BE901445A

BE901445A - Esters des 4'-haloanthracyclines.

Info

Publication number: BE901445A
Application number: BE0/214291A
Authority: BE
Inventors: S Penco; A Suarato; F Arcamone
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1985-01-04
Filing date: 1985-01-04
Publication date: 1985-05-02

Abstract

Nouveaux esters en position 14 de la 4'-déoxy-4'-halo-doxorubicine et un procédé pour leur préparation au départ de la 4'-déoxy-4'-halo-daunorubicine ou de l'un de ses sels dissous dans un solvant organique qui est mis en réaction avec le brome, tandis que le dérivé bromé en position 14 correspondant de la 4'-déoxy-4'-halo-daunorubicine est mis en réaction avec un sel de l'acide désiré, le produit ainsi obtenu étant finalement isolé.

Description


  "Esters des 4'-haloanthracyclines" 

ESTERS DES 4'-HALOANTHRACYCLINES

  
La présente invention concerne une nouvelle classe d'anthracyclines anticancéreuses.

  
Plus particulièrement, la présente invention concerne les esters en position 14 de la 4'-déoxy-4'-halodoxorubicine ayant pour formule :

  

 <EMI ID=1.1> 


  
où R est un radical acyle d'un acide choisi dans le groupe comprenant un acide substitué ou non substitué, aliphatique mono- ou dicarboxylique, aromatique, cycloaliphatique, arylaliphatique, hétérocyclique, et possédant de 1 à 20 atomes de carbone, l'élément de substitution étant choisi dans le groupe comprenant les halogènes^ les radicaux hydroxyles, alkyles, alkyoxyles, les groupes amino libres, les groupes mono- ou dialkyles substitués et les groupes nitro et d'un acide alkyle ou aryle carbonique, d'un acide carbamique ou alkylcarbamique et de l'acide sulfonique, tandis que X est .choisi dans le groupe comprenant F ,CI, Br et I.

  
Le brevet belge 892,943 appartenant au demandeur a déjà décrit et revendiqué la 4-déoxy-4'-iodo-daunorubicine et la 4'-déoxy-4'-iodo-doxorubicine présentant ,une efficacité anticancéreuse remarquable.

  
Au cours des travaux expérimentaux du demandeur, on a constaté, avec surprise, que certains dérivés de

  
 <EMI ID=2.1>  la 4'-déoxy-4'-iodo-doxorubicine, conformes à la formule 1, présentent une efficacité anticancéreuse supérieure à celle des composés de base , dans lesquels le groupe alcool primaire est libre, tandis que la cardiotoxicité correspondante est diminuée.

  
On a constaté également qu'on peut mettre en position 4', outre l'iode, d'autres atomes d'halogènes tels que fluor, brome et chlore. Toutefois, les dérivés iodés en position 4' se sont avérés particulièrement intéressants d'un point de vue pharmacologique.

  
Un autre objet de la présente invention est un procédé de préparation des esters en position 14 de la 4'déoxy-4'-halo-doxorubicine présentant la formule 1 cidessus, au départ de la 4'-déoxy-4'-halo-daunorubicine.

  
Les produits de départ-du procédé propre à la présente invention sont des produits connus, qui ont fait l'objet d'une invention du demandeur. Plus particulièrement, la 4'-déoxy-4'-iodo-daunorubicine a été décrite et revendiquée dans le brevet belge 892,943, tandis que les composés correspondants 4-brom 4'-fluor et 4' chlor ont été décrits et revendiqués dans la demande de brevet britannique n[deg.] 8321676 du demandeur.

  
 <EMI ID=3.1> 

  
un sel, et de préférence d'un chlorure, dissoute dans un solvant organique anhydre approprié ou dans un mélange de ceux-ci tels que le méthanol et le chloroforme, est mise en réaction avec le brome à température ambiante, de manière à obtenir le dérivé bromé en position 14 correspondant de la 4'-déoxy-4'-halo-daunoru-bicine, qui est isolé sous forme de sel tel qu'un chlorure, en appliquant des techniques connues en soi.

  
L'ester de la 4'-déoxy-4'-halo-doxorubicine propre à la présente invention et répondant à la formule

  
1 ci-dessus, est préparé en faisant réagir le dérivé bromé en position 14 de la 4'-déoxy-4'-halo-daunorubi-

  
 <EMI ID=4.1>  

  
cine ou l'un de ses sels, et de préférence un chlorure, avec un sel de l'acide désiré. Plus particulièrement, le procédé propre à la présente invention comprend la mise en réaction du chlorure du dérivé bromé en position 14 de la 4'-déoxy-4'-halo-daunorubicine avec un sel répondant à la formule ROM, où R a la signification mentionnée ci-dessus, tandis que M est un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore un radical ammonium quaternaire substitué éventuellement par un groupe alkyle. La réaction s 'effectue en présence d'un solvant polaire inerte tel que l'acétone, et à température d'ébullition, pendant une courte période;. ou encore à froid avec un temps de réaction prolongé.

  
Les esters en position 14 de la 4'-déoxy-4'-halodoxorubicine ainsi obtenus sont isolés tels quels ou transformés en un sel d'un acide organique ou inorganique, puis sont purifiés par extraction et purification.

  
Les exemples suivants illustrent l'invention,sans en limiter la portée.

  
EXEMPLE 1

  
Acétate en position 14 de la 4'-déoxy-4'-iodo-doxorubicine.

  
On dissout 2,0 g de chlorure de 4'-déoxy-4'-iododaunorubicine dans 150 ml de chloroforme que l'on traite avec 9,25 ml d'une solution de brome à 2% dans le chloroforme.

  
Le mélange de réaction est mis à reposer à température ambiante pendant une nuit : le produit cristallin ainsi formé est séparé par filtration et on obtient, par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 1:,7 g de chlorure de dérivé bromé en position 14 de la 4'-déoxy-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
On met en suspension 1,0 g de dérivé bromé en position 14 de 4'-déoxy-4'-iodo-daunorubicine dans 650ml d'acétone anhydre, que l'on traite avec 2,7 g d'acéta-

  
 <EMI ID=6.1>  te de potassium finement divisé.

  
La solution est mise à bouillir avec agitation pendant 50 minutes, et le solvant est éliminé par filtration sous vide. Le résidu est repris avec une solution 01N d'acide chlorhydrique et cette solution est extraite 3 fois avec 40 ml de chloroforme, puis avec

  
du butanol. Après concentration, on obtient 0,65 g de chlorure d'acétate en position 14 de la 4'-déoxy-4'iodo-doxorubicine.

  
EXEMPLE 2

  
Octanoate en position 14 de la 4'-déoxy-4'-doxorubicine.

  
On met en suspension 2,8 g de dérivé bromé en position 14 de la 4'-déoxy-4'-iodo-daunorubicine préparé suivant la méthode décrite à l'exemple 1, dans 500 ml d'acétone anhydre auxquels on ajoute 4g d'octanoate de sodium séché. Le mélange de réaction est mis à bouillir pendant une heure 40 minutes, puis est filtré, et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris avec 150 ml de chloroforme et 50 ml de méthanol et acidifié avec une solution méthaholique d'acide chlorhydrique. La solution est concentrée et le précipité ainsi obtenu est recristallisé dans le méthanol-chloroforme, de manière à obtenir 1,8 g de chlorure d'octanoate en position 14 de 4'-déoxy-4'-iôdo-doxorubicine.

  
EXEMPLE 3

  
Benzoate en position 14 de la 4'-déoxy-4'iododoxorubicine

  
On traite une suspension de 1,5 g de dérivé bromé en position 14 de la 4'-déoxy-4'-iodo-daunorubicine

  
dns 800 ml d'acétone anhydre avec 3,5 g de benzoate de sodium. La solution est mise à bouillir avec agitation pendant 3 heures, et le solvant est éliminé par filtra-tion sous vide. On ajoute au résidu une solution de 3,0 g de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'eau,puis
200 ml de chloroforme et, après agitation, la phase aqueuse est séparée et extraite à nouveau avec du chloroforme. Les extraits organiques combinés sont évaporés, pour les réduire à un faible volume, puis sont acidifiés avec de l'acide chlorhydrique 1N dans le méthanol. Le précipité ainsi obtenu donne, par recristallisation dans le méthanol-chloroforme, 1,2 g de chloru-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
doxorubicine.

  
EXEMPLE 4

  
Nicotinate en position 14 de la 4'-déoxy-4'-iododoxorubicine

  
On traite 1,4 g de dérivé bromé en position 14 de la 4'-déoxy-4'-iodo-daunorubicine en suspension dans
700 ml d'acétone anhydre avec 3,5 g de nicotinate de sodium, et le mélange est mis à bouillir pendant 3 heures avec agitation, puis est refroidi, filtré et évaporé à sec sous vide.

  
Le résidu est repris avec 100 ml de chloroforme et
100 ml d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium. Après 'agitation, la phase aqueuse est séparée et ex-:
traite à nouveau avec du chloroforme et les extraits chloroformiques combinés sont lavés et évaporés pour les réduire à un faible volume. Une solution méthanolique d'acide chlorhydrique 1N est alors ajoutée et le précipité cristallisé dans le méthanol-chloroforme donne 1,0 g de chlorure de nicotinate en position 14 de

  
la 4'-déoxy-4'-iodo-doxorubicine.

  
Si l'on opère suivant la méthode décrite dans les exemples précédents, mais en utilisant des sels appropriés d'autres acides, on obtient les esters suivants de la 4'-épidoxorubicine : 14-formate, 14-propionate,
14-glycinate,14-emysuccinate et 14-cyclopentylpropionate.

  
 <EMI ID=8.1>

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation des esters en position 14 de la 4'-déoxy-4'-halo-doxorubicine ayant pour formule : <EMI ID=9.1>

où R est un radical acyle d'un acide choisi dans le groupe comprenant les acides substitués ou non substitués, aliphatiques , mono-ou dicarboxyliques, aromatiques, cycloaliphatiques, arylaliphatiques, hétérocycli ques, possédant de 1 à 20 atomes de carbone, l'élément de substitution étant choisi dans le groupe comprenant les halogène, les radicaux hydroxyles, alkyles, alkyloxy, les groupes amino libres, les groupes mono- ou dialkyles substitués et les groupes nitro et d'un acide alkyl- ou arylcarbonique, d'un acide carbamique ou alkylcarbamique et de l'acide sulfonique, tandis que X est choisi dans le groupe =contenant F , Cl, Br et I, commprenant la mise en réaction de la 4'-déoxy-4'-halodaunorubicine i dissoute dans un solvant organique anhydre ou dans un mélange de ceux-ci, avec le brome à température ambiante, de manière à obtenir le dérivé bro- <EMI ID=10.1>

du dérivé bromé eh position 14 de l'un de ces sels avec un composé répondant à la formule ROM, où R a la signification mentionnée ci-dessus tandis que M est choisi dans le groupe comprenant les métaux alcalins ou alca-linoterreux, un radical ammonium quaternaire et un radical ammonium quaternaire substitué par des groupes alkyles dans un solvant polaire inerte, le produit obtenu étant finalemnt isolé.

2. Un composé de formule :

<EMI ID=11.1>

où R est un radical acyle d'un acide choisi dans le groupe comprenant les acides substitués ou non substitués, aliphatiques, mono- ou dicarboxyliques, aromati-

<EMI ID=12.1>

ques, possédant de 1 à 20 atomes de carbone, l'élément de substitution étant choisi dans le groupe comprenant les halogènes, les radicaux hydroxyles, alkyles, alkyloxy, les groupes amino libres, les groupes mono- ou dialkyl substitués et nitro et les acides alkyl- ou arylcarboniques, les acides carbamiques ou alkylcarbamiques et l'acide sulfonique, tandis que X est choisi dans::le groupe comprenant F , Cl, Br et I.

3. Acétate en position 14 de la 4'-déoxy-4'-iododoxorubicine.

<EMI ID=13.1>

doxorubicine.

, 6. Nicotinate en position 14 de la 4'-déoxy-4'-iodo-doxorûbicine.