BE627419A - - Google Patents

Description

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 EMI1.1 
 ulil .. -.', ,:7iw.? ii..t't''i.i""t' >#-"'  s r #.-;...:.- 
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 "Nouveaux dériver de Ilactinoupectacine et leur procédé de préparation". 



   L'invention est relative à de nouveaux composée et à leur procédé de préparation, et en particulier à la N,N'- 
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 bis (trifluoroacétyle) actinoopectacine et au 9-trifluoroacétate de N,N'-bis (trifluoroacétyle) actinospectacint, ainsi qu'à un procédé pour la préparation de ces nouveaux composés. 



  L'actinospectacine est un produit biosynthétique obtenu par la fermentation contrôlée de Streptomyces   apectabi-   lis   Divers   procédés de production, de récupération et de puri- 

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 fication de l'actinospectacine ont été décrits dans la litté- rature, par exemple par D.J. Mason et consort., Antibiotics and Chemotherapy, 11, page 118,1961; par M.E. Bergy et consort , antibiotixe and Chemotherapy, 11,page 661, 1961 ; dans le brevet Sud-Africain N  60/4098 et dans le brevet Belge N  596.175. 



  L'actinospectacine eat caractérisée par une rotation optique [x] D25 de -20  (H2O), par une solubilité dans l'eau, le métha- nol et l'éthanol et par une insolubilité dans l'acétone et les solvants hydrocarburés; par l'absence d'absorption dans l'ultra- violet entre 220 et 400 millimicrons; et par la présence de deux groupes basiques : pka : 6,95   (HO),   pka2 : 8,70   (H20).   Précé-   demment,   on pensait que la formule moléculaire de l'actinospec- tacine était C14H26H2O7. mais on a démontré depuis que cette formula est en fait C14H24N2O7.

   On a maintenant trouvé que les nouveaux composes suivant la présente invention sont obtenus par acylation d'actinospectacine pour produire la N,N'-bis (trifluoroacétyle) actinospectacine (I) et le   9-trifluoroacétate   de   N,N'-bis     (trifluoroacétyle)   actinospectacine   (Il).   Les nou- veaux composés de l'invention peuvent être   représentes   par les formules suivantes, car la structure de l'actionospactacine a été élucidée après la présente invention. 
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  Par réaction de l'actinolp8ctacine avec de l'anhydride triflucroscétique ou avec un halogénure de trifluoroacéty- le, en présence d'un accepteur d'acide convenable, par exemple la pyridine ou une amine tertiaire, avantageusement d'une basicit, plus élevée que l'actinospectacine, on obtient la N,N'-bis (tri- 
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 fluoroacétyle) actinospectacine et le 9 trifluoroacétate de N,N' -bis (   trifluoroacétyle)     actinospectacine.   A titre d'exemple, on obtient la   N,N'-bis     (trifluoroacétyle)     actinospectacine   suivant l'invention en faisant réagir une môle   d'actinospectacine   avec 
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 deux môles d' anhydride trifluoroacétique en présence de pyridine. 



  Lorsqu'on utilise trois môles d'anhydride trifluoroacétique, on obtient le   9-trifluoroacétate   de N,N'-bit (trifluoroacétyle) 
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 actinospectacine. 



   La   N,N'-bia   (trifluoroacétyle)   actinospectacine   a une activité antibactérienne, telle que démontrée par le spec- tre antibactérien suivant, obtenu lors d'un essai sur des pla- 
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 ques"d'agar en appliquant 0,08 ml. d'une solution à 2 mg/ml. de   N,N'-bis   (trifluoroacétyle) actinospectacine sur un disque de 9,5 pouces. 
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<tb> MICRO-ORGANISME <SEP> DIMENSION <SEP> DE <SEP> ZONE <SEP> (mm)
<tb> 
 
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 Salmonella schottmuelleri 25 Ileboiella pneumoniae 34 
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<tb> Sarcinn <SEP> lute <SEP> 25
<tb> 
<tb> Escherichia <SEP> coil <SEP> 25
<tb> 
<tb> 
 
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 proteus vular1s 25 Staphvipcoecua aureua 25 Salmonella aU1narUt\ 25 . 



  Proteus \l'U1.aru M.R. (résistance mixte) 37 Bacillus cereus 26 PrQte\.1S rettqt-ri 26 
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<tb> Pseudomonas <SEP> U-3029 <SEP> 30
<tb> 
 

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 La 9-trifluoroteicat4 de N.Nt.bl. (cr1fluoroacé. tyle) actinospectacine a une Activité *ntibactrt<mne, telle que   montrée par   le tableau suivant . 
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 ORC.ANISKE DIESSAI 4* MIC * jaco,/MI. 



  Escherlehia-coli 500 Klebs1ella pneumanide 250 Proteua vulgarls 500 Saonel1a paratyph1 B 250 Salmonella pullprm 1000 
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<tb> Salmonella <SEP> typhi <SEP> 500
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 500
<tb> 
 
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 Staphvlocrccu8 albus 500 Stre2tococcun faecalle 1000 + concentration inhibitrice minimum   ++ Le   test était réalisé dans un bouillon   d'essai   de strepto- mycine standard contenant un extrait de levure à un pH de S. 



   Les nouveaux composés de l'invention, à savoir la N,N'-bis (trifluoroacétyle)   actinospectacine   et le 9-tri- 
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 fluoroacétate de N,N'-bls (trifluoroacétylo) actinoapectacine, t sont intéressants pour empêcher la croissance et la multipli- cation de divers   micro-organismes   dans de nombreuses ambiances, par exemple pour empêcher la formation de boue dans   l'industrie   du papier, cette boue étant provoquée par l'organisme escheri- chia  ¯colt,   et pour empêcher au réduire au minimum la liquéfac-   tion   des levures emballées, cette liquéfaction étant provoquée par l'organisme Proteusvulgaris 
La N'N'-bis (trifluoroacétyle) actinospectacine est utile également pour traiter les endroits fréquentés par les vers à soie,

   en vue d'empêcher ou de réduire au minimum 
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 les infections provoquées par la B4Sillus cereul. ainsi que pour réduire au minimum ou empêcher la détérioration de la lai- ne dana les fabriques de papier, cette détérioration étant pro- 

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 voquée par le bacillus cereus, 
En outre, le   9-trifluoroacétate   de N,N'-bis (tri- ,   fluoroacétyle)   actiospectacine est utile   coma   désinfectant sur diverses   installations   dentaires et:

   médicales,   souillées   par le Strphyloccus albus, et il peut également être utilisé j comme désinfectant sur des ustensiles pour aliments, qui ont j été lavée et empilée et qui sont   souillés   par le Streptococus facalls 
Les exemples   suivante   illustrant le procédé et les produits de l'invention, sans limitation aucune de celle-ci. 



     -Exemple 1.   N,N'-bis (trifluoroacétyle) acctionspac- 
On place 13,6   grammes   d'actinsopeectacine et 250 ml de pyridine dans un flacon d'un litre et environ 50 ml de la pyridine sont   distillée     sous   vide à une température d'environ 30 C. Le flacon est balayé à l'azote, le contenu est refroidi   jusqu'à   environ   -40 C.   et on ajoute 20 ml. d'anhydride de tri-   fluoroacétique   goutte à goutte sur une période de 5 minutes. 



  Le mélange de réaction jaune pile est agita à environ 25 C. pendant 18 heures, et la pyridine ainsi que   l'excès   d'anhydride sont enlever par une distillation   tous   vide à une température de flacon d'environ 30*C. Le résidu vitreux est dissout dans 400 ml. d'acétate d'éthyle, lavé avec de l'acide chlorhydrique dilue refroidi à la glace, jusqu'à ce que les liquides de lava- ge soient acides, et finalement avec   200 ml.   d'eau glacée. La phase d'acétate d'éthyle est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée   sous   vide pour donner 2,5   grammes   d'un   oolide   de couleur tan clair.

   Cette matière   est dissoute   dans environ 30 ml. d'éther, filtrée et évaporée pour donner la N,N'-bis (trifluoroacétyle) actionsopectacine 

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 Analyse élémentaire : 
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 Calculé peut Cl,H21F6N209; C: 41,23; H:   4,23; N:   3,34; F; 21,74. 
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  Trouvé : Cs 40,30; Hui 4$29; N: 5,16; F: 21,93. 



  Exemple 2. N"bt8 (ttf\uoroaçéty1) .ct1nospee eacine. 



  Une solution- io 3,32 grammes d'actinoupectaci-ne séchée, dans 75 ml.   d'achat-     diméthylique   d'éthylèno glycol, est 
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 traitée d'abord avec 2,02 grades de triôthylamine et ensuite avec 4,20 grammes d'anhydride   trifluoroacétique.   Après deux heures, le mélange est concentre   .ou.   vide en un sirop qui est 
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 redis s ou* dans 75 ml. d'acétate d'éthyle. Après lavage de cette solution deux fois avec des partions de 35 ml. d'eau et séchage sur du sulfate de magnésium, on concentre jusqu'à 10   ml..   Le concentre est ajouté à 10 volumes de pentane et le précipité blanc résultant est lavé avec du pentane et séché.

   On obtient 
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 1,05 gramme de N,NI-bie (trilluorotcdtyle) act1rlospect4cfe qui est identique A celle produite à l'exemple 1. 



  Exemple 3. 9-riflucroacétate de N tr, - il,uoroacéty,le) actinospectacine. 



  Une solution de 3,34 gramme. de base d'actinospac- tacine dans 300 ml. d'éthanol absolu est évaporée jusqutà sicci- té sous vide. Le résidu est dissous dans 200 ml. d'éther dimé- thylique d'éthylène glycol séché. On y ajoute 3,03 gramme. de 
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 tr1éthylamlne et ensuite 6,30 grammo. d'anhydride trifluaroaci- tique distillé. La solution est   emmagasinée   pendant. 1,5 heure à la température ambiante, puis évaporée sous vide jusqu'à sicci- 
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 té. Lorsque l'on ajouta de l'eau au sirop jaune résiduairo, il se solidifie. Le solide est isolé, lavé à l'eau, et ensuite sé- ché pour donner 3,3 gramme. de 9-trlf luoroacétate de N,Nt-ble (trifluoroacétyle) acttnespectacine.

   Une petite quantité est dissoute dans du dioxane et précipitée avec de l'eau pour donner 

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 la 9-trifluoroacétate de N.Nl-bie (trifluorMcetyle) <eCinp- -"\ - apectacine, ayant l'analyse élémentaire suivante Calculé pour C2oH21N20l0'9 Ct 30,72; H: 3,41; N: 4,52; F: 27,56...... - . 



  Trouvé C: 38,56; H: 3,53; Ni 4,45; F: 27,77. ' ', ";:>' REVENDICATIONS .. ¯ . ' . ,... ¯ , . 1. La N,141-bie (trifluoroacétyle) actinopec- cine, qui. la formule.. '. 



  4'-' - :' V.¯- n FY siV i 4.-. 
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  2. Le 9trifluoroacétate de K.Nl-bla (trifluoro- acétyle) actinoup9et4çine, qui a la formule -: 
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 zur 3. Un procédé qui comprend la riamtim d'une xt61e dtactinoupaciieine avec deux mâles d'anhydride crlfluoroacétl- que en présence d'un accepteur d'acide convenable pour donner " la N,M'-bi* (trifluoroacityle) ctin<Mpct*ctne. bzz Un procédé qui comprend la réactica dnoe alôl.a ine avec deux môles d  anhydride trtfUMMtceti- 

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 que en préface de pyridine pour donner la N,N'-bu (trit1uoro- acétyle) actinospectacine. 
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  5. Un procédé qui comprend la réaction d'une môle 
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 d'actinospectaclne avec deux môles d'anhydride trifluoroacéti.. que en présence de triéthyla=ine pour produire la NeN'-bie 
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 (trifluoroacétyle) actinospectacine, 
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 '::,>','', 6. Un procédé qui comprend la réaction d'une mole d'actinospectacine avec trois môles d'anhydride trifluorwicétl- 
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 que en présence d'un accepteur d'acide convenable pour produire 
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 la 9-trifluoroacétate de N,NI-bie (trifluoroacétyle) actinospec. 
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 tacine. 
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  7. Un procède qui coaprend 1 réaction d'une môle- d'actlnospectaclne avec trois môles d'anhydride trifluoroacéti. 
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 que en présence de triéthylamine pour produire le 9-trifluoro- 
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 acétate de N.Ul-bie (triflucroacétyle) actlnospectacine. 
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  8. Les produits et les procédés, tels que décrits ci-dessus.