BE640862A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  Nouveaux dérivée de la dibonzo-*zépine et leur préper4tion. 



  La présente invention a pour objet de 
 EMI1.2 
 nouveaux dérivés de la dIbOnZO-azéPimOi ainsi qu'un procédé pour préparer ces corps* 
Les composés qui font l'objet de la pré- 
 EMI1.3 
  ente invention sont des d1b.nzo-,z'pin.. répondant à la formule générale 1 
 EMI1.4 
 dans laquelle X et Y représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou le chlore,   @   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 représente un reste alkylène, linéaire ou ramifié, contenant 2 à 4 atomes de carbone, R1 représente un reste alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène, et R2 représente un reste alkyle inférieur. 



   Ainsi que la demanderesse l'a trouve, ces composés, ainsi que les sels qu'ils forment avec des acides minéraux ou organiques, possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques* En particulier ils s'opposent à l'action de la réserpine, à celle de la sérotonine et à celle de l'acétylcholine, et ils conviennent pour le traitement d'affections psychotiques, surtout des dépres- sions. Ils pouvant être administrés par la voie orale ou encore, sous forme de solutions aqueuses de leurs sels, par la voie parentérale. 



   Dans les composés répondant à la formule générale I le symbole X représente par exemple un atome d'hydrogène ou un atome de chlore occupant la position 7, et le symbole Y un atome d'hydrogène ou un atome de chlore occupant la position 3. Z est par exemple un reste éthylène, propylène, triméthylène ou 2-méthyl-triméthylène. 



  En tant que restes alkyles inférieurs, R1 et R2 sont de préférence des restes méthyles, mais ils peuvent être aussi par exemple des restes éthyles, n-propyles, iso- propyles, n-butyles ou   isobutyles.   



   Pour préparer les nouveaux composée de formule générale I conformément au procédé de l'invention on réduit un composé répondant à la formule générale II 
J 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 dans laquelle X, Y,   Z,   R1 et R2 ont les significations indiquées   ci-dessus.   La réduction du groupe carbonyle de la position 10 en groupe hydroxylméthylène exige la   quantité     équimolaire   d'hydrogène.

   On réduit par exemple dos composés de formule générale II au moyen d'un hydrure   complexe,   plus particulièrement au moyen de l'hydrure double de lithium et d'aluminium dans un   solvant à   fonction éther, comme l'éther diéthylique, l'éther dibu- tylique, le tétrahydrofuranne iu le dioxanne, ou au moyen de l'hydrure double de bore et de sodium, par exemple dans le   méthanol,   réduction qui a lieu à la température ambiante ou à une température modérément élevée.Il est également possible de réduire les composée do   formulo   générale II par de l'hydrogène catalytique- ment active, par exemple en présence de nickel de Raney, sous pression élevée età température   élevée,   en utilisant comme solvant un alcool inférieur ou le dioxanne,

   ou encore en présence d'un catalyseur à base de métal noble, comme par exemple le palladium sur charbon ou sur un carbonate alcalino-terreux, 
De nombreux corps de départ de formule générale II sont des composéc connus, et les autres peuvent s'obtenir de manière analogue* La préparation se fait par hydrolyse do composée répondant à la formule générale III 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 dans laquelle R3 représente un reste alkyle inférieur, et X, Y, Z, R1 et R2 ont les   signification*   donndet plue haut, par exemple par chauffage dans do l'acide chlorhydrique dilué.

   On peut obtenir en particulier des composés de formule générale III dans lesquels R1 n'est pas l'hydro- gène on condensant à chaud des 1O-alcoxy-5H-dibenzo[b.f]- azépine portant éventuellement los substituant* X et Y définis ci-dessus, avec des halogénures de dialkylamino- alkylos au moyen de l'amidure de sodium ou d'un autre agent de condensation alcalin énergique, dans un solvant organique inerte, comme par exemple le   toluène*   Les composé  do formule III dont le symbole   R.  désigne un atome d'hydro- gène s'obtiennent à partir des produits réactionnels précédents, par exemple par réaction avec un chloroformiate d'alkyle inférieur ou avec le phosgène, suivi d'une hydro-   lyse à   chaud des composés N-alcoxycarbonyliques ou N- chlorocarbonyliques formés,

   par exemple avec un hydroxyde alcalin dans l'éthylène-glycol, le diéthylbne-glycol ou l'un de leurs éthers monoalkyliques inférieurs* 
Avec dos acides minéraux ou organiques, comme l'acide chlorhydrique,l'acide   bromhydriquo,   l'acide sulfuriquo, l'acide phosphorique, l'acide méthane- sulfonique, l'acide éthane-disulfonique,   l'nr.ido   ss-hydroxy- éthane-sulfonique, l'acide acétique, l'acide lactique,   @   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 l'acide oxalique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide tartrique, 
 EMI5.1 
 l'acide citriquo, l'acide benzoïque, l'acide salicyliqu-t, l'acide phdnylacdtique et l'acido mandélique, les nouveaux composés de formule générale 1 forment des tels dont certains sont solubles dans   l'eau.   



   Les sels acceptables du point de vue   pharmaceutique,     c'est-à-dire   les sole formée avec des acides qui sont sans effet pharmacologique nocif aux doses nécessaires, peuvent être utilisés directement 
 EMI5.2 
 comme corps actifs pour des médicaments destinée à être administras par la voie orale ou par la voie parentérales Les sols formés avec d'autres acides peuvent servir par 
 EMI5.3 
 exemple la recristallication en vue d'isoler et de purifier les nouveaux composes. 
 EMI5.4 
 



  11 .. t bien oRhAii.. El". lA '1,d.aMkLin't tien .ne "ceneejfne pas lors oeppe- d<ïotit<t'4wMqMm '"<Knt utiiiete -1!f\ thérepe\':ttieft:1I!. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. 



  EXEMPLE 1: 
A une suspension de 2,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 ml d'éther absolu on ajoute goutteà goutte en une demi-heure, à la tempéra- 
 EMI5.5 
 ture ambiante, une solution de 20 g de 5-( -( -d1m'thyl- rnina prapyi'chlcra.i..dibrnxabf",'axpine10f llHj.  one dans 300 ml d'éthor absolu (le composa az4pinique utilise* bout b 106 188 C sous 0,03 mm de mercure et, rccristcliis dans le pentane, il fond à 72.72,.O). 



    On   fait ensuite bouillir le mélange rédactionnel a reflux pendant 8 heures. Après   refroidissement   on décompose   @   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 prudemment avec de l'eau l'hydrure qui n'a pas été consommé. On sépare le précipité formé et on le dissout dans du benzène chaudAprès concontration do la solution benzénique jusque un volume d'environ 100 ml, le carbinol 
 EMI6.1 
 cristallise t 1 fond h 146-14700o Aprfca uno racristaUi- eation dans du bon1.ne le 5w( e-diméthylemino-propyl).7. 
 EMI6.2 
 chloxa-1n.11..d,hydxowIt..dibcnxo,"""b.1""zpnc..d.oi,"" d. t rwW 1 f, t , w t r . n.e , , , . , w , 4v, x . )o-  t!**# )0 1 ... d t tlr y d.r,o -,.... "'1.f""Q EXEMPLE 2 CS f 3 Q." n - ru.'Î- !t G . 



   A 15,2 g d'hydrure de lithium ot d'aluminium dans 500 ml d'éther absolu on ajoute goutte à goutte on 
 EMI6.3 
 1 heure, à in température ambiante, une solution de 59 g de 5-( r ...dim6thylamino...propyl)..r,l!-dibonzo.cb.fJazdpine- 1C(11li)..cns (,bo,oo5 m 1740C) dans 120 ml d'éther, puis on fait bouillir le mélange reflux pondant encore 18 heures.Après quoi on le refroidit et, pour décomposer l'hydrure non   consommé,   on y ajoute de l'eau goutte goutte avec précaution.   On   siphone la phase éthérée, on la lave convenablement avec de l'eau et on la sèche sur carbonate de potassium.

   Lorsqu'on concentre la 
 EMI6.4 
 solution le 5.( .dimthylaminv.propyl ). 1C 1 t.dihydro.SH.. 
 EMI6.5 
 dibonzob.f.7azépinê-10-o cristallise 1 il fond Ô'?C3aC1 , i Q ," " d1...d'O .. t,......'t,..... ['-,rJ i01 (, 1114 De manière analogue on prépare par exemple les   composés   suivants 
 EMI6.6 
 le 5-(|3-dim<5thyXamino-flthyl)-1O.11-dihydro-5H-diben o- L"b.f¯7azÓpino-10-o1 fondant à 86-87  C à partit de à 5-( f-dimthY lé\m1n...úthyl )...!t"Miben%oCb.O azdplnt- 10(UH)-ona (Eb 0,01 :1< 174...175 C, 0 'F,, ut 8O C) 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 le 5-( -dimthyà,am,no. mthyl prapyl )-10. i i.di,hydxo. 



  51-dibcnxa"b.ax'pl,na 10 0l fondant h 8-'140C partir de la 5 ( d3.méthy,aminamthylpxopyl) 5H-dibenzob.i7ù%dpino"10(11H)-onG (Eb 0 019   1780C) le 5 ( Ô.dimtly.amina pxrpyl j..3 ch,oro.lt.ll.d,hydro. 



  5N dibanza,b.f%azpina 10 ol h partir de la 5-( 0- oiméthylam1no-propYl)-3-chloro-5H-d1bonlo.tiezlpine.. 



  1O(11H)¯ono le 5 (  diméthy.,mino-pxopyl).3 'T dichloro.10. i lttihydra 5 dibonxa,¯b. f%az pina. 10a1 à partir de la 5  ( if - dim thy 1 ami no-propyl )  3 .7.dlch loxa-5Hdibenxo"b.,,%  oz<!pinp-10(T)H)-ono fondant à 87 C le 5-( ..mthy,ar.ino.i.ropylj 10.11.d1.hydro.5H dibenzo- ["b.r7az6pino...10-o1 à partir de la 5-( i -m6thylamino- pxopyl).a.l.cibonzo,b,axcpine.lU( 11H)one (Eb OeOO4 0 17a C ) j et le 5.(wmGhylamino..ti7yl,j10.11.13,hydxo5H dibanxa,b.  azdpine  10 -ol b partir de la 5"(P<-mthylomino''thyl)" 5l1..13banzo,b.azpinc..l0( 111},ne. 



  EXBÎPLE 3 ! On dissout 29,4 g de 5-( l( -dim4thylamino" pxopy,t) 5M d.banzo,"b.azpine..lCJ(111i)ane dans 300 ml do méthanol ot on ajoute par portions, à 40-45'C, 4,0 g 
 EMI7.2 
 double 
 EMI7.3 
 d'hydruxa/ria bore et de sodium. On maintient le élance réactionnel pendant 14 heures à 40-50 C, puis on évapore la presque totalité du solvant dans l'évaporatour rotatif. 



  On verso le xcssi,du liquide dans de l'eau et on reprend par do l'éthor l'huile qui a précipita. On lave la lolu- tion  thôréo avoc de l'eau ot on la seche sur sulfate de soc'ium. Lorsqu'on ildvaporot le 5 ( '( -dim4thylamino. propyl)-10.11-d:hydro¯'i:i-HibonzoiX7a7.pine-10 .ol cris- tallise son point duo fusion est c'ca G8-90"C (voir exemple 
 EMI7.4 
 2).

Claims (1)

1. RESUME La présente invention comprend notamment t 1 ) A titre do produits industriels nou- veaux, les composés dibenzo-azépiniques répondent à le formule générale I EMI8.1 dans laquelle chacun X ot Y représentent indépendamment l'un de l'autre, un atomo d'hydrogène ou un atome do chlore, Z représente un reste alkylène, linéaire ou ramifiât contenant 2 à 4 atomes de carbone, R1 représente un reste alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène, et R2 représente un rosto alkyle inférieur, ainsi que les sols que forment ces composas avec des acides minéraux ou organiques.

   2 ) Un procéda de préparation de nouveaux composes dibenzo-azépiniques spécifiée sous 1 ), procédé selon lequel on réduit un compose répondant à la formule générale II EMI8.2 <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 dans laquelle X, Y, Z, 111 et 1'1"2 ont les significations inrllru6c$ tous 1 ), ot Or% transforme éventuollemont lo composa c! formule n6TalQ l en un sol avec un ocido m1I'\Ó1:.11 ou organique.