas.
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2*- A titre de nouveaux composés, la lQ"-'(4-métho ';'pip61.'idYJ.)...proPY1J-phénoth1a.sj,ne et ces soie, 5. A titre de nouveaux composes, la. 10>-(/"3-(4- étnrQxy- pi,péï>idyX)-propyl¯t7 piii5notiiiaî5in8 et ea sels.
4.-!. A titre de nouveaux cmoaé$. Jre. 8"aoetyi-10- -prao et aga sels.
5, A titre de nouveaux ceppcae8t lu ....oét,)'.L...10- â(4thoxy.i.aûyl)-proayl.".pkxaox.ain' et een sels.
6. ,A titre de nouveaux a4apcA, au 211"mtfthoxy-10- '-4'méthoxypéridy..)-propylJ7'h#,sèh.,;se et sea sels.
7." A titre de nouveaux ooropoués, la l.O",,,,-'-(4-6the,,- 3çy""Pipridyx) propyxJ7"Pûoxaaine et s<î8 sels, 8," A titre de nouveaux Q9m,QDé.. la 2* cétyl-10- 3f 4m'boxy--pipdidyi).-pay,,ptcate 11 se sels.
9." ompaa.t3uta pharmaceutique contenant, à titre d'ingrédient actif, un de, copoQ6 aelen l'une ou l'autre des revendications 1 â 8.
10.... Procède de préparation 4e 9.' powee alQO91p614in1q.s de formule!
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dans laquelle X représente un atome d'hydrogène.ou d'halogène
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ou un radical alcoyle, alcoxy, alo01mrcapto, trifluoromé- thyle, dialcoylamidosulfonyle ou acyle, A représente un radical alcoylène à chaîne droite ou ramifiéem comportant 2 à 4 atomes de carbone,Z représente une liaison de valence, un atome
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d'oxygène ou de soufre ou un pontH2-H2- ou"CH='CH- et R re- présente un radical alcoyle inférieur et des sels de ces com- poses, caractérisé en ce que a.- on fait réagir un ester susceptible d'entrer en réaction de formule générale
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dans laquelle A,
X et Z posèrent les significations susment-
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tionnéetï et Y repreaente ua r<[8to d'acide susceptible d'en- trer en réaction aved une a1QXYP1p61dine, ou
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b- on condense une aminé de formule générale
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dans laquelle X et Z possèdent les significations susmen- tionnées.
ou les composas métallisés sur l'atme d'azote correspondants ¯via un composé alcoxy pipéridinique de formule Générales
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dans laquelle Y, A et R possèdent la signification au** mentionnée, ou s.- on réduit un amide d'acide de formule générale
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dans laquelle R, X et Z possèdent les significations sus- mentionnées, tandis que B représente une chaîne alcoylène- comportant un atome de carbone en moins que A cité ci-dessus.
ou
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do- on traité uri aompÓsô hydQypipridin1que de formule générale
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date laquelle A, X et Z possèdent les significations eue-
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Mentionnées, tveb un aen d'alooy1.&tion, Ou 5g- on souctot une condensation :tntl"amoléoula1re, aett détivés d'onde de d1P?éila ou de sulfure de 1phényle de ectiaulon ,hlérulQo:
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aune lequellea A, n. i et ² poct3dent lea oienificationa Êuoeentio=ées et 2 représente un atome dtoxyabne ou de nou- fre,ou 6.- on traite de ddriv6o de d1phnylin de toi- mule générle:
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dans laquelle 4# R et 1 poe..4't 400 'SR4:'c.t1t. eUften- t1onnéeB, par du *outre ou de oQ)?ya dq gloi4fru'o puis, en oe qu'on transforme, de manib . cotH)i< en noïe e1 on le désire, les composes obtenus en J,-nre .,1..