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"Nouveaux 7a-chlorétânl-?-alkoxy-stéroidear La présente invention concerne une nouvelle classe
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de stéroïdes et en particulier les dérivés l7&-ch.loréthynyl- 170-alkoxy du perhydrocyclopenténophénanthrène ainsi que leur procédé de fabrication.
Les composés qui font l'objet de l'invention sont des produits intéressants du fait de leurs propriétés biolo- giques et pharmacologiques ou en tant que produits intermédiai- res pour la préparation de composés doués de propriétés biolo- giques et pharmacologiques utiles. C'est ainsi par exemple
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enti-ho=onal, maniqu'ils peuvent présenter un pouvoir stroidique-hcr#cnal ou / - festé, entre autres, par des propriétés oestrogéniques,
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claudogéniques ou par une activité dans le domaine de la gestation (Petrown J. Pharm. Pharmacol., 1960, 12 , 1704) ainsi que par des propriétés inhibitrices d'ovulation.
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Les nouveaux l7<x-chloréthynyl-l7P-alkoxy-steroIdes de l'invention répondent , outre les substituants et doubles liai- sons des anneaux A, B , C et D, à la formule générale :
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où R est un radical alkyle contenant-jusqu'à. 5 atomes de car- bone.
Selon l'invention on prépare les composés de formule générale 1 ci-dessus, en faisant réagir un halogénure d'alkyle
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approprié avec le dérivé d'un métal alcalin du 1?c.-ehloréthynyl- i7P-nydroxy-stéroïde correspondant, dans un solvant non hydroxy- lique et anhydre, comme l'ammoniac liquide ou l'éther ou le té- trahydrofurane ou leur mélange.
On prépare le dérivé de métal alcalin du stérolde correspondant, comme le dérivé sodique, par des moyens connus.
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C'est ainsi par exemple qu'on dissout le 17-chloréthynyl-17- hydroxy-stéroide (préparé comme décrit dans le brevet belge Nua
606.935) dans un solvant organique non hydroxylique, comme l'é - ther, le tétrahydrofurane ou la diméthyl-formamide et qu'on le traite par l'amide d'un métal alcalin, comme l'amidure de so- diun, dans l'ammoniac liquide par exemple.
Selon une variante, on peut utiliser in situ le dérivé de métal alcalin du 17[alpha]-
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cnloréthynyl-178-nydroxy-stéroIde, formé par interaction du
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17-oxo-stérolde correspondant evec le chloracétylide du métal alcalin, comme décrit dans le brevet belge ? 6C6.935 ou la demande de brevet anglais N 7119/62.
Dans le cas de l'emploi d'ammoniac liquide, dans le procédé de l'invention, on opère normalement à une température comprise entre -80 C et la température de distillation à reflux du mélange. Dans les autres cas, on opère à une tempéra- ture comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange.
On emploie généralement l'halogénure d'alkyle dans une propor- tion molaire approximativement égale ou supérieure à la quan- tité théorique nécessaire. Lorsque cet halogénure d'alkyle est l'iodure de méthyle, la réaction est généralement complète en 1 à 3 heures. Dans les autres cas, une durée de réaction plus longue est généralement nécessaire.
On peut isoler les 17[alpha]-chloréthynyl-17ss-alkoxy- stéroïdes du mélange réactionnel par les moyens usuels. Par exemple en peut traiter le mélange réactionnel par l'eau ou la glace, ajouter un acide comme l'acide acétique, si nécessaire, puis filtrer le stérolde ou l'extraire par un solvant organique comme l'éther ou le benzène.
Il est évident que le procédé de l'invention s'appli- que également aux stéroldes contenant, outre les substituants en C17, divers substituants et doubles liaisons dans les an- neaux A, B, C et D. C'est ainsi qu'on peut appliquer le procé- dé de l'invention aux stéroïdes contenant des doublas liaisons en C1, C3,C4, C5(6), 9(11) et 11(12) et des combinaisons de telles doubles liaisons comme par exemple #2 et #5(10) ou #3 et #5, ou des combinaisons de trois doubles liaisons, ou davantage, fermant ensemble un système aromatique. Ces doubles liaisons n'interfèrent pas en général avec le procédé de l'in-
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vention.
On peut si nécessaire protéger les groupements hydroxyles en position autre que C17,comme en C1, C2, C3, C4,C5, C6 etC11 par conversion préalable en dérivés tétra- hydro-phyranyliques, selon des moyens connus, puis les régénérer ultérieurement. Cependant, dans la plupart des cas, on obtient un produit satisfaisant sans une telle protection. C'est ainsi par exemple, que le 17-[alpha]-chloréthynyl-androst-5-èn-3ss,17ss-diol, traité par des quantités approximativement équimolaires d'ami- dure de sodium, puis d'iodure de méthyle, fournit directement le 17[alpha]-chloréthynyl-17ss-méthoxy-androst-5-ène-3ss-ol avec un rendement satisfaisant, Les groupes phénoliques dans les an- neaux A et B nécessitent en général une protection suivie de régénération.
Les groupes acyle peuvent s'hydrolyser au cours de la préparation du dérivé de métal alcalin du stéroïde, et dans ce cas il faut employer un excès suffisant du dérivé du métal alcalin, les groupes acyle nécessitant une régénération ulté- rieure.
Les radicaux alkyle, alkényle, et alkynyle, contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, comme par exemple les radicaux méthyle, vinyle et propynyle, et en particulier les groupes méthyle en C2, C et C6, n'interfèrent pas avec le procédé de l'invention.
Les groupes oxo- ,' particulièrement en C3, C4, C6 et C11 n'interfèrent pas en général avec la réaction entre l'halogénure d'alkyle et le dérivé de métal alcalin du 9- stérolde. Les croupes oxo- facilement énolisables, tels que ceux, par exemple, des systèmes 3-oxo- #4-, 3-oxo-4-hydroxy- #4 - ou 3,6-dioxo- #4 - peuvent nécessiter une protection et
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régénération ultérieure ; on peut réaliser cette protection par les moyens connus, comme par exemple, la formation d'étaer énolique, de cétal ou d'énamine.
Le procédé de l'invention s'applique particulière- ment à la préparation des dérivés de l'androstane de formule générale II, III, IV, V, VI, et VII et aux dérivés de l'oestra- ne de formule générale VIII, IX, X, XI et XII.
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où R est un radical alkyle ne contenant pas plus de 5 'atomes de carbone, R' est un atome d'hydrogène ou un groupe OX (où X est un radical inférieur alkyle, alkyle cyclique ou benzyle), R" est un atome d'hydrogène ou un groupe CH3, R"' est :
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IV R est un atome d'hydrogène ou un radical inférieur alkyle, alkyle cyclique, benzyle ou tétrahydropyranyle, Rv est un atome d'hydrogène, de chlore ou un groupe CH3.
Le procédé de l'invention convient particulièrement bien à la préparation des substances de formule XI et XII
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(R a c:ri3 j , Dans un exemple de préparation de (XII; R - ü3) on ajoute du 'I%a-chlorthynyl-3-méthoxy-oestra-2,5(10)-dièn-'17(3-0l, dissout dans le tétrahydrofurane anhydre à une suspension d'ami- dure de sodium dans l'ammoniac liquide, et on agite ce mélange pendant 1 heure à environ 80 C. On ajoute ensuite une solution d'iodure de méthyle dans le tétrahydrofurane et on agite encore le mélange pendant 3 heures, avant de le verser sur la glace.
Après la fusion de la glace on filtre et on obtient le 1?a-chlor-,,
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éthynyl-3 173-diméthoxy-oestra-2,5(*>0)-diène (IX ; RCH3 , R"=H). En traitant cette substance par l'acide oxalique dans le méthanol aqueux à température ambiante, on obtient le 3-oxo- #5(10) - stérolde (XII; R - OU,). On convertit (XII) en (XI) en le traitant par le brome dans la pyridine selon la méthode de M. Perelman et al, J. Amer.Chem. Soc. 1960, 82, 2402 pour ob-
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tenir le 3-oxo-*, 9(iO)-diène (XI; R .
CH).
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Les 17a-chZoréthyny-178-mthoxy-oestr5{10)-èn-3-one,;
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1?ot-chlor6thynyl-I?P-métilox-y-19-nor-andros--J-4-èn-3-one et '7a-chloréthynyl-'ij-méthoxy-oastra-lt,g(10)dièn-3-one sont zoos produits intéressants pour leurs propriétés claudogéniques, d'inhibition de l'ovulation et pour leur activité dans le do- maine de la gestation.
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Le i7a¯chloréthynyl-17B-méthoxy-oestra-1 ,5,5(10)- trièn-3-ol est un produit intéressant pour ses propriétés oeatrogéniques et claudogéniques dans le domaine vétérinaire par exemple.
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es éthers 3-alkyl-énoliques des 1'7a-chloréthynyl- 'ii-méthoxy-androst-4-èn-3-one, i7a-chloréthynyl-t-méthoxy- 4-méthyl-androst-4-ène-3-one et 17-chloréth7Dyl-176-méthoxy- 6-méthyl-androst-4-èn-3-one sont des produits intéressants pour leurs propriétés d'inhibition de l'ovulation et pour leur activité dans le domaine de la gestation.
Au point de vue de l'activité claudogénique le 17[alpha]-
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chloréthynyl-3,17-dim°thoxy-oes"tra-;,3,î(p)-triène inhibe l'implantation de l'oeuf fertilisé dans la souris femelle, et empêche le développement de la grossesse si on l'administre entre le jour de l'accouplement et le moment de l'implantation.
A ce point de vue son activité est approximativement égale au 1/3 de celle du produit dénoté "Stilboestrol". On peut aussi, comme c'est le cas pour le Stilboestrol, interrom- pre la grossesse si on l'administre, après l'implantation, à des doses plus élevées.
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Le a,-chlordthyI-3,--diméthox.y-oestra-'t,3,5(t0)- triène présente aussi des propriétés oestrogéniques. D'après un essai basé sur l'augmentation de poids de l'utérus de rats non pubères, son activité est environ 1 de celle du Stilboes- trol. 80
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L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples non limitatifs de modes de réalisation suivant l'invention.
EXEMPLE 1
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'1'7u-ci orth;; z,pl- 7,-néthoxy-andro st-g -Cne-3 p-ol 3-acétate
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On ajoute 0,22 g de sodium métallique et une trace de nitrate ferrique à 75 ce d'ammoniac liquide entre -80 et
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-60* C et en agite le mélange jusqu' à disparition de la couleur bleue. On ajoute goutte à goutte une solution de 3,36 g. de 'i7a-chloréthynyl-androst-ne-3p,'17-dioZ (voir brevet belge N 606 935) dans 50 cc de tétrahydrofurane anhydre et on agite le mélange pendant 2 heures. On ajoute ensuite 0,60 cc d'iodure de méthyle dans 5 cc de tétrahydrofurane sec, on continue à agiter pendant encore 3 heures à -80-60* C , puis on verse le mélange sur la glace.
Après fusion de la glace, on ajoute un léger excès d'acide acétique, on recueille le précipité de 17[alpha]
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chlorét:ynyl-'t'7-méthox;p-androst--n-3S-ol , on le lave l'eau et on le fait cristalliser dans le méthanol aqueux sous forme d'aiguilles incolores, fondant à 'i44 C , de [et] 7 - 123 (c.0,8'12 dioxa.ze) m.4 3620, 2200, 1666 cm - 1 .
# CS 2 1096, 1052 , 1031 cm-1. On chauffe ce produit penmax. dant 1 heure au bain de vapeur d'eau avec un mélange de 20 ce de pyridine et 20 cc d'anhydride acétique. On verse dans l'eau et on obtient un solide qui cristallise dans le méthanol aqueux
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sous forme de plaques incolores, fondant à 110-110,5 C de '1'Ja-chloréthynyl-1'7-méthox-androst-5-èn-35-ol-3-acétate, (cxJ7 - 121. c± 0,956 dioxane) , 1 :.4 2200 et 1733 cm-1, # # max.2 1366, 1240, 1138, 1098, 1029 , 901 et 837 cm ' .
Ce produit présente une activité claudogénique.
EXEMPLE 2
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1a-chlor.éthynyl-3,1?a-dimétho-oestra-1,3,5(10)-triène.
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On répète le processus de l'exemple 1 excepté qu'on
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emploie une solution de 3,3'! g. de 17ot-chloréthynyl-3-niéthoxy- aestra-",3,5(10)-trièn-'17-0l (voir brevet belge ? 6C6 935) dans 50cc de- tétrahydrofurane anhydre. On lave et sèche le précipité obtenu après addition de l'acide acétique et on le purifie par chromatographie dans le benzène sur l'alumine, puis par cristallisation dans le méthanol. On obtient ainji, sous
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forme de plaques incolores fondant à 114-11,5 C, le 1?a- chloréthynyl-3ti73-diméthoxy-oe3tra-1,3 5(i0)-triène [a] 2? - 20,'! (ç , 0,933 dioxane, max. 278 I:l}l (E. 2115) et 287 mu. ( t 2,000) 1 CC14 2200 et 1608 cm-i y max.
CS2 1281, 1253, 1238, 1099, 1048, 869 , 818 , 779 cm-1. max.
Ce composé présente une activité oestrogénique et claudogénique.
EXEMPLE 3
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'f?ac-chlorthynyl-3,1? i.-dimét2oxy-vestra-1, 3, 5C 1 G )-triZnE..
On ajoute 4,05 g. de sodium et une trace de nitrate
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ferrique à 300 ce d'ammoniac liquide et on agite lo soi on je à
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reflux jusqu'à disparition de la couleur bleue. On refroidit le mélange à -60 C et on ajoute une solution de 8,5 g de
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trans-dichlor6thYlène dans 25 cc d'éther anhydre pendant une durée de 15 minutes. On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange à reflux pendant 30 minutes. On ajoute une suapension de 5,0 g. d'éther oestrane-3-méthylique dans 75 cc de tétrahydrofurane anhydre, pendant une durée de 15 minutes, on agite le mélange à reflux pendant 3 heures, puis on refroi- dit à -60 C.
On ajoute une solution de 12,75 g. d'iodure de méthyle dans 20 cc de tétrahydrofurane et on verse sur la glace.
Après fusion, de la glace, on recueille le précipité, qu'on lave
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à l'eau, 2t sèche. Après purification par chromatographé dans le benzène sur alumine suivie de cristallisation dans le métha- nol, on obtient le produit cherché, identique à celui de l'exemple 2.
EXEMPLE 4
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1a-chloréthynyl-3,'f 7t3-dimé thoxg-oe3tra-2 , 5 ('IO )-diène .
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On ajoure 0,57 g. de sodium et une trace de nitrate ferrique à 100 cc d'ammoniac liquide entre-80 et -60 C et on agite le mélange jusqu'à disparition de la couleur bleue.
On ajoute goutte à goutte une solution de 4,0 g. de 17-chlor-
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éthynyl-3-môthoxy-oostra-2t5(i0)-dièn-i7p-ol (voir brevet belge 606 935) dans 100 ce de tétrahydrofurane anhydre et on agite le mélange pondant 1 heure. On ajoute 1,85 oc d'iodure de
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ra6thyle dans 15 ce Ae tétrahydrofurane anhydre, on continue a
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agiter entre -80 et -60 C pendant encore 3 heures et on verse le mélange sur la glace. Après fusion de la glace, on recueil- le le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche.
Après cristallisation dans le méthenol contenant quelques gouttes de pyridine on obtient sous forme d'un solide incolore, fondant à 101,5-1020 C et caractérisé par son spectre infrarouge, le
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17a-.chloré':hynyl-3,1'J-diméthoxy-oestra-2,5(0)-dizne CC1 CS I/¯ max. 2200, 1695 et 1665 cm-1 , )/ max. 1223, 1100 et 787 cm '. gaz 27 + 59,3- (±. 1,648 dioxane A.R.). Ce composé présente une activité claudogénique.
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i7a-chlorétü,yny3. 7-métho:cy.-oestra-5(0)-èn-3-one.
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A une solution de 2,0 g. de 't7a-chloréthynyl-3,'t7- diméthoxy-oestra-2,5(10)-diène dans 250 ce de méthanol, à tem- pérature ambiante, on ajoute une solution de 4,0 g. d'acide oxalique dans 40 cc.d'eau et on agite le mélange pendant 45 minutes.
On ajoute de l'eau, on extrait le mélange à l'éther, on lave la solution éthérée avec une solution aqueuse de bi- carbonate de sodium, puis à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chroma- tcgraphie sur alumine préalablement traitée à l'acétate d'éthy- le, et on élue au benzène; on obtient, sous forme d'un solide incolore, cristallisable dans le méthanol contenant quelques gouttes de pyridine, fondant à 116-116,5 C et caractérisé par
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son spectre infra.-rouge, le 1?a-chloréuhynyl-17Q-méthoxy-oestr-
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5(l0)-èn-3-one CC14 2210, 1723 cm max. r: CS2 1098cm''' a D' 920 (0,854 di- max.
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oxane) a 26 + 103,5 (a , 0,592 dioxane A.R.).
D Ce composé présente des propriétés claudogéniques, d'inhibition de l'ovulation et il est actif dans le domaine de la gestation.
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l7<x-ch.loréthynyl-17p-méthoxy-oestra-4,9(l0)-dièn-3-one
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On ajoute. 0,3 cc de brome, goutte à goutte, tout en agitant, à 10 cc de pyridine aqueuse refroidie sur la glace.
On ajoute, en une seule fraction, une solution de 2,0 gr. de
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i7a-chloréthynyl-i7g-métàoxy-oestr-5(10)-èn-3-one dans 10 ce de pyridine anhydre. On agite le mélange pendant 10 minutes, on retire le bain de refroidissement, on agite pendant encore 10 minutes et en verse le mélange dans de l'eau froide. On recueille le précipité ainsi obtenu, on le dissout dans l'éther, on lave cette solution à l'eau, on sèche sur Na2SO4 et on éva- pore à sec. Après purification par chromatographie sur alumine, et élution au benzène, on obtient sous forme de solide, carac- térisé par son spectre infrarouge et ultraviolet, le 17[alpha]-chlor-
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éthynyl-l?e-méthOX7-0 estra-4,9(10)-dièn-3-one 302 mr, 236-237 n. \JCC14 2215, 166g 1613 cn-1 @ max.
@ CS2 1098 cm-1 @max.
Ce composé présgnte des propriétés claudogéniques, d'inhibition
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de l'ovulation et il est actif dans le domaine de la gestation.
EXEMPLE 5
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'i 7a-chI vrêt tynI-3 , I7 -dimétho- 9-nor-androt a-3 , 5-di ne .
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On ajoute 0,67 g. de sodium et une trace de nitrate ferrique à 100 cc d'ammoniac liquide entre -80 et-60 C et on agite jusqu'à, disparition de la couleur bleue. On ajoute goutte
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à goutte une solution de 3,7 g de 17a-chloréthynyl-3-méthoxy- '13-nor-androsta-3,5-dièn-17-0l (voir brevet belge T 606 zus) dans 100 cc de tétrahydrofurane anhydre et on agite le mélange pendant 1 heure. On ajoute 1,85 cc d'iodure de méthyle dans 15 cc de tétrahydrofurane anhydre, on continue à agiter pendant encore 3 heures et on verse le mélange sur la glace.
Après fusion de la glace, le précipité est lavé, séché et purifié dans le méthanol contenant une goutte de pyridine ; on obtient
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sous forme d'aiguilles incolores le '17o:-chloréiihynyl-3, 176- diméthoxy-19-nor-androsta-3,5-diène \ Max* 241-242 mu (± 't8,480) Ceci4 2214, 1654,5 . 1627 cm- @ max.
@ CS2 1237, 1167, 1096 cm-1 # Ce composé, caractérisé par son spectre ultraviolet et infra- rouge, présente des propriétés claudogéniques, d'inhibition de l'ovulation et il est actif dans le domaine de la gestation.
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17a-Chloréthn"vl-?-méthoxy-^9-nor-ar.drost-4-en-3-one
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On ajoute 140cc d'acide chlorhydrique 3N à 3,0 g. de 17<x-chlo-
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réthynyl-3,1?-diméthoxy-19-nor-a.ndrosta-3,5-diêne dans 280 ce de méthanol, on chauffe le mélange à 60-65 C pendant 15 minu- tes, on refroidit et on verse dans l'eau froide. On extrait à l'éther, on lave avec une solutionaqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, on sèche sur Na2SO4 et on évapore à sec.
Après purification par chromatographie sur alumine, élution au benzène et cristallisation dans le méthanol on obtient sous forme d'un solide incolore, fondant à 105,5 - 1060 C, le 17[alpha]-
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chlorthyTIjl-17s-méthoXY-19-nor-androst-4-en-;-one[a] ; - 58,4 (1, 1,0296 dioxane A.R.) Max. 239-240,5 m (, 16.ô20) )) CC14 2200, 1682, 1623 cm"1 ]) OSa 1099 cm-1.
# Ce composé présente des propriétés claudogéniques, d'inhibition de l'ovulation et il est actif dans le domaine de la gestation.
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17<x-chlorethynyl-17p-méthoxy-l9-nor-androst-4-en-3p-ol
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On ajoute 1,25 g. de borohydrure de sodium, par fractions,
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pendant 3 heures, à une solution de 2,6 g. de 17a-chlorethynyl- 't ji-raétnoxy-1 ,-nor-a.^.drost-4-en-3-or...: dans 100 ce de m44-Ilinnoi contenant 0,1 cc d'eau, tout en agitant. On laisse reposer le mélange pendant la nuit, on dilue à l'eau et on extrait à l'éther. On lave la solution éthérée, sèche, chasse le solvant et purifie le résidu gommeux par chroaatographie sur alumine.
Après élution au benzène et cristallisation dans l'hexane, on obtient, sots forme d'aiguilles incolores, fondant à 129-129,5
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C le 17K-chlorethynyl-178-méthoxy-l9-nor-androst-4-en-3p-ol [et] 2 - 5170 (oye 1,0512 dioxane A.P.) CC1 4 3600, 2200, # 1660 en # CS2 1096 cm . Ce composé est claudogénique, @ max. inhibe l'ovulation et il est actif dans le domaine de la ges- tion.
On acétyle ce produit par l'anhydride acétique dans la pyridine à 50 C, pendant 2 heures, puis on dilue à l'eau, on purifie dans l'hexane et on obtient, sous ferme d'aiguilles
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incolores fondant à 109,5* C le f'7a-chïort::ynl-'t?8-3t:,ro::- i9-nor-androst-4-en-33-ol acétate fa 23 - 6' (ç, 1,02 dioxane A.R.), ceci14 2200, 173*. 1666, 1241 oa"1, @ max.
EXEMPLE 6
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't ?a-Chlorbt nynyl-'i'7 p-méthox-oestra-1, 3 , 5 (' G )-tricne
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On ajoute 2,25 g. de sodium et une trace de nitrate ferrique à 200 cc d'ammoniac liquide et on agite, à reflux, jusqu'à disparition, de la couleur bleue. On refroidit à - 60 C et on ajoute une solution de 4,8 g. de transdichloréthylène dans 25 ce d'éther anhydre, pendant 15 minutes. On retire le bain de refroidissement et on agite à reflux pendant 30 minutes.
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On ajoute une solution de 2,8 g. de cestra-l,',-5(10)-triène- 17-one (Caspi, Cullen eb Grover, Journ. Chem. Soc., 1963,212) dans 50 ce de tétrahydrofurane anhydre pendant 15 minutes, on ohauffe à reflux pendant 3 heures et on refroidit à - 60 C.
On ajoute une solution de 7,15 g. d'iodure de méthyle dans 25 cc de tétrahydrofurane anhydre, on agite pendant encore 3 heu- res et on verse sur la glace. Après fusion de la glace, le précipité est lavé à l'eau, séché, purifié par chromatographie dans l'hexane sur alumine et cristallisé dans l'hexane. On obtient, sous forme d'aiguilles incolores, fondant à 110,5-111
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e, le 1?a.-Ghlorthynyl-17-m$thoxy-oestra-'i,3,5(10)-trina Em] 27 - D 3>,,7 (c, 1,0 chloroforme) 1 2220, 190t 1095, 740 cm-1.
EXEMPLE 7
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17<x-Chloréthynyl-l7P-méthoxy-androst-4-en-3-one
EMI18.4
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On ajoute lentement et sous agitation 52,8 g. dans 100 cc d'éther anhydre à une suspension de 5,43 g. de lithium dans 200 ce d'éther. On chauffe à reflux pendant un temps court, puis on refroidit à 0 C. On fait passer un courant d'azote et on ajoute goutte à goutte 16 ce de transdichloréthylène.
On agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure 1/2 et on ajoute une solution de 15,0 g. de 3-éthoxy-androsta-3,5- dien-17-one (Serini e Koster, Chem. Ber., 1958, 71, 1766) dans 100 cc de toluène pendant 15 minutes. On chauffe à reflux tout ; en agitant pendant 3 heures, on refroidit à -60 C et on trai- ; te par 20 cc d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'am- monium. On laisse réchauffer à température ambiante, on extrait ; le produit à l'éther et après cristallisation dans l'éthanol contenant une trace de pyridine, on obtient le 17[alpha]-chloréthynyl- 3-éthoxy-androsta-3,5-diène-17ss-ol dans un état suffisamment pur pour l'étape suivante.
On ajoute 2,2 g. de sodium métallique et une trace de nitrate ferrique à 350 cc d'ammoniac liquide entre -80 et -60 C, et on agite jusqu'à disparition de la couleur bleue.
On ajoute goutte à goutte 11,3 g. de 17[alpha]-chloréthynyl-3-éthoxy- androsta-3,5-dien-17ss-ol dans 350 .ce de tétrahydrofurane anhy- dre et on agite pendent 1 heure 1/2. On ajoute lentement 6,5 cc d'iodure de méthyle dans 40 ce de tétrahydrofurane anhydre, on agite pendant 3 heures et on verse sur la glace. On recueil- le le précipité ainsi obtenu et on le dissout dans 4CO cc de méthanol. On ajoute 1,5 g. d'acide p. toluène sulfonique et 15 cc d'eau, on chauffe à reflux pendant 1 heure, on refroidit, dilué à l'eau et extrait à l' éther. On lave la solution d' abor avec une solution de bicarbonate de sodium puis à l'eau, en sèche sur Na2SO4 et évapore sous pression réduite.
Après cria-
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tallisation dans le méthanol, on obtient, sous forme de cris-
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taux incolores fondant à 14-7-i47,5 C, le '17a-chlorfthpn5l- 1?p-mé-"Vhoxy-androst-4-en-3-one aJ 23 - ru,38- (c, ou06 dioxa- D
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ne A.R.) max. 20,5 nf (c, 15.880).
Ce composé présente des propriétés claudogéniquea d'inhibitjQR d9 gt4 -R 101; Qyp1'tQ Q1QudQ'niquQa d'inhibition de l'ovulation et d'activité dans le domaine de la gestation.
EXEMPLE 8
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1?a-chloréthynyl-1'7-éthor¯y-3-méthoxy-vestra-1,3,5(10)-trièné
EMI20.4
On ajoute 1,36 g. de sodium métallique et une trace de nitrate ferrique à 150 ce d'ammoniac liquide et on agite entre-80 et -60 C jusqu'à disparition de la couleur bleue.
On ajoute goutte à goutte une solution de 4,03 g. de 17a-chlo-
EMI20.5
réthynyl-3-méthoxy-oe3tra-1 ,3,5(iO)-trien-i7P-ol dans 60 cc de tétrahydrofurane, on agite pendant 2 heures, on traite par
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7,19 g. d'iodure d'éthyle dans 15 cc de tétrahydrofurene, on agite pendant encore 13 heures et on verse sur la glace. On extrait à l'éther, on lave la solution d'éther à l'eau, on sèche sur Na2SO4 et on évapore. Après cristallisation du rési-
EMI20.7
du dans le méthanol, on obtient le 17a-chloréth,5-nyl-'17-éthoxy- 3-méthoxy-oestra-1,3s5(10)-triène,cal D 25 ¯ 13,5 (c, 1,02 dioxane A.R.) max. 279 mu (E , 1.910), 287,5 mr (, 1.820),
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)) ;; 2200, 1610 em-1 1256 'CS 2 1387 1279,/1237, 38, 1117, 1090, 1047 cm-1, point de fusion 96 C.
EXEMPLE 9.
EMI21.2
3-''i-propoxy-17<x-chloré?hynyl-17p-niethoxy-oestra-2,5(lO)-diànQ
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On ajoute 19,6 g. d'éther 3-n-propylique d'oestrone
EMI21.4
(voir brevet africain 4';0 2.355'412) dans un mélange de 300 cc de tétrahydrofurane anhydre et de 300 cc de tert-butanol, à -70 C sous agitation à 3 1. 1/2 d'ammoniac liquide préalable- ment distillé sur sodium pour éliminer toutes traces d'humidité et de fer. On ajoute 50 g. de sodium, par fractions pendant 30 minuten et on agite le mélange à la température de reflux pendent 4 heures 1/2. On ajoute 300 ce de méthanol pour élimi- ner l'excès de sodjum et on laisse évaporer l'ammoniac. On ajoute 600 ce d'eau et, sous atmosphère d'azote à pression ré- duite, on chasse le solvant en chauffant doucement au-dessous
EMI21.5
de 400 C.
On recueille le 3-n-prouoxy-oastra-2,5(10)-dien-1',7g- ol précipité fondant à 90-94 C, on le sèche et on s'en sert dans l'étape suivante, sans autre purification.
On prépare une solution, de 14,7 g. de ce dernier com- posé dans 600 ce de toluène et 150 cc de cyclohexanone, dont on chasse environ 50 cc de solvant,par distillation. On ajoute
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15,15 g. d'isopropoxyde d'aluminium dans 200 ce de toluène anhydre et on chauffe à reflux pendant 2 heures sous atmos- phère d'azote ; on refroidit ensuite et traite par 200 ce d'une solution saturée de sel de Rochelle.
On chasse le solvant par entraînement à la vapeur, sous atmosphère d'azote et on purifie le résidu gommeux dans le méthanol contenant une trace de pyri-
EMI22.1
dine, pour obtenir le 3-n-propoxy-oestra-2,5(10)-dien-17-one, jjctjS* + 176,5 (c, 0,874 dioxane) @ # 1744, 1695, 1666 cm-1 max. 1372, 1227, 1202, 1166, 1147, 1122, 1097. 1049, 1032,
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997, 968, 789 cm"1, qui fond à 135,5-1366 C.
On ajoute lentement et sous agitation une solution de 15,4 g. d'iodure de méthyle dans 25 ce d'éther à une sus- pension de 1,50 g. de lithium dans 20 ce d'other, sous atmos- phère d'azote, et à une vitesse telle que l'éther distille ré- gulièrement à reflux. Cn distille à reflux pendant encore 15 minutes, puis on refroidit à la glace et on traite p&r 6,15 g.
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de trans-dichloréthylène pendant 15 minutes. On agite à tempé- rature ambiante pendant 1 heure 1/2, on ajoute une solution de 4,0 g. de 3-n-propox3r-oestra-2,5{0)-dien-i-one dans 75 ce de tétrahydrofurane et on chauffe modérément à reflux, sous agita- tion pendant 3 heures, puis on refroidit et on traite, avec pré- caution, par 10 ce d'une solution saturée de chlorure d'ammonium.
Après extraction à l'éther, lavage de l'extrait à l'eau, séchage sur carbonate de potassium, traitement au charbon et évaporation sous pression réduite, puis purification du résidu gommeux dans l'éthanol contenant une trace de pyridine, on obtient le 17[alpha]
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chloréthynyl-3-n-propoxy-oestra-2,5(iO)-dien-i70-ol [[alpha]]24D + 63,9 (c, 1,062 dioxane A.R.)
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V OC14 bzz5, 2210, 1695, 1665 0.14-1,
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cl.7) 1381, '124'7, 1218, 1196, '11349 1063, 1051, 1019, 971, 730 cm -1, point de fusion 149,5 C.
On ajoute 0,25 g. de sodium et une trace de nitrate ferrique à 75 ce d'ammoniac liquide et on agite à -60 C Jusqu'à disparition de la couleur bleue. On ajoute 2,0 g. du corps pr- cédemment obtenu dans 30 ce de tétrahydrofurane et on agite pendant 1 heure 1/2, puis on traite par une solution de 0,65 cc d'iodure de méthyle dans 10 cc de tétrahydrofurane, on agite encore pendant 3 heures et on verse sur la glace. On purifie le précipité obtenu dans le mélange méthanol-éther de pétrole pour
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obtenir le 3-a-propoxy-l?a-chloréthynyl-170-méthoxy-oestra-2,5 ('t07-dièn3,a] 5 + 50,5 ,(a, 1,058 dioxane A.R.) CC'4 2200, 1696, 1665 cm-1 Î ) CS') 1380, 't21?, 1200, 1163, 1135, 1099, 973, 788 c::n-1, point de fusion - 135 C.
Ce composé présente des propriétés claudogéniques, d'inhibition de l'ovulation et il est actif dans le domaine de la gestation.
EXEMPLE 10
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1a-chloréthynyl-3,1'7.a-diméthoxy-oes 4ra-1, 3, 5 ('i 0) ,8,'1-pen 4gre
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On ajoute lentement, sous agitation, 11,4 g. d'iodure
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de méthyle dans 20 ce d'éther anhydre à une suspension de 1,11 g. de lithium dans 20 ce d'éther anhydre, sous atmosphère d'a- zote et à reflux. On chauffe doucement la solution pendant peu de temps, on refroidit sur la glace et on traite pendant 20 mi-
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nutes par 4 g. de trans-dichloréthylène dans 10 cc d'éther.
On agite à température ambiante pendant 1 heure 1/2 et on ajoute lentement 2,8 g. de 3-méthoxy-oestra-1,3,5(10),8,14-pentaen- 17-ore (Hughes & Smith, Chem. and Ind. 1960, 1022, Crispin & Whitehurst, Proc. Chem. Soc., 1962, 356) dans 60 ce de tétrahy- drofuane anhydre. On chauffe à reflux, sous agitation pendant 3 heures et on refroidit à -60 C.
On ajoute 7,5 cc d'une so- lution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on laisse ré- chauffer à température ambiante, on extrait à l'éther et on purifie le produit extrait, par cristallisation dans le métha- nol aqueux, pour obtenir, sous forme de solide le 17oc-chloréthy-
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ny.-3-méthoxy-oestra-'l,3,5(i0),8,14-Pcsntaen-'17-0l CG14 3610, 2215 cm-1..Àmax. 3'3 (t, 34.320).
On ajoute 0,29 g. de sodium métallique et une trace de nitrate ferrique à 50 cc d'ammoniac liquide et on agite entre-80 et -60 C jusqu'à disparition de la couleur bleue.
On ajoute goutte à goutte 1,7 g. du corps précédemment préparé, dans 50 cc de tétrahydrofurane, on agite pendant 2 heures, on traite par 0,79 cc d'iodure de méthyle dans 5 co de tétrahydro- furane, on agite pendant encore 3 heures et on verse sur la glace. Après extraction à l'éther et purification dans le métha-
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nol, on obtient, sous forme de solide, le I7a-chlorétiiynyl- 5,17P-diméthoxy-oestra-1,3,5(iO),8,1il-pentaene cci 2210 cm"1 \ max. 313 m Ce, 34. 580).
EXEMPLE 11
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1Î-culothjliyl-3-éthoxy-17-éthoxy-oestr-1,3,5(10)-trine
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On ajoute une solution de 19,4 g. d'iodure de méthyle dans 30 ce d'éther à une suspension de 1,94 g. de lithium dans 25 ce d'éther, sous atmosphère d'azote, à une vitesse telle que l'éther distille à reflux régulièrement. On chauffe à reflux pendant encore 15 minutes, on refroidit sur la glace, on traite par 6,9 g. de trans-dichloréthylène dans 15 cc d'éther pendant 15 minutes et on agite pendant 1 heure 1/2 à température am- biante. On ajoute 5,0 g. d'oestrone-3-éthyl éther (Courrier, Velluz, Allciteau et Rousseau, Compt. Rend. Soc.
Biol. 1945, 139, 128) dans 125 ce de tétrahydrofurane, on chauffe doucement à reflux, sous agitation pendant 3 heures, on refroidit et on traite avec précaution par 15 ce d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther, on lave l'extrait à l'eau, on sèche sur Na2SO4, et on évapore à pression réduite.
Après cristallisation dans le méthanol aqueux, on obtient sous forme d'aiguilles incolores, fondant à 149-1510 C, le 17[alpha]-
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chloréthynyl-3-étxy-oestra-1,3,5(10)-trien-17-01, suffisam- ment pur pour l'emploi dans l'étape suivante.
On ajoute 0,44 g. de sodium métallique et une trace de nitrate ferrique à 75 ce d'ammoniac liquide entre -80 et -60 C et on
<Desc/Clms Page number 26>
agite jusqu'à disparition de la couleur bleue. On ajoute goutte à goutte une solution de 2,55 g. du corps précédemment obtenu dans 50 cc de tétrahydrofurane anhydre et on agite pendant 2 heures. On ajoute 2,55 g. d'iodure de méthyle dan3 10 cc de t4trahydrofurare anhydre, on continue à agiter entre-80 et -60 C pendant encore 3 heures et on verse le mélange sur la glace. Après fusion de la glace, on ajoute un léger excès d'a- cide acétique et on recueille le précipité qu'on lave à l'eau
EMI26.1
et sèche.
Après purification par chromatograpit dans le benzène sur alumine et cristallisation dans le méthanol, on obtient le 1?a-chloréthyn,vl-3-éthoxy-l?p-méthoxy-oestre-1,3,5(10)-triène, \' L o:J2D5 - 17,9 lc, '1,038 dioxane A.R.),max. 279 (e, 1810), @ max. 288 m (c,1690), max. 2200, 1609 cm-1
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V mai. '3go,281, 1255, 1238, 1136, 1115, 1101, 1057 cm-1, point de fusion - 124,5 C.
Ce composé est actif dans le domaine de la gestation, inhibe l'ovulation et il est claudogénique.
EXEMPLE 12
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'!?a-chloréthynyl-17°-méthoxy-3-n-propoxy-oestra-1,3,5(10)-triè- ne.
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On ajoute 4,05 g. de sodium métallique et une trace de nitrate ferrique à 300 ce d'ammoniac liquide et on agite jusqu'à disparition de la couleur bleue. On ajoute lentement, à -60 C, 8,5 g. de trans-dichloréthylène dans 15 cc de tétra- hydrofurane anhydre, on retire le bain de refroidissement et en agite le mélange pendant 30 minutes à reflux. On ajoute lente- ment une solution de 5,0 g. d'éther 3-n-propylique d'oestrane (voir brevet américain N 2.855.412) dans le tétrahydrofurane anhydre et on chauffe à reflux tout en agitant pendant 3 heures.
On ajoute 20g. de chlorure d'ammonium, par fractions et on laisse évaporer l'ammoniac. On extrait le produit à l'éther, on évapore le solvant sous pression réduite et on triture le résidu gommeux dans l'hexane. Après cristallisation dans l'étha- nol aqueux on obtient, sous forme d'aiguilles incolores fondant -
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à 127-127,5 C, le 17K-chloréthynyl-3-n-propoxy-oestra-l,3,5 (10)-trien-17p-ola'D4 - 9,00 (c, 0,816 dioxine A.R.).
On ajoute 0,2 g. de sodium métallique et une trace de nitrate ferrique à 75 cc d'ammoniac liquide entre -80 et - 60 C et on agite jusqu'à disparition de la couleur 'bleue.
On ajoute goutte à goutte une solution de 3,0 g. du corps pré- cédemment obtenu dans 50 ce de tétrahydrofurane anhydre et on agite pendant 2 heures. On ajoute 0,55 ce d'ioduro de méthyle dans 50 ce de tétrahydrofurane anhydre, on continue à agiter pendant 3 heures entre -80 et -60 C et on verse le mélanga sur la glace. Après fusion de la glace, on ajoute un léger excès d'acide acétique, le précipité formé est lavé à l'eau, séché, et purifié par chromatographie dans le benzène sur alumine. Après cristallisation dans le méthanol, on obtient, sous forme d'aiguilles incolores fondant à 115,5-116 C, le
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1 Ja-chloréthynyl-17-néthocy-3-n-propoxy-oas tra-'I , 3, 5( 1o )¯
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trièneta'6 - 19,9 (c, 0,8975 dioxane A.R.) , ) CC14 22'10 1610 cm-1 V. 1256, 1233, 1100, 990 cm 1.
Ce composé qui est actif dans le domaine de la ges- tation, présente des propriétés claudogéniquee et d'inhibition de l'ovulation.
EXEMPLE 13
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77a-chloréthynyl-17-..éthoxy-t-méthl-oostra-'! , 3, 5 ('f 0)-tri$ne
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On ajoute 0,50 g. de sodium métallique et une trace de nitrate ferrique à 75 ce d'ammoniac liquide entre -80 et - 60 C et on agite jusqu'à disparition de la couleur bleue. On ajoute goutte à goutte une solution de 4,15 g. de 17[alpha]-chloré-
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thynyl-4-méthyl-oestra-1,3,5'0)-trien-li-ol (Burgess et al., Journ. Chem. Soc., 1962, 4995) dans 60 ce de tétrahydrofurane anhydre et on agite pendant 2 heures. On ajoute 1,3 cc d'iodure de méthyle dans 5 ce de tétrahydrofurane anhydre, on continue à agiter entre -80 et -60 C pendant 3 heures et on verse le mélange sur la glace.
Après fusion de la glace on ajoute un léger excès d'acide acétique, on lave à l'eau le précipité
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formé, on l8 eàch4 et on la purifie par aiomatogr.hße dans le benzène sur alumine. Après crias nlli3afeion 3.nu le m4,nol on obtient, sous forme d'aiguillas incolores fondant à 1u9,8- 110,2 0, le 17a-chloréthynyl-173-mét;hoxy-*-adthyl-oe3tra-it5,= (10)-triènelaJO - 27,1 C dioxanemc. 269,5 (c, 17) 253 au (t,,2291, inf. 259 mu (c, 197) 4 3080. 3030, 2220 om-1.
<Desc/Clms Page number 30>
EXEMPLE 14
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.?a-chlorthynyl-3,17-diméthoxy-oestra-1,,510),8-tétraèrte
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On ajoute lentement et tout en agitant 12,45 g. d'iodure de méthyle dans 20 ce d'éther anhydre à une suspension de 1,21 g. de lithium dans 20 cc d'éther anhydre, sous atmosphère d'asote et à reflux. On chauffe doucement la solution pendant peu de temps, on refroidit sur la glace et on traite pendant 20 minutes
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par 1,36 g. de trans-dichloréthylône dans 10 cc d'éther. On agite la mélange à température ambiante pendant 1 heure 1/2 et on ajoute lentement 3,08 g. de(+-) -8-déhydro-oestrone-méthyl éther (Hughoa et Smith, Chem. and Ind. 1960, 1022) dans 60 ce de tétrahydrofu- rane anhydre.
On chauffe à reflux tout en agitant pendant 3 heures et on refroidit à -60 C. On ajoute 7,5 ce d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on laisse réchauffer à température ambiante, on extrait à l'éther et on purifie dans le méthanol
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aqueux pour obtenir, sous forme solide, le 1?a-chlorEithynyl-3méthoxy-oestra-1,3,5(10},8-tétraen-1?-01, Ct 3615, 2220 cm-1, mac. 278 m,..
On ajoute 0,28 g. de sodium métallique et une trace de nitrate ferrique à 50 ce d'ammoniac liquide entre -80 et -60'C et on agite jusqu'à disparition de la couleur bleue. On ajoute goutte à goutte 1,64 g. du corps précédemment préparé dans 50 cc de
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tetrahydrofuraso, on aglte pendant 2 heures, on traite par 0,76 cc d'iodure de méthyle dans 5 ce de tétrahydrofurane, on agite pendant encore 3 heures et on verse sur la glace. Après extrac- tion à l'éther et purification dans le méthanol, on obtient, sous
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forme solide, le 17a-chloréthynyl-3,17-diméthoxy-oestra-l,3,5 (10),8-tétraène axt 2215 cm 1 max.z7$ m .
EXEMPLE 15 17a-chloréthynyl-3,17-diméthoxy-oestra-1,3,5(10)6,8-pentaene
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On ajoute lentement, sous agitation 8,2 g. d'iodure de méthyle dans 15 ce d'éther anhydre à une suspension de 0,8 g. de lithium dans 15 ce d'éther anhydre, soua atmosphère d'azote et à reflux. On chauffe doucement la solution pendant peu de temps, on refroidit sur la glace et on traite par 2,86 g. de tran3-dichlo- réthylène dans 10 ce d'éther. On agite à température ambiante pen- dant 1 heure 1/2 et on ajoute lentement 2, 0 g. d'éther équilenin- 3-méthylique dans 50 ce de tétrahydrofurane anhydre. On chauffe à reflux tout en agitant pendant 3 heures, et on refroidit à -60 C.
On ajoute 7,5 cc d'une solution aqueuse saturée de chloru- re d'ammonium, on laisse réchauffer à température ambiante, on extrait à l'éther et après purification dans le méthanol, on ob-
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tient, sous forme solide, le 17a-chloréthynyl-3-méthoxy-oestra- 1,3,5(10) 6,8-pentaen-17-ol, cci 4 3620, 2220 cm-1, #¯¯ 228, 278, 324, 339 m .
L'éther équilénin-3-méthylique est décrit dans Cohen, Cook, Hewitt & Girard, Journ. Chem. Soc., 1934, 653.
On ajoute 6,24 g. de sodium métallique et une trace de nitrate ferrique à 40 ce d'ammoniac liquide et on agite entre -80 et -60 C jusqu'à disparition de la couleur bleue. On ajoute goutte à goutte 1,4 g. du corps précédemment formé, dans 50 ce de tétrahydrofurane, on agite pendant 2 heures, on traite par 0,65 ce d'iodure de méthyle dans 5 cc de tétrahydrofurane, on agite pendant 3 heures et on verse sur la glace, Après extraction à l'éther et purification dans le méthanol, on obtient, sous forme
EMI32.2
solide, le 17a-chloréthynyl-3,17-diméthoxy-oestra-1,3,5(10) 6,8-pentaène @ # max. 2215 cm-1, @ max.
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\max. 228 mu 1 (t, 49.100) A max. 278 m ( , 4.890) max. 3zt,. m <±' 1.975) Amax. 339 mr ( , 2.455) SXE14PLS 16 17a-chloréthynyl-2-chloro-4-méthyl-17-méthoxy-oestra-l,3,5(10)- triène
EMI32.4
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On ajoute 0,18 g. de sodium métallique et une trace de nitrate ferrique à 60 ce d'ammoniac liquide entre -80 et -60 C et on agite jusqu'à disparition de la couleur bleue. On ajoute
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goutte à goutte 2,8 g. de 17a-chloréthynyl-z-chloro-.-méthyl- oestra1,3,5(10)-trien-17-0l (Burgess, Burn, Ducker, Ellis, Feather, Hiscock, Leftwick, Mills et Petrow, Journ. Chem. Soc., 1962, 4995) dans 50 cc de tétrahydrofurane anhydre et on agite pendant 2 heures.
On ajoute 0,44 ce d'iodure de méthyle dans 5 cc
EMI33.2
de tétrahydrefurane, on continue à agiter entre -$0 et -60 C pen- dant encore 3 heures et on verse sur la glace. Après fusion de la glace, on ajoute un léger excès d'acide acétique, et on lave et sèche le précipité formé. Après purification dans le méthanol aqueux, on obtient, sous forme d'un solide incolore, le 17a-chlo-
EMI33.3
réthynyl-2-chloro-4-méthyl-17-méthoxy-oestra-l,3,5(10)-triène \. max.272 #/*# < ±' 455 ) max. 281 m . ( Ë, 380) V 4 2210 cm-l.
<Desc/Clms Page number 34>
EXEMPLE 17
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17a-chloréthynyl-6-oéthyl-3,17p-diméthoxy-19-nor-andro3ta-3,5- diène
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On ajoute 0,5 g. de sodium et une trace de nitrate ferri- que à 75 ce d'ammoniac liquide entre -80 et -60 C et on agite jusqu'à disparition de la couleur bleue. On -doute goutte à goutte 3,0 g. de 17a-chloréthynyl-6-méthyl-3-méthoxy-19-nor-androsta- 3,5-diène-17P-ol (voir brevet belge n 606.935) dans 75 ce de tétrahydrofurane anhydre et on agite pendant 1 heure. On ajoute 1, 37 cc d'iodure de méthyle dans 10 cc de tétrahydrofurane anhy- dre, on continue à agiter à la même température pendant 3 heures et on verse sur la glace.
Après fusion de la glace, on lave le précipité obtenu et on le purifie dans le méthanol aqueux (conte- np.nt quelques gouttes de pyridine) pour obtenir sous forme de
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solide incolore le 17e-chloréthynyl-6-méthyl-3,17p-diméthoxy-19- nor-androsta-3,5-diène max.247 sn r { # , 19.095), Y 4 2220 cm-1.Max*
On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 1,0 g. de ce composé, de 200 ce de méthanol et d'une solution de 2,25 g. d'acide oxalique dans 25 ce d'eau, après quoi on refroidit et verse dans l'eau.
Après extraction à l'éther, lavage avec une solution de bicarbonate de sodium puis à lteu, séchage, évaporation à sec et purification du résidu dans le méthanol, on obtient, sous
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forme solide, le 17oc-ehlorëthynyl-6a-méthyl-17P-méthoxy-19-nor- androst-4-en-3-one, max.240!'t}A ( E. ,15.390) j cci 2210, 1661, 1619 cm"1' EXEl.1PLE 18 l7a-cYbréthynyl-3,3-éthyléaédioxy-tr-mthyl-17-méthor,p-androat- 4-ène
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On ajoute lentement et sous agitation, une solution de 5,2 g. d'iodure de méthyle dans 10 cc d'éther anhydre à une suspen- sion de 0,50 g. de lithium dans 25 ce d'éther anhydre, on chauffe peu de temps à reflux et on refroidit à 0 C.
On fait passer un courant d'azote et on ajoute, pendant 30 minutes, une solution de 1,83 g. de trans-dichloréthylène dans lOcc d'éther. On laisse le mélange se réchauffer à température ambiante et on continue à agiter pendant 1 heure 1/2. On ajoute une solution de 1,51 g de
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303-éthylénédioxy-4-méthyl-androst-4-en-17-one (voir brevet belge n 606.935) dans 40 ce de toluène anhydre, on chauffe à re- flux tout en agitant pendant 2 heures, on refroidit à -60 C, on traite par 5 cc d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on laisse réchauffer à température ambiante. On extrait à l'éther, lave, sèche et évapore à sec sous pression réduite pour obtenir
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un résidu de 17a-chloréthynyl-3,3-éthylftnedioxy¯4-niéthyl-androst- 4-en-17ss-ol qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
On ajoute 0,30 g. de sodium métallique et une trace de
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nitrate ferrique à 50 cc d'ammoniac liquide, et on agite entre -80 et -60 C jusqu'à disparition de la couleur bleue.-On ajoute goutte à goutte le résidu précédemment obtenu, dissout dans 40 ce de tétrahydrofurane anhydre et on agite le mélange pendant 2 heu- res. On ajoute 0,82 cc d'iodure de méthyle dans 10 ce de tétra- hydrofurane, on continue à agiter à la même température pendant 3 heures et on verse le mélange sur la glace.
Après fusion de la glace, on lave le précipité obtenu et on le purifie dans le méthanol aqueux contenant quelques gouttes de pyridine pour obte-
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nir, sous forme solide, le 17a-chloréthynyl-3,3-éthylène-dioxy- 4-méthyl-17P-méthoxy-androst-4-ène V CCl max. 2215 cm-1.
On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 0,5 g. de ce produit avec 100 cc de méthanol et une solution de 1,1 g. d'acide oxalique dans 12 ce d'eau, puis on refroidit et verse dans l'eau. Après extraction à l'éther, lavage avec une solution de bicarbonate de sodium puis à l'eau, séchage, évaporation à sec, et purification du résidu dans le méthanol, on obtient, sous forme
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d'un solide incolore, le 17<ï-chloréthynyl-4-méthyl-17P-méthoxy- androst-4-en-3-one \aaXt 250 m ( ,15.770) ( :41 2215, 1696, 1642 cm-1.
EXEMPLE 19 Comprimés blancs et dosés, pour usage vétérinaire, contenant
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chacun 150 mg. de 17a-chxoréthynyl-3,175-diméthoxy-oestra-1,3,5 (lO)-triène 17a-chloréthynyl-3,17p-diméthoxy-oe3tra- l,3,5(10)-triène 150 mg.
Lactose 200 mg.
Amidon 45 mg.
Empos d'amidon à 10 % en poids Quantité Suffisante Stéarate de magnésium 4,5 mg.
Amidon en quantité suffisante pour produire 453,6 mg.
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On mélange à fond les trois premiers ingrédients et on les met sous forme de granules, puis on sèche sur plateau à 50 C.
On tamise ces granules sur tamis N 20 et on ajoute le stéarate de magnésium comme lubrifiant, avec l'amidon en quantité suffisante pour obtenir le poids désiré. Après avoir encore mélangé à fond, le mélange est mis sous forme de comprimés pesant chacun 453,6 mg.,! en utilisant des poinçons de diamètre convenable et formant une rainure pour casser les comprimés.
EXEMPLE 20 Préparation vétérinaire pour injection de 17<x-chloréthynyl-
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3,17p-dimôthoxy-oe3tra-l,3,5(10)-triône 17a-chlor6thynyl-3$17p-diméthoxy-oestra-
1,3,5(10)-triène, réduit en poudre très fine 150 mg.
Milieu aqueux de suspension en quantité suffisante pour 3 ce
Ce milieu aqueux a la composition suivante : Carboxy méthyl cellulose de sodium 1,1 g.
Monooléate de polyoxyéthylène-sorbitol 0,3 g. p-hydroxybenzoate de méthyle 0,06 g. p-hydroxybenzoate de propyle 0,03 g.
Eau pour injection en quantité suffisante pour 100 ce.
On place le monooléate de polyoxyéthylène-sorbitol et le médicament dans un broyeur à boulets et on ajoute un peu d'eau en même temps qu'on introduit les boulets. On stérilise le récipient et son contenu par chauffage à l'autoclave et, après refroidisse- ment, on broie par rotation continue jusqu'à ce que la substance active soit réduite en poudre très fine et que le mélange prenne l'apparence d'une suspension laiteuse et blanche.
A intervalles réguliers, on échantillonne de façon asep- tique, pour exam&n de la granulométrie et on continue à broyer jusqu'à ce que toutes les particules de l'échantillon présentent
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une dimension inférieure A 20 sur leur plus grande dimension.
On dissout à chaud dans le reste d'eau la carboxy- méthylcellulose de sodium et les composés servant à assurer la conservation, et on stérilise la solution par chauffage à l'auto- clave pendant au moins 1 heure et sous pression d'environ 5 kg.
On sépare la suspension des boulets du broyeur par tami- sage sur tamis fin et stérilisé. On lave les boulets et le tamis avec une partie de la solution de carboxyméthylcellulose de sodium et on recueille la suspension et produits de lavage dans un réci- pient stérilisé. On dilue le mélange au volume désiré avec davan- tage de solution de carboxyméthylcellulose et on mélange encore à fond. Finalement on répartit la suspension dans des récipients préalablement stérilisés que l'on scelle de façon normale.
Bien entendu l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits. Elle est susceptible do nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art sans s'écarter pour cela de l'es- prit de l'invention.