BE633627A

BE633627A -

Info

Publication number: BE633627A
Authority: BE
Priority date: 1963-06-11
Also published as: FR1360123A

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de 6-méthyl- <EMI ID=2.1>  eux-mêmes et comme intermédiaires pour la synthèse de produits à usage thérapeutique ; elle a aussi pour objet un procédé de préparation de ces dérivés.

  
Les composés nouveaux de l'invention répondent à la 

  
 <EMI ID=3.1> 

  

 <EMI ID=4.1> 
 

  
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical

  
 <EMI ID=5.1> 

  

 <EMI ID=6.1> 


  
R" est un atome d'hydrogène ou le radical d'un acide carboxylique aliphatique, cycloaliphatique, aromatique ou hétérocyclique de 1 à 10 atomes de carbone.

  
On n'a pas décrit antérieurement de dérivés de 6-méthyl-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
une chaîne latérale de deux ou plusieurs atomes de carbone en position 8.

  
Le procédé objet de la présente invention constitue une nouvelle contribution à la synthèse de nouveaux dérivés

  
 <EMI ID=8.1> 

  
utiles en thérapeutique.

  
Le procédé objet de la présente invention consiste à

  
 <EMI ID=9.1>  groupe cétone en groupe alcool secondaire, de préférence l'hydruroaluminate de lithium, pour obtenir à l'état brut la 6-méthyl-8-(a-hydroxyalcoyl)-ergoline I ou la 1,6- <EMI ID=10.1> 
(B) qui comprend deux stéréoisomères portant sur l'atome de carbone 17. 

  
Les deux stéréoisomères, appelés "droit" et "gauche" 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
sur le groupe 17-hydroxy.

  
Le procédé de l'invention peut 'être illustré par le schéma suivant : 

  

 <EMI ID=12.1> 


  
dans lequel R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R' un radical méthyle ou éthyle et R" le radical d'un acide carboxylique aliphatique, cycloaliphatique, aromatique ou hétérocyclique contenant 1 à 10 atomes de carbone.

  
 <EMI ID=13.1>  au procédé de l'invention, on peut faire réagir la dihydrolysergamide ou la 1-méthyl-dihydrolysergamide sur un bromure

  
 <EMI ID=14.1> 

  
correspondante (A) . 

  
Le symbole "I" qui suit le nom des dérivés d'ergoline a la signification usuelle, c'est-à-dire que l'hydrogène de

  
 <EMI ID=15.1> 

  
Pour réduire la cétone mixte (A) en alcool secondaire correspondant (B), on utilise un réducteur propre à réduire un groupe cétone en groupe alcool secondaire, de préférence l'hydruroaluminate de lithium, et on opère dans un solvant inerte vis-à-vis des agents réducteurs, tels qu'un éther, par exemple l'éther diéthylique, l'éther dipropylique, le tétrahydrofurane ou le 1,2-diméthoxyéthane. On opère généralement 

  
la réduction à la température ambiante, mais de préférence '  <EMI ID=16.1>  mères en 17 appelées R (droite) et S (gauche). On peut séparer  les deux formes par cristallisation fractionnée ou par  chromatographie. On peut acyler les deux stéréoisomères  avec un agent d'acylation tel que l'anhydride ou le chlorure  d'un acide carboxylique aliphatique, cycloaliphatique, aroma-  tique ou hétérocyclique de 1 à 10 atomes de carbone, facul-  tativement en présence d'une amine tertiaire comme la pyridine,  la diméthylaniline, la diéthylaniline, la triéthylamine et leurs homologues. On peut appliquer l'acylation au mélange

  
des deux stéréoisomères et séparer les deux dérivés acylés stéréoisomères par cristallisation fractionnée ou par chromatographie. Comme exemples types de dérivés acylés  préparés suivant l'invention, on citera les dérivés des

  
 <EMI ID=17.1> 

  
carbamique, nicotinique et de leurs analogues.

  
Les produits obtenus par le procédé de l'invention sont des solides cristallins incolores ou de couleur jaune, solubles dans les solvants organiques usuels et dans les acides. Ils présentent une bonne activité pharmacologique et, en particulier, ils sont utiles comme ocytociques, antientérami-  niques, adrénolytiques, hypotensifs et sédatifs. 

  
Les exemples suivants Illustrent l'invention, sans en limiter la portée. 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
refroidi le mélange, on ajoute du tétrahydrofurane aqueux  pour détruire l'excès de réducteur, puis on filtre. On évapore 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
On sépare les deux formes par chromatographie ou par cristal-  lisation fractionnée. De bons résultats ont été obtenus en opérant comme suit : on dissout le résidu dans la plus petite quantité possible d'éther diéthylique et quand la dissolution  est complète, on gratte la paroi du récipient avec une tige 

  
de verre pour amorcer la cristallisation. La première récolte  de cristaux est constituée par le stéréoisomère R pur, fondant 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
rendement 2,02 g.

  
En concentrant la liqueur-mère à un tiers de son volume, on sépare 0,210 g de produit cristallin formé d'un mélange des

  
 <EMI ID=21.1> 

  
ment : 0,930g. 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
à la température ambiante. On extrait le mélange par le  chloroforme et on le lave successivement avec une solution 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
du sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par  distillation sous vide. En re&#65533;ristallisant le résidu par 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
dans la pyridine). 

Exemple 3.- 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
On effectue la préparation comme dans l'exemple 2,  mais en utilisant le stéréoisomère S préparé suivant 

  
 <EMI ID=27.1>  .dans la pyridine. 

Exemple 4.-

  
 <EMI ID=28.1> 

  
On effectue la préparation comme dans l'exemple 2, mais en utilisant le chlorure de nicotinoyle comme agent

  
 <EMI ID=29.1> 

  
dans la pyridine). 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
mélange une nuit, après quoi on l'évapore sous vide jusqu'à siccité. On reprend le résidu par le chloroforme et on extrait  complètement la solution par une solution aqueuse diluée  d'acide tartrique. On alcalinise l'extrait acide aqueux

  
par la soude diluée et on extrait par le chloroforme. On  lave successivement les extraits avec une solution aqueuase 

  
de bicarbonate de sodium à 5 % et avec de l'eau. On sécha  le produit sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore*  le solvant sous vide jusqutà siccité. En recristallisent'  le résidu par l'éther éthylique, on obtient 0,380 g de 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
pyridine). 

  
 <EMI ID=32.1>  (à 0,36 % dans la pyridine). 

  
 <EMI ID=33.1>  au lieu des dérivés acétylés, et en opérant comme dans les 

  
 <EMI ID=34.1>

Claims

<EMI ID=35.1>

générale :

<EMI ID=36.1>

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R' un radical méthyle ou éthyle, X Représente

<EMI ID=37.1>

cyclique de 1 à 10 atomes de carbone, ce procédé étant caractérisé par les points suivants, considérés séparément ou en combinaison <EMI ID=38.1>

réducteur propre à réduire le groupe cétone en groupe alcool secondaire et on acyle les composés carbinoliques correspondants, séparés en leurs deux formes stéréoisomères "droite" et "gauche", avec l'anhydride ou le chlorure d'un acide organique carboxylique de 1 à 10 atomes de carbone ; b) - on réduit la 6-méthyl-8-acétylergoline I, la <EMI ID=39.1>

l'hydruroaluminate de lithium, en présence d'un solvant inerte vis-à-vis des agents réducteurs, appartenant au groupe des éthers et on sépare les formes "droite" et "gauche" de la manière usuelle par un procédé physique tel que la cristallisation fractionnée ou la chromatographie <EMI ID=40.1>

ci-dessus par l'anhydride ou le chlorure d'un acide carboxylique aliphatique, cycloaliphatique, aromatique ou hétérocyclique contenant 1 à 10 atomes de carbone, facultativement en présence d'une amine tertiaire comme la diéthylaniline, la pyridine, la triéthylamine et leurs analogues. <EMI ID=41.1> <EMI ID=42.1>

particulièrement, mais non limitativement, les dérivés sui-

<EMI ID=43.1>

<EMI ID=44.1>

plusieurs des composés ci-dessus.