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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE STEROIDES AVEC DE L'OXYGENE EN POSITION 11
ET NOUVEAUX COMPOSES AINSI OBTENUS.
La présente invention concerne la préparation de Il,12(} -oxydes de la série des stéroïdes et elle a pour objet un procédé pour transformer ces oxydes en 11ss -hydroxy-stéroïdes renfermant en position 12 un substituant facile à éliminer par réduction. A partir de ces composés on peut préparer avec de très bons rendements des stéroïdes non substitués en position 12, ayant de l'oxygène en position 11.
On connaît il est vrai des procédés antérieurs selon lesquels, en partant de stéroïdes non saturés entre les positions 11 et 12, on peut préparer des 11ss -hydroxy-12[alpha]-halogéno-composés, notamment des 12[alpha]-bromo- dérivés. Ces procédés sont toutefois peu satisfaisants pour préparer les composés de ce genre et ne sont par conséquent pas appropriés pour leur emploi à l'échelle industrielle.
Grâce à la présente invention, il est maintenant possible, en partant de 11,12[alpha]-oxydes de parvenir avec un bon rendement aux 11,12ss- oxydes et en partant de ces derniers de parvenir aux précieux stéroïdes non substitués en position 12 et comportant de l'oxygène en position 11. L'o- pération essentielle à effectuer consiste à transformer les 11ss-acyl-oxy- 12[alpha]-hydroxy-stéroïdes en 11,12ss-oxydes.
Le nouveau procédé de la présente invention est caractérisé en ce que l'on traite des esters sulfoniques de 11ss-acyloxy-12[alpha]-hydroxy-stéroïdes avec des agents d'hydrolyse et que l'on scinde le cas échéant à l'aide d'acides les 11,12ss-oxydes obtenus et/ou que, si on le désire, on élimine par réduction le substituant en position 12 dans les esters d'acides sulfoniques ou d'hydracides halogènes de 12[alpha]- hydroxy-stéroïdes présentant en position 11 un groupe hydroxy libre ou es- térifié. Pour l'hydrolyse sont appropriés, en particulier, les agents alca- lins, comme les hydroxydes des métaux alcalins,
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par exemple 1 hydroxyde de potassium.
Pour la scission des 11,12ss- oxydes on peut utiliser des acides inorganiques ou organiques, par exemple lacide chlorhydrique, l'acide para-toluène-sulfonique ou l'acide acétique.
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I,9ëliminatmcn par réduction du groupe sulfonyloxy en position 12 est exécu- tée , ' d2une manière particulièrement avantageuse, à l'aide d'hydrures de mé- taux, comme l'hydrure de bore et de sodium ou l'hydrure d'aluminium et le lithium. L'élimination, par réduction, de l'atome d'halogène dans les compo-
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sés 126l=haloganés peut avoir lieu au mcyen d'hydrogène naissant, par exem- ple par le traitement par un métal et un acide, tels que le zinc et l'acide acétique,ou par traitement par de l'hydrogène activé au moyen d'un catalyseur.
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Les esters sulfoniques de 11 aacyloxy 12o-hydroxy-stéroides uti- lisés comme substances de départ sont nouveaux. On les obtient en faisant réa- gir des 11 aacyloxy l2pC -hydroxy=stéroides sur des acides sulfoniques. Les' restes des acides sulfoniques, dans les substances de départ indiquées, sont, en particulier, ceux diacides sulfoniques aliphatiques. De préférence, on uti- lise des composés méthane-sulfonylés. Le reste acyle du groupe acyloxy en po- sition 11 est avantageusement le reste d'un acide organique fort, par exemple le reste d'un acide carboxylique halogène, en premier lieu le reste trichlo-
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racétyleo Les llP-acétoxy-12-bydroxy-stéroS'des sont connus.
Ils sont obtenus en faisant agir, sur des .191 poxydes, de l'acide acétique en présence d'un acide inorganique fort comme catalyseur, par exemple d'acide sulfurique. Ce- pendant les rendements ne sont pas bons, Selon la présente invention il est possible d'obtenir avec un rendement notablement plus élevé les esters d'aci- des organiques forts, en faisant réagir les oxydes indiqués sur des acides organiques forts comme les acides carboxyliques halogénés, par exemple sur l'acide trichloracétique ou sur des acides sulfoniques.
Les stéroïdes indiqués appartiennent à la série du cyclopentano- polyhydrophénanthrène ou du polyhydrochrysène. On attache une importance par-
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ticulière aux dérivés dé 1"ergostane ,'du cholestame, du coprostane,*du si- tostane, du stigmastane , * du spirostane, du cholane, de l'allocholane, du pré- gnane, de l'allcprégnane, de l'androstane et du testane.
Par alleurs, les substances de départ peuvent être substituées'dans le noyau ou dans la chaîne latérale, par exemple en position 3, 5,6, 17, 20 et/ou 21, par des groupes hydroxy ou oxo libres ou fonctiônnellement modifiés, comme les groupes acyloxy, par exemple les groupes acétoxy, propionyloxy ou benzoyloxy, par des groupes alcoxy, par exemple des groupes méthoxy ou éthoxy,'ainsi que par des groupes carboxyliques libres ou fonctionnellement modifiés, comme les groupes nitri- les ou carboxyliques estérifiés ou par un groupe lactone, par exemple un grou-
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pe buténolidea Les substances de départ présentent n'importe quelles confi- gurations et peuvent aussi renfermer des doubles liaisons, par exemple en po- sition 5,6 ou 22,23.
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L JI invention concerne également,
à titre de produits industriels nouveaux les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé ci-dessus dé- fini Linvention est décrite dans les exemples non limitatifs qui sui- vent;, Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cube. Les tempé- ratures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1.
Dans 50 parties en volume de pyridine anhydre, on dissout 3,5 par-
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ties en poids de 3 ri. ,ll =diacétoxy-12o( -hydroxycholanate de méthyle et ajou- te, à O , 3 parties en volume de chlorure de l'acide méthane-sulfonique. Après avoir laissé reposer quelques heures à la température ordinaire, on verse le mélange réactionnel sur de'la glace, extrait à l'éther et lave la solution'
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éthérée jusqu>à neutralité, la sèche et 1-'évapore. On dissout alors le 3 d ,11J- diacétoxy-12ol-mésyloxycholanate de méthyle ainsi obtenu dans 10 parties en volume d'éther et verse le tout goutte à goutte dans une solution chaude de 10 parties en poids d'hydroxyde de potassium dans 500 parties en volume de
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méthanol.
On chauffe alors'le mélange réactionnel au réfrigérant à reflux pendant une heure et demie, concentre ensuite en éliminant par distillation 350 parties en volume de méthanol et neutralise, après refroidissement, 95% de la solution d'hydroxyde de potassium,à l'aide d'acide chlorhydrique di- lué. On acidifie la solution réactionnèlle en ajoutant de l'àcide acétique dilué.
Après avoir dilué avec de l'eau, on extrait à l'éther, puis évapore la solution éthérée'après l'avoir lavée à l'eau et séchée.'A partir de l'a-
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cide 3 d.-hydroxy-11,12(époxy-cholaniqae brut, on obtient, avec un rendement presque quantitatif, après estérification avec du diazométhane et àcétylation subséquente, le Jpacétoxy-11,12 -éprxy-cholanate de méthyle. fondant à 150 à 152 '
Dans 100 parties en volume de dioxane, on dissout 1,5 partie en
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poids de z of..=acétoicy-ll,12 -époxy-cholanate de méthyle et ajoute, à la tem- pérature ordinaire, 50 parties en volume d'acide chlorhydrique binormal.
Après avoir laissé reposer pendant 2 heures, on ajoute de l'eau, extrait à l'éther, lave la solution éthérée et l'évapore après l'avoir'séchée. De cet- te manière, on obtient avec un rendement presque quantitatif, le 3-acétoxy-
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11(-ydroxyl2ol.-chlorocholante de méthyle, qui cristallise en fines aiguilles dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole et présente un point de fusion de 190 . On peu- réduire ce composé en 3acétoxy-113-hydroxy- cholanate de méthyle en procédant de la façon.suivante :
Dans 75 parties en volume d'alcool, on dissout 1,5 partie en poids
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de 3oL-ac-tOXY-llp -hydroxy-12c{ -chlorocholanate de méthyle et agite en auto- clave, pendant 3 heures et sous atmosphère d'hydrogène (10 atmosphères), avec 1 partie en poids de nickel Raney, à 120 .
Pour isoler le produit réaction- nel, on élimine par filtration le catalyseur, après refroidissement, et éva- pore le filtrat. On procède à une acylation subséquente du résidu en le trai- tant, à la température ordinaire, avec de l'anhydride acétique dans de la
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pyridine. Le 3 macétoxy-11, -hydroxy-cholanate de méthyle que l'on obtient ainsi fond, après recristallisation, à 147 .
La réduction de la'chlorhydrine peut également être effectuée en présence d'autres catalyseurs, par exemple en présence de palladium-carbona- te de calcium;,
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Le 3 p-acétoxy-11 hydroxy-12 ol-ch..lorocholanate de méthyle peut, par exemple, 9 ':;:re transformé en 3oC-acétoxy-ll-céto-cholanate de méthyle de la manière suivante
Dans 50 parties en volume d'acide acétique glacial, on dissout 1
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partie en poids de 30-acétoxy11-hydroxy-12 p(,-chlorocholanate de méthyle et oxyde pendant quatre heures, à la température ordinaire, avec une solution de 1,1 équivalent de tr ioxyde de chrome dans de l'acide. acétique. En ajoutant du méthanol,on détruit l'agent d'oxydation non utilisé, dilue la solution réactionnelle avec de l'eau, extrait à l'éther et évapore l'éther après sé-
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chage.
On dissout le 3 p'acétoxy-11-céto-1z -ehlorocholanatë de méthyle brut dans 30 parties en volume d'acide acétique glacial, ajoute 0,75 partie en poids de poudre de zinc et fait bouillir le tout à reflux pendant une heure.
Après refroidissement, on filtre le mélange réactionnel, l'extrait à l'éther et libère la solution éthérée de l'acide acétique glacial en la lavant avec une solutiôn diluée de"carbonate de sodium, puis là sèche. Après évaporation
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de l'éther on obtient, avec un très bon rendement, le 3 e(.-acétory-11-céto- cholanate de méthyle, d'un point de fusion de 131 à 132 .
Exemple 2
Dans 50 parties'en volume de benzène anhydre, on dissout 1 partie
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en poids du 3 0.-acétoxyll,lz époxycholanate de méthyle décrit à l'exemple 1, ajoute une partie en poids d'acide para-toluène-sulfonique et laisse repo- ser pendant 24 heures à la température ordinaire. On introduit ensuite le mé- lange réactionnel dans une solution diluée de carbonate de sodium, en remuant, et extrait au benzène. La solution benzénique séchée est concentrée sous vi-
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de; le résidu est le 3 L-acétoxy-11 hydroxy-lo-tosyloxy-cholanate de mé- thyle.
On dissout alors le produit brut dans 50 parties en volume de dioxane
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et, après avoir ajouté 20 parties en volume d'eau, on fait bouillir le tout à reflux, pendant 3 heures, avec 1,5 partie en poids d'hydrure de bore et de sodium. Pour isoler le produit réactionnel,on acidifie avec de'l'acide sul- furique dilué et extrait à l'éther. Après l'avoir lavée à l'eau, on sèche la
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solution et l'évaporea On estérifié le résidu avec du diazométhane et l'acé- tyle ultérieurement par traitement, à la température ordinaire, avec un mé- lange d'anhydride acétique et de pyridine. On obtient de cette façon le 3[alpha]-
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acétoxy-ll -hydroxy-cholanate de méthyle, d'un point de fusion de 1470.
Exemple 3.
Dans 30 parties en volume diacide acétique glacial, on dissout 1 partie en poids de 3oL-acétoxy-ll,12 -époxy-cholanate de méthyle et chauffe pendant 2 heures au bain-marié. Après avoir éliminé l'acide acétique sous
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vide, il reste dans le résidu le 30 112 d,-diacétoxy-11 -hydroxy-cholanate de méthyleoPar traitement avec dé l'anhydride acétique dans une solution de pyridine, on obtient le 3[alpha]-,11ss ,12oC-triacétoxycholanate de méthyle, d'un point de fusion de 210 .
Exemple 4.
Dans 30 parties en volume de pyridine anhydre, on dissout 3,2 par-
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ties en poids de 3 o.aacétoxyll -trichloracétoxy-J2 o\.-hydroxy-cholanate de méthyle brut, ajoute à froid 3 parties en volume de chlorure de l'acide mé- thane-sulfonique et laisse reposer pendant 20 heures à la température ordi- naire On introduit alors le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace et l'extrait à l'éther. Après avoir lavé à fond la solution éthérée avec de'leau, avec une solution diluée de carbonate de sodium et à nouveau à l'eau, on la sèche sur diz sulfate de sodium.
On introduit alors goutte à
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goutte la soluticn éthérée, qui renfermé le 3oC-acétoxy-lip-triehloraeétoxy- 12CL-mésyloxy=-chclanate de méthyle brut, dans une solution bouillante de 10 parties en poids dhydroxyde de potassium dans 250 parties en volume de mé- thanol et fait bouillir à reflux pendant 90 minutes. On élimine alors par distillation la majeure partie du'solvant et extrait à l'éther après avoir acidifié avec de l'acide acétique, puis évapore la solution éthérée après l'avoir lavée et séchéeo Le produit brut est alors successivement estérifié
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avec du diazcméthane et acétylé par traitement avec de l'anhydride acétique en solution p7.-I On obtient de cette façon 2,4 parties en poids de 3 pl-acétoxy=1191Z époxy aholanate de méthyle décrit à l'exemple 1.
Le 3,acétoxymll triehloracétoxy 12p(-hydroxy-cholanate de mé- thyle utilisé comme substance de départ peut avantageusement être obtenu comme suite
Dans 25 parties en volume de toluène renfermant 1,34 partie en
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poids diacide trichloracétique, on dissout 3 parties en poids de 3o(.-acétoxy- ll,l2d.-époxy-clolanate de méthyle et abandonne le tout pendant 22 heures à la température ordinaireoEnsuite on introduit le mélange réactionnel dans une solution diluée de carbonate de sodium et extrait à l'éther. La solution éthérée une fois séchée est alors évaporée sous vide avec précaution. Le ré-
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sidu est le 3c.macétoxy 11 ¯trichloracétoxy-l2oC-hydroxy-cholanate de méthyle brut
Exemple 5.
Dans 50 parties en volume de tétrahydrofuranne anhydre, on dissout
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2 parties en poids du 3oC-acétoXy11 -trichloracétoxy-l2c-mésyloxy-cholanate de méthyle décrit à l'exemple 4, ajoute 1,5 partie en poids d'hydrure de li-
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thium et d2 aluminium, et fait bouillir à reflux pendant 5 heures. Après re- froidissement,on détruit l'agent de réduction par addition d'eau et extrait le produit réactionnel avec de l'éther. Après avoir lavé la solution avec de l'acide sulfuriquè dilué et avec de l'eau, et'l'avoir séchée, on l'évapore
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et obtient le 3,911 ,24-trioxy-cholane brut, d'un point de fusion de 152 à 156 .
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PROCESS FOR THE PREPARATION OF STEROIDS WITH OXYGEN IN POSITION 11
AND NEW COMPOUNDS THUS OBTAINED.
The present invention relates to the preparation of 11, 12 (} -oxides of the steroid series and it relates to a process for converting these oxides to 11ss -hydroxy-steroids containing at position 12 a substituent easy to remove by reduction. of these compounds, steroids unsubstituted in position 12, having oxygen in position 11, can be prepared with very good yields.
It is true that prior processes are known according to which, starting from unsaturated steroids between the 11 and 12 positions, it is possible to prepare 11ss -hydroxy-12 [alpha] -halo-compounds, in particular 12 [alpha] -bromo. derivatives. These methods are, however, unsatisfactory for preparing compounds of this kind and are therefore not suitable for their use on an industrial scale.
Thanks to the present invention, it is now possible, starting from 11,12 [alpha] -oxides to arrive with a good yield of the 11,12ss-oxides and starting from the latter to arrive at the precious steroids unsubstituted in position 12 and comprising oxygen in position 11. The essential operation to be carried out consists in converting the 11ss-acyl-oxy-12 [alpha] -hydroxy-steroids into 11,12ss-oxides.
The new process of the present invention is characterized in that the sulfonic esters of 11ss-acyloxy-12 [alpha] -hydroxy-steroids are treated with hydrolysis agents and are split, if necessary, at the same time. with the aid of acids the 11,12ss-oxides obtained and / or that, if desired, the substituent in position 12 in esters of sulfonic acids or halogenated hydracids of 12 [alpha] - hydroxy- is eliminated by reduction. steroids having in position 11 a free or esterified hydroxy group. Alkaline agents, such as alkali metal hydroxides, are suitable for hydrolysis in particular.
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for example 1 potassium hydroxide.
For the cleavage of the 11,12s-oxides it is possible to use inorganic or organic acids, for example hydrochloric acid, para-toluenesulphonic acid or acetic acid.
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The elimination by reduction of the sulfonyloxy group at position 12 is particularly advantageously carried out with the aid of metal hydrides, such as sodium boron hydride or aluminum hydride. and lithium. The elimination, by reduction, of the halogen atom in the compounds
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ss 126l = halogens can take place at the incipient hydrogen mcyen, for example by treatment with a metal and an acid, such as zinc and acetic acid, or by treatment with activated hydrogen by means of 'a catalyst.
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The sulfonic esters of aacyloxy 12o-hydroxy-steroids used as starting materials are new. They are obtained by reacting aacyloxy 12pC -hydroxy = steroids with sulfonic acids. The residues of sulfonic acids in the starting substances indicated are, in particular, those of aliphatic dibasic sulfonic acids. Preferably, methanesulfonyl compounds are used. The acyl residue of the acyloxy group in position 11 is advantageously the residue of a strong organic acid, for example the residue of a halogenated carboxylic acid, in the first place the trichlo- residue.
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racetyleo 11P-acetoxy-12-bydroxy-steroS'des are known.
They are obtained by causing acetic acid to act on .191 oxides in the presence of a strong inorganic acid as a catalyst, for example sulfuric acid. However, the yields are not good. According to the present invention it is possible to obtain the strong organic acid esters with a significantly higher yield, by reacting the indicated oxides with strong organic acids such as the acids. halogenated carboxylic acids, for example on trichloroacetic acid or on sulphonic acids.
The steroids shown belong to the cyclopentano-polyhydrophenanthrene or polyhydrochrysene series. We attach importance to
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particular to derivatives of 1 "ergostane, 'cholestam, coprostane, * si- tostane, stigmastane, * spirostane, cholane, allocholan, pre-gnane, allcprégnan, androstane and testane.
By alleurs, the starting substances can be substituted in the ring or in the side chain, for example in position 3, 5,6, 17, 20 and / or 21, by free or functionally modified hydroxy or oxo groups, such as acyloxy groups, for example acetoxy, propionyloxy or benzoyloxy groups, by alkoxy groups, for example methoxy or ethoxy groups, as well as by free or functionally modified carboxylic groups, such as nitric or esterified carboxylic groups or by a lactone group, for example a group
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pe butenolidea The starting substances have any configuration and can also contain double bonds, for example in position 5,6 or 22,23.
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The invention also relates to,
as new industrial products, the compounds obtained by carrying out the process defined above The invention is described in the nonlimiting examples which follow;, Between each part by weight and each part by volume there is the same ratio as that existing between the gram and the cubic centimeter. Temperatures are shown in degrees centigrade.
Example 1.
In 50 parts by volume of anhydrous pyridine, 3.5 per-
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ties by weight of 3 ri. 11 = diacetoxy-12o (-hydroxycholanate of methyl and added, to 0.3 parts by volume of chloride of methanesulfonic acid. After having left to stand for a few hours at room temperature, the reaction mixture is poured onto from 'ice, extract with ether and wash the solution'
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ethereal to neutrality, dries and 1-evaporates. The methyl 3 d, 11J-diacetoxy-12ol-mesyloxycholanate thus obtained is then dissolved in 10 parts by volume of ether and the whole is poured dropwise into a hot solution of 10 parts by weight of potassium hydroxide in 500 parts. in volume of
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methanol.
The reaction mixture is then heated in a reflux condenser for an hour and a half, then concentrated by distilling off 350 parts by volume of methanol and, after cooling, neutralized 95% of the potassium hydroxide solution with the aid of diluted hydrochloric acid. The reaction solution is acidified by adding dilute acetic acid.
After diluting with water, extraction is carried out with ether, then the ethereal solution is evaporated after having washed it with water and dried.
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3 d.-hydroxy-11,12 cide (crude epoxy-cholaniqae, after esterification with diazomethane and subsequent acetylation, in almost quantitative yield, methyl acetoxy-11,12-eprxy-cholanate, melting at 150, is obtained. at 152 '
In 100 parts by volume of dioxane, 1.5 parts are dissolved in
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weight of z of = methyl acetoicy-11,12 -epoxycholanate and add, at room temperature, 50 parts by volume of binormal hydrochloric acid.
After leaving to stand for 2 hours, water is added, extracted with ether, the ethereal solution washed and evaporated after having dried it. In this way, in almost quantitative yield, 3-acetoxy-
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Methyl 11 (-hydroxyl2ol.-chlorocholante, which crystallizes in fine needles in a mixture of ether and petroleum ether and has a melting point of 190. This compound can be reduced to 3-acetoxy-113-hydroxy-cholanate. of methyl by proceeding as follows:
In 75 parts by volume of alcohol, 1.5 parts by weight are dissolved
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methyl 3oL-ac-tOXY-llp -hydroxy-12c {-chlorocholanate and stirred in an autoclave for 3 hours and under a hydrogen atmosphere (10 atmospheres), with 1 part by weight of Raney nickel, at 120.
To isolate the reaction product, the catalyst is removed by filtration, after cooling, and the filtrate evaporated. The residue is subsequently acylated by treating it at room temperature with acetic anhydride in sodium hydroxide.
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pyridine. The methyl 3-macetoxy-11, -hydroxy-cholanate which is thus obtained melts, after recrystallization, at 147.
The reduction of the chlorohydrin can also be carried out in the presence of other catalysts, for example in the presence of calcium palladium carbonate ;,
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Methyl 3-p-acetoxy-11-hydroxy-12-ol-chlorocholanate can, for example, 9 ':;: re transformed into methyl 3oC-acetoxy-11-keto-cholanate as follows
In 50 parts by volume of glacial acetic acid, 1
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part by weight of 30-acetoxy11-hydroxy-12 p (, -methyl chlorocholanate and oxidizes for four hours at room temperature with a solution of 1.1 equivalent of chromium oxide in acetic acid. By adding methanol, the unused oxidizing agent is destroyed, the reaction solution is diluted with water, extracted with ether and the ether evaporated off after se-
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chage.
The crude methyl 3-p'acetoxy-11-keto-1z -ehlorocholanate is dissolved in 30 parts by volume of glacial acetic acid, 0.75 part by weight of zinc powder is added and the whole is boiled under reflux for one hour. .
After cooling, the reaction mixture is filtered, extracted with ether and the ethereal solution is freed from glacial acetic acid by washing it with dilute sodium carbonate solution, then drying. After evaporation.
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ether is obtained in a very good yield, the 3 rd (methyl.-acetory-11-keto-cholanate, melting point 131 to 132.
Example 2
In 50 parts by volume of anhydrous benzene, 1 part is dissolved
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by weight of the methyl O.-acetoxyll, epoxycholanate described in Example 1, add one part by weight of para-toluenesulphonic acid and allow to stand for 24 hours at room temperature. The reaction mixture is then introduced into dilute sodium carbonate solution, with stirring, and extracted with benzene. The dried benzene solution is concentrated under vacuum.
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of; the residue is methyl 3 L-acetoxy-11 hydroxy-lo-tosyloxy-cholanate.
The crude product is then dissolved in 50 parts by volume of dioxane
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and, after adding 20 parts by volume of water, the whole is boiled under reflux for 3 hours with 1.5 parts by weight of sodium boron hydride. To isolate the reaction product, acidify with dilute sulfuric acid and extract with ether. After washing it with water, the
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solution and evaporated. The residue is esterified with diazomethane and acetyl subsequently by treatment at room temperature with a mixture of acetic anhydride and pyridine. We get in this way the 3 [alpha] -
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Methyl acetoxy-ll-hydroxy-cholanate, melting point 1470.
Example 3.
In 30 parts by volume of glacial acetic diacid, 1 part by weight of methyl 3oL-acetoxy-11, 12 -epoxy-cholanate is dissolved and heated for 2 hours in a water bath. After removing the acetic acid under
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empty, there remains in the residue the 30 112 d, -diacetoxy-11 -hydroxy-methyl cholanate. By treatment with acetic anhydride in a solution of pyridine, the 3 [alpha] -, 11ss, 12oC-triacetoxycholanate of methyl, melting point 210.
Example 4.
In 30 parts by volume of anhydrous pyridine, 3.2 per-
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1 parts by weight of crude methyl 3 o.aacetoxyll -trichloracetoxy-J2 o \ .- hydroxy-cholanate, add 3 parts by volume of methane-sulfonic acid chloride in the cold and leave to stand for 20 hours at temperature Ordinary The reaction mixture is then introduced into a mixture of water and ice and extracted with ether. After washing the ethereal solution thoroughly with water, with dilute sodium carbonate solution and again with water, it is dried over sodium sulphate.
We then introduce dropwise
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drop the ethereal solution, which contains the 3oC-acetoxy-lip-triehloraeetoxy-12CL-mesyloxy = crude methyl chclanate, into a boiling solution of 10 parts by weight of potassium hydroxide in 250 parts by volume of methanol and boil at reflux for 90 minutes. The major part of the solvent is then removed by distillation and extracted with ether after having acidified with acetic acid, then the ethereal solution is evaporated after having washed and dried. The crude product is then successively esterified.
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with diazcmethane and acetylated by treatment with acetic anhydride in p7 solution. 2.4 parts by weight of 3 pl-acetoxy = 1191Z epoxy methyl aholanate described in Example 1 are obtained in this way.
The 3, acetoxymll triehloroacetoxy 12p (methyl hydroxy-cholanate used as starting material can advantageously be obtained as follows:
In 25 parts by volume of toluene containing 1.34 parts by volume
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weight of trichloroacetic acid, 3 parts by weight of 3o (.- acetoxy- 11,12d.-methyl epoxy-clolanate are dissolved and the whole is left for 22 hours at room temperature.) Then the reaction mixture is introduced into a dilute solution of sodium carbonate. sodium and extracted with ether The ethereal solution, once dried, is then carefully evaporated in vacuo.
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sidu is crude methyl 3c.macetoxy 11 ¯trichloracetoxy-l2oC-hydroxy-cholanate
Example 5.
In 50 parts by volume of anhydrous tetrahydrofuran, is dissolved
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2 parts by weight of methyl 3oC-acetoXy11 -trichloracetoxy-l2c-mesyloxy-cholanate described in Example 4, add 1.5 parts by weight of li- hydride
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thium and aluminum d2, and boil under reflux for 5 hours. After cooling, the reducing agent is destroyed by adding water and the reaction product is extracted with ether. After washing the solution with dilute sulfuric acid and with water, and drying it, it is evaporated.
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and obtains crude 3,911,24-trioxy-cholane, melting point 152-156.