BE521498A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVELLES CETONES POLYCYCLIQUES ET NOUVEAUX
PRODUITS AINSI OBTENUS. 



   La présente invention a pour objet un procédé particulier de préparation de cétones   polycycliques,   caractérisé en ce qu'on fait réagir sur lavinyl-méthyl-cétonw des   #1,9-2-oxo-l-méthyl-octahydro-naphtalè-   nes présentant au moins un atome d'hydrogène en position 8 et le cas échéant que, dans les composés ainsi obtenus contenant un groupe hydroxyle tertiaire, on élimine ce groupe 
On utilise de préférence dans ce procédé des   #1,9-2-oxo-l-mé-   thyl-octahydro-naphtalènes non substitués en position 7 et 8, qui sont également non substitués en position 5 et 6 ou renfermant, accolé à ces positions,, un anneau alicyclique comportant au plus six chainons, avant tout cependant des composés de formule:

   
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 dans laquelle n représente un nombre entier au plus'égal à 2 et dans la position a' de laquelle se trouve un groupe oxo libre ou fonctionnellement modifié, comme le groupe éthylène-dioxy. Les substances de départ sont connues ou peuvent être obtenues suivant des méthodes connues en 

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 elles-+1è;

  eso Les cétones tricycliques de la formule indiquée ci-dessus peu- vent êtrepréparées suivant le   procède   décrit au brevet belge N  519.868 du 
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 11 mai il953.,, par la demanderesse et ayant pour titre "Procédé de prépara-   tien   de nouvelles cétones tricycliques et nouveaux composés ainsi obtenus." 
La réaction effectuée conformément à l'invention avec la vinylméthyl-cétone est exécutée en   présence   d'agents de condensation., en particulier en présence d'agents de condensation alcalins.

   C'est ainsi qu'on peut utiliser des hydroxydes   ou.   des alcoolates des métaux alcalins et alcalinoterreux, par exemple ceux du sodium, du potassium, du lithium ou de   calcium,   ou bien des bases organiques, comme les amines aliphatiques   tertiàires   ou les amines cycliques secondaires ou des hydroxydes d'ammonium quaternaires, par exemple la. triéthylamine, la pipéridine ou l'hydroxyde de triméthylbenzyl-ammonium.

   On peut, dans ce case effectuer la réaction dans des agents de dilution anhydres comme le   benznne,   l'alcool ou l'éther, ou également dans des solutions   aqueuses.   On travaille. de préférence, en présence d'agents de condensation fortement   alcalins,.   comme l'éthylate de sodium., à des températures inférieures à 0  ou alors en milieu faiblement   alcalin.,   par exemple en utilisant comme catalyseur des amines tertiaires comme la triéthylamine ou la 
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 tr.butyiamine, à chaud. 



   Dans le procédé conforme à l'invention, la   vinyl-méthyl-cétone   peut aussi être formée au cours de la réaction, par exemple à partir de 
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 4-dialcoylariir,o- ou de 4-alcoylène-amino-2-oxo-butanes comme le 4-pipéridino-2-oxo-butane ou à partir de leurs dérivés quaternaires alcoylés, par exemple de sels de triméthyl- 1'-oxo-butyl-ammonium. 



   La réaction conforme à l'invention conduit en général., à chaud et par cyclisation  à des cétones non saturées en a,ss; à des températures 
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 allant de 20  à 0 , on réussit à isoler les p-hydroxy-cétones cycliques. Dans celles-ci., le groupe hydroxy se laisse scinder directement ou indirectement avec formation d'une double liaison., par exemple par traitement avec des acides minéraux dilués ou des alcalis. 
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  1 16 LesA5...l3 -2-oxo-120enéthyl-hydro-phénanthrènes, en particulier les 4 ' .Omoxo i3,17-d.iméthyl-hydro-chrysênes, qui présentent en position 3 un groupe oxo libre ou fonctionnellement modifié., surtout les 1..l6-hydro-chrysènes de formule 
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 dans la position 3 de laquelle se trouve un groupe oxo libre ou fonction- 
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 nellemen ill.:.'i:

  ifié.. comme le groupe éthylène-dioxy et dans laquelle un grou- pe hydrcxy est présente en position 14 (ss) ou dans laquelle il existe une double liaison en position 9.14 (a,ss), par exemple le 
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 d''g'g'' 3,iiamdâ.oxomhorxoardrostad.éne racémique, sont des substances de départ importantes pour la préparation de   stéroïdes   utilisables en thérapeutique. 
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 Les 5 '* 13 2-oxo-12-methyl-hydrophenanthrenesqui sont non-substitues en posi- 

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 tion 7 et 8 ou renferment, accolé à ces positions, un anneau alicyclique à 
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 six chaînons qui porte un groupe oxo libre ou rônetionnellemefit modifié sur l'atome de carbone relié à   l'atome   de carbone occupant la position 7, sont nouveaux. 



   L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du   procède   défini cidessus. Ce sont des produits intermédiaires permettant d'obtenir d'autres produits précieux. 



   L'invention est décrite dans les exemples non limitatifs qui sui- 
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 vent. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume-àl /lJ -a. le m.me rapport que celui existant entre le gramme et le aasnë ë 8 températures sont indiquées en degrés centigrades. 



   Exemple 1. 



   Dans une solution d'éthylate de sodium, préparée à partir   de''   
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 100 parties en volume dsthanol et de 1 partie en -poids de sodium, on ajoute sous atmosphère d'azote, à 25  et en agitant, une solution de 10 parties en volume de fj,1,9- 2-oxo-1a-méthyl-oetahydro-naphtalène dans 30 parties en volume déthano1o ..Après refroidissement à -1D , on ajoUte enall1t-è, au cours d'un quart d'heure, 12 parties en volume de v3,nyl.i.éthyl-cétone dans 25 parties en volume   d'éthanolo   On agite alors encore pendant 16   Hêtres   à une température de -5  à -10 , et rend le mélange réactionnel faiblement acide en y ajoutant de l'acide acétique glacial.

   On concentre ensuite fortement sous pression, épuise à l'éther après avoir ajouté un peu d'eau, lavé la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium., la.   sèche   sur du sulfate de sodium et élimine l'éther par   distillation. A   partir du'produit brut, on obtient par distillation une fraction principale d'un point d' 
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 ébullition de l3  à 1Z8  sous une pression de O,OÎ mm de mercure, qui est constituée par un mélange de A 5"-11-hydroxy-2-oxo-12-méthyl-dodécahy- dro-phénanthrènes stéréo-isomères, de formule: 
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 De ce mélange se sépare peu à peu l'un des isomères sous forme- de- pwJ11l1e-t.tes incolores;

   après recristallisation dans de l'hexane noal, det- :L9b"- mère fond à 135 0 
Dans 680 parties en volume de méthanol,, on dissout   43   parties en poids du   distillat   indique ci-dessus, présentant un point d'ébullition de 123 à   128 ,   on ajoute sous atmosphère d'azote 20 parties en volume d'une solution 10 fois normale d'hydroxyde de sodium et chauffe la solution alcaline pendant une heure à reflux. On introduit ensuite 20 parties en volume diacide acétique glacial et élimine le méthanol par distillation sous pression réduite. La fraction résiduelle est épuisée à l'éther, puis la solution éthérée est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium et séchée sur du sulfate de sodium.

   Le produit brut qui reste après   élimi-   nation de l'éther distille en grande partie sous une pression de 0,05 mm de mercure,, à une température de 102 à   107    sous la forme d'une huile jaune-clair et il est constitué par un mélange de   stéréoisomères   du 
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 A 1,11;5,13 -2-oxo-12-méthyl-décahydro-phénanthrène, de formule: 

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 Si l'on utilise, dans la réaction mentionnée en dernier lieu,   le# 5,13-   
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 11-hydroxy-2-oxo-12-méthyl-dodécahydro-phénanthrène d'un point de fusion de 135 . décrit ci-dessus., on obtient alors comme unique isomère un lsLls5,,13-2-oxo=l2éthyl-déca.hydro-phénanthrê:e cristallin, d'un point de fusion de 930. 



   Exemple 2. 



   Dans un récipient fermé, en acier., on chauffe pendant 20 minu- 
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 tes, à 2650, 50 parties en poids de Q1g 2-oxo-1-méthyl-octahydro naphta- lène, 25 parties en volume de   vinyl-méthyl-cétone.,   10 parties en volume de triéthylamine et 50 parties en volume de tributylamine. Par distillation fractionnée du mélange réactionnel., on obtient, sous 0,05 mm de pression et dans un domaine d'ébullition de 102 à   1070,   le 
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 Q I,11;5,13 -oxo-12n.éthyl-décahyâro phénanthrène décrit à l'exemple 1. 



   On obtient le même composé en   chauffant   en vase clos pendant 25 minutes, à une température de 252  à 265 , 62 parties en poids de 
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 2-oxo-l-methyl-octahydrc-naphtalene avec 77 parties en poids de 4-   pipéridino-2-oxo-butane,   puis en isolant le produit réactionnel comme il a été indique ci-dessus. 



   On peut aussi préparer ce composé sans emploi de pression en maintenant à une température de 255  à 270 , mesurée dans le liquide, 25 
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 parties en poids de Ôl 9-2-oxo-l-méthyl-oetahydro-naphtalène  dans un ré- cipient de distillation muni d'un déflegmateur à une température de 95 à 105 . 



  On introduit alors dans le liquide chauffé., en une heure, un mélange de 20 . parties en volume de vinyl-méthyl-cétone avec la même quantité de triéthy-   lamine..   en agitant progressivemento Le   distillat   obtenu est réintroduit dans le mélange réactionnel., en une heure, à la même température. Le traitement de la masse réactionnel a lieu ensuite   d'une   manière analogue à celle indiquée ci-dessus. par distillation sous vide. 



    Exemple 3.    



   On chauffe en vase clos pendant 25 minutes, à 250 à 265 , 10 
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 parties en poids de A8.l4 l,7md.oxo-,31-dian.éthyl-dodécahydro phénanthré- ne d'un point de fusion'de 135,5  à   136,50   et 16 parties en volume de vinylméthyl-cétone, en ajoutant 10 parties en volume de tri-n-butylamine et 5 parties en volume de   triéthylamine.  ..Après refroidissement., la fraction volatile est éliminée sous vide, le résidu est repris dans le benzène et lavé aveo une solution de chlorure de sodium faiblement acidifiée à l'acide chlorhydrique., puis avec une solution de chlorure de sodium renfermant du bicarbonate de sodium.

   A partir du produit brut, on obtient par chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium tout d'abord le 
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 6.8..14-l..7-dioxo-8.1l-diméthy1-dOdécahydro-phénanthrène qui ' pas réagi,. puis, par élution avec du benzène et avec un mélange de 9 parties en volume de benzène et de 1 partie en volume d'éther,, le 
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 Ql'16;9'.4 3,10-d.oxo-l3sli-diméthyl-tétrahydro-chryséne (A49.ll)- 

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 3,,1'ïa-dâ.oo homoandrostadâ.ène racémique).. de formule 
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 qui., après recristallisation dans de   l'acétone,  :

  rond à 203 à 204  
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 Exemple 4. 0 
Dans une solution d'éthylate de sodium, préparée à partir de 1 partie en poids de   sodium   et de 350 parties en volume   d'éthanol   on introduit à 25 , dans une atmosphère d'azote et en agitant., une solution 
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 de 10 parties en poids de à 91-.,7-d.oxo-$,7.1-.dxnéthyl-dodécahydro-phé- nanthrène dans 150 parties en volume de dioxane. Après refroidissement à -10  on ajoute en un quart d'heure une solution de 10 parties en volume de vinyl-méthyl-cétone dans 20 parties en volume de dioxane et agite pendant 15 heures, en   refroidissant   à -la  à -5 . On rend le mélange faiblement acide en ajoutant 15 parties en volume diacide acétique glacial et élimine ensuite le solvant sous vide.

   Au résidu., on ajoute du benzène   chaud   et peu d'eau., sépare la phase aqueuse, lave la solution benzénique avec une solution de bicarbonate de sodium, et sèche sur du sulfate de sodium. 



  En éliminant le benzène par distillation. on obtient comme produit brut une huile claire dont on peut séparer les constituants par chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium (activité II).On récupère d'abord par élution à 1' aide d'un mélange (3:1) de benzène et d'éther de pétrole un peu de la substance-de départ; par élution avec de l'éther, on obtient ensuite comme 
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 produit principal un mélange de ll-hydroxy 3,10-di,oxo-13,17-dimethyl-   hexahydro-chrysènes   stéréoisomères., de formule: 
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On dissout 1 partie en poids de ce mélange dans 100 parties en volume de méthanol, ajoute sous atmosphère d'azote 12 parties en volume d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et chauffe pendant une heure un quart à reflux.

   On   acidifie   alors faiblement avec de l'acide acétique glacial et élimine le méthanol par distillation sous pression réduite. 



  La phase huileuse est alors reprise dans le benzène, la solution benzénique est lavée avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et, après séchage, le benzène est   élimine   sous vide.A partir du produit brut, il cristallise 
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 d'abord le d1..26;9=14m3,10¯c7oxo13,1'7d.,xnêthyl-tétradécahydro-chrysène 4;s-1 3,17a-d.oxo D homo-androstadàène racémique) d'un point de fusion de   203   à   2040.   



   Pour continuer la séparation,. on évapore la lessive-mère jusqu'à 

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   dessication,   la dissout dans de l'acétone et chromatographie sur un mélange de 50 parties en poids de charbon qu'on trouve dans le commerce sous la 
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 désignation de-l'Garboraffine" et de 100 parties en poids de kieselguhr purifié. On élue à !5acétone tout d'abord un 191b;9r. 3,I0-dioxo-13,17 ' diméthyl-tétradécahydro-chrysène isomère (a :,11 I0-épi-3,1'ïa-diexo homo-androstadiène) d'un point de fusion de 151.5 à 1530. puis le A 1'.16;9,.14-3,10-dioxo-13 17-diméthyl-t'trad'cahydro-chrys% e mentionné ci-dessus, d'un point de fusion de 203 à 204  
Exemple 5. 



   A une solution   d'éthylate   de sodium. préparée à partir de 1,5 partie en poids de sodium et de 150 parties en volume   d'éthanol,   on 
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 ajoute, à 25  10 parties en poids de L1$9+-1-éthyléne-dioxy '-oxo- ,IZ-d3anéthy-dodécahydro phénanthréne dissoutes dans 30 parties en volu- me de dioxane. Après refroidissement à - 10 , on ajoute au cours d'un quart d'heure, à une. température de - 10    à -50,     15   parties en volume de vinyl-méthyl-cétone diluées avec 20 parties en volume de dioxane. Après avoir agité pendant 15 heures à -5  à 10 , on ajoute 5 parties en volume d'eau et 100 parties en volume d'éther, puis introduit du gaz carbonique dans le mélange réactionnel, jusqu'à saturation.

   On élimine par filtration les carbonates séparés et élimine du filtrat le solvant sous pression réduite. On extrait le résidu à   l'éther   et chromatographie sur de l'oxyde d' aluminium (activité I) le produit brut de la réaction obtenu en concentrant la solution éthérée. Par élution avec un mélange de benzène et d' 
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 éther de pétrole (lt4)  on récupère un peu de la substance ffiiépart non utilisées On élue ensuite avec de l'éther un mélange de as -14-hydroxy-oxo-3-éthylène-dioxy-13j)17-diméthyl-hexahydro-chrysenes stéréoisomères que l'on dissout sous atmosphère d'azote dans 300 parties en volume de méthanol; on ajoute 10 parties en volume d'une solution 10 fois normale d'hydroxyde de sodium.. puis chauffe pendant une heure à reflux.

   Après   refroidis sèment  on introduit du gaz carbonique jusqu'à saturation, élimine par filtration les carbonates et débarrasse le filtrat du méthanol par distillation'sous pression réduite. A partir du produit brut. on obtient par chromatographie sur 
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 de l'oxyde d'aluminium (activité I) les deux 1191+¯10-oxo 3-éthylénedîoxy-13 17-diméthyl-tétradéeahydro-ehrysènes  de formule: 
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 qui, après recristallisation dans de l'éther de pétrole ou dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole fondent respectivement à   149   à   1510   et   186 à   186,50. 
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  REVEIDICTItS . 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. lo) Un procédé de préparation de cétones polycycliques, caracté- EMI6.7 risé par le fait qu'on fait réagir sur de la vinylônéthyl-eétone des lgg2-oxo-l-méthyl-octahydro-naphtalènes présentant au moins un ato- <Desc/Clms Page number 7> tome d'hydrogène en position 8, et le cas échéant que, dans les composés ainsi obtenus contenant un groupe hydroxyle tertiaire, on élimine ce groupe.

   2.) Le présent procédé peut également être caractérisé par les points suivants : a) On utilise comme substances de départ des #1,9-2-oxo-1-méthyl- octahydro-naphtalènes non substitués en position 7 et 8 et qui sont également non substitués en position 5 et 6 ou bien renfermant, accolé à ces positions.. un anneau alicyclique comportant au plus six chainons. b) On utilise comme substances de départ des composés de formule: EMI7.1 dans laquelle n désigne un nombre entier au plus égal à 2, et dans là position a' de laquelle se trouve un groupe oxo libre ou fonctionnellement modifié. c) On utilise comme substance de départ un composé de formule:

   EMI7.2 dans la position a' de laquelle se trouve un groupe oxo ou un groupe éthy- lène-dioxyo d) On travaille à des températures inférieures à O , eh présen- ce d'agents de condensation fortement alcalins. e) On travaille à chaud, en milieu faiblement alcalin.. f) La vinyl-méthyl-cétojne utilisée comme substance de départ est formée lors de la réaction.

   3 . ) A titre de produits industriels nouveaux: g) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé men- tionné sous 1.) en tant que nouveaux. h) Lés # 5,13-2-oxo-12-méthyl-hydrophénanthrènes qui sont non- substitués en'position 7 et 8 ou renfermant,. fixé à ces positions, un an- neau alicyclique à six chaînons dont l'atome de carbone relié à l'atome de carbone occupant la position 7 porte un groupe oxo libre ou fonctionnellement modifie, i) Les #1,16-10-oxo-13, 17-diméthyl-hydro-chrysènes qui pre- sentent en position 3 un groupe oxb libre ou fonctionnellement modifié. <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 j) Les 4 16-hydrochrysénas9 de formule:

   EMI8.2 à la position 3 de laquelle se trouve un groupe oxo libre ou fonctionnellement modifié... tandis qu'un groupe hydroxy est présent en position 14 EMI8.3 (B) ou qu'en position 9,7.1, (<)%,&) il existe une double liaison. k) Un composé de formule EMI8.4 1) Un composé de formule : EMI8.5 m) Un composé de formule : EMI8.6 EMI8.7 n) hes ,'2oxo 2 méthy.hrdrophénanthrénes non substitués en position 7 et 8, répondant à la formule : <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 dans la position ss de laquelle est présent un groupe hydroxy ou en position Ó ss de laquelle il existe une double-liaison. o) Un composé de formule: EMI9.2 p) Un composé de formule: EMI9.3