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Zmudle et procédé pour 4t F4D&r.1
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Le brtvtt principal No. 616,417 (demande HO.49,,760 concerne un procédé pour la préparation de peptides de tomme générait It
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dans U<v Ut ni et tt2 a 0 ou 1, X désigne un radical hydroxy, alcoxyq aaino, monoalcoylmgnog dl110011&8100 ou hdraxito et les symboles R désignent chacun un reste dépourvu du groupe a-amino et carboxyle d'un acide a-u1no- oarboX111qut, au moins un des t-estoiq R contenant un groupe am1nol et au moins un groupe ...lno de la mlécule devant -portes un radical acyle d'un acide carboxylique aliphatique satué
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ou non et b longue ohatno, , moins que le symbole X ne représente un radical monoalcoyl- ou dlaloo11881no aveo un substituant alcoyle à longue chaîne,
ainsi que les sels d'addition avec des soldes de ces composés*
Ces peptides et leurs sels d'addition d'acide se distinguent par leur activité contre les microorganismes pathogènes et
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apathogenefl, tels que les bf.4Urh8 ;ru"po81t1nl et négatives, ou les levure** Ces composés sont tris peu toxiques.
Il se dé composent sous l'action d'entymes protéolytiques, en sorte qu'il
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et forme des produit* de scission qui ne possèdent plus aucutw activité Itl'itba0t$rlAltl!':f'is tes composée peuvent, par conséquent, être Utilisée comme agents de conservation, par exemple, dans l'industrie des denrées alimentaires et des fourrages, ainsi que
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comte agents de désinfections
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Or, on * trouva que les peptides de la formule générait I, contenant, on lieu et plu* des groupes aeylts I loofut uhal 4, des troupes alcuyotrbonyles ou aftrlaacarbarr longuet <6h<M, po.otd'11n' les *lots propriétés et# de to fait, 4ui#nt dgaltmnt utilisables 40811 agent# de conservation et dt âltinfis non.
On dt plus trouvé que ## ddrivéti -a1oox,oarDonr114uel ou H.'la'nrlQXfcarbonJl1qu.. po <dâi$Rt également# ta parties unr activité ooaold1oltatlquI t piuvaient ttre utilisée pour pr4- v.n1, contenir te guérir la coccidioto4 Ces nouveaux ptp1d.. peuvent 8trt préparée suivant 18 procédé du brevet attentionné Ro. 610,41? (demande NO- 49',160 ).
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La présente invention concerne donc un procédé pour la
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préparation de péptides de la forteult générait 1# dans laquelle ni$ ri2# X et R ont la signification susdite, au moins un troupe amlno de la molécule portant un radical alcoxycarbmylo ou alcényloxycarbonyle X longue chaîne procédé caractérisé en et qu'on fait réagir un composé répondant a la formule générait Il
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avec un composé de tormule gnr*l< 111 -"'-
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Ob a, b, 0 et d 0 ou 1 et la tome de ces Indices 0, 1 ou 2# Y désigne un atoa8 d'halogine, un radical hydroxy ou asido, un radical phénoxy 'vtntuel1...nt nitré, un radical phénylneroapto ou le reste d'un anhydride avec un aoldb inorganique ou organique$ X' désigne un radical alooxy, smi,na, 8onoa]oo71&M1nO,
d111oo11am1no ou un radical hydroxy tous forme d'un sel avec une base
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inorganique ou organique tertiaire et les symboles M désignent un reste d'un acide o.am1nooarbox,11qut die barrasse du groupe Ó-amio et du groupe carboxylique, au moins un des restes R contenant un groupe amino tous les groupe amino présents dans les composée II et III,
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Itexception du groupe a-amino se trouvant, dans la formule III,à l'extrémité* de gauche de la chaîne, étant protégés par des groupes de protection séparables et/ou
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par des radicaux alooxyoarbonyle ou aloényloxyoerbonyle à longue chaîne, de manière a former, par séparation de HY,
un di tri- ou tétrapeptide de formule générale
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dans laquelle R et X' ont la signification indiquée plus
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haut, nl et n2 0 ou 1, tandis que tous les groupes Mtino présente dans la molécule, comme indique plus haut, sont protégea, les* peptides obtenue, dont aucun groupe amino ne porte de radical
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alooxyoarbonyle ou aloényloxycarbonyle longue ohaîne, étant
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\ranaroIJ par rtaplictaont de croupe. de protection *4i* v* mont séparables par au moins un radical rimilairt, en peptides oorrtopondant4 .ub8\ttu4. par des radicaux l.alcOl1oarbonll.
Mi ar...lc'1\11ox)'carb0r\7h , longue chaîna, 1. produit obtenu 'tant 'v.ntu.l1...n tran.tor84 en une h1draald., lot troupe# de protection .4parabl.. étant 4par4a du peptide obtenu et le* composée obtenu* étant <v<rntu<Hw'Ktnt transformé zorn
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sels d'addition avec des acide**
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Lis peptides de la toraul. générait 1 sont des dl-# tri- ou t4traptpt1d.. constitué# par des acides a."1no.oarbOall1u.. liée de aan1're a.aald1qu.. Au moins l'un do ces &alftOlo1Ô" et un acide a-aainooarboxyliqua talque, o.-à-d. cootOM à part 1% groipement aus3na encore un autre rx,pa b&a1que, tel que -KHa ou .1i3CttFt j . Comt xeept de tels a;naoiwr bulquoop on peut elters la 3.y<in<., l'ul1n1nt, 7arnit.inr, 1'&014. O,,-41&81nobutrrlqut tt l'acide a,pQisir,0prpptef Omm exemples d.o...lnoao1d.. ballqu.I, oea pslii 01\.,. 1..4rlne, 1a phnrl.1Inln., la tyrosine ou la 1.oln..
Le& 008POI" préfé- r4. 8' Iti dirptida, tandis que les koldes de départ ,rit.ri. sont les 4n oldtt ## tnittli. en pttt.loul1tr la 1r..n.. Le symbolt X dé4igne, entre autre, un groupe 8100.,le, ta partlfUl1., un croup* Int4rl.ur, toi que <4thMy ou '1bolt. te ..&41011 a . OOlloarbof\11, ou #<<MycM'b<Mtyl< 1 igue chatne oonlrntr dan* la ehâfnt tjth7drooubut'e, avanta.u....nt au Mini a toms de carbone$ da pr4r.rc. 8 - 20 C, par .x..-.ple, 12. zizi ou i,b C. te. radicaux d4.1' par le symbole R peuvent txrie dérivé*
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d'acides Q.ulnoouboql1qu.. identiques ou .1811&1......
Los substances de départ avec des groupe* MaaleMearbo- nylti à chaîna longue pouvant 'tri obtenu* par exemple* en faisant réagir un aloool à longue chaîna avec un enter d'Acide o-ieocy<M<n'b<MtyUqu9 de la formule o.C-X-tt-Coo..a1oo110, 6 dans laquelle R a la signification ausdte. De nantlrt appropriée , on peut introduira les group 'loQX1oarbOn11t' ou alodnyloxycarbo- 2\11,. " lon&uo chatne dgalcoent aprba la tot tion de peptide dans les groupe* ulno 1.1 LicSr6.. On peut 4&Al ent introduira des groupe Alcoxycartoevlo4 ou alolnrloX1oarbon11t. dans les groupe* a-amîno libre. en faisant agir un chlorure 4t'laoXT- carbonyle ou ,lc41111oxycarbonrle - préparés 1 partir de phosftna et d'un alcool - sur un a-amlno-acide ou un peptide ayant un troupe o-taino libre.
Com cela est courant due la chiodt des peptide$,, les o trouptè r4aO\lta qui M partio1pln\ pat i la tora&'1OG de la llanon ptpudiqut sont protégés ou bloqua avant la oon4tMaUOIi.
En et qui eoncerne le troupe oarbOqUqv., oetto 1='0"4\1'" $,obtient atadmnt en uUttt 11"'t 401"1"'1*'\4111' ou raai4t ou en fOMtMt un 461 *v<e une basa 1nor,&n!qu. ou atto une use organique tertiaire. tta groupe* Mino libres poulettt 8tr. pro- Uc4., par axoapla, par trautomttion en dérivés oart;lot.t1to.q- lés correopmdants, par exemple par l'action da 0<M'bOb<MOXy"' chlorure selon 8chotttn-B&uaa.nn: te croupe de protection oubo- " btnzm peut 'tri séparé a nouveau, après la o0n4enaatloa, par hydrogénation catalytiqut. Les radicaux X-alcoX7carbOntlt
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ou ilalnrlartrbnri lonaw ehatn#4 4v.ntutll...n\ p,4- tente dans la sub4t&noe de départ, gglot#nt 4,al'Mn' 40Mt troupe$
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de promotion lors de la oondenaat1on.
Une autre POl'lb111t4 dt protéger les MtittMOidCt consiote 1 les trrxfca3e ttt dérivés phtal,11qu.., par exemple par Ohauttas- de l'..1no-.014. ou du peptide aveo do l'anhydride phtaliqu*4 tor'4u, la ecndon- action est turmlndt, on obtient, apr.. addition d'hydratides et par traitement tioc de 1#401de ohlort\1dr1qu., une libération czars groupe amino. Les groupes amino peuvent 4aal'.fit titre pret,4,.. par des radicaux formyle, auquel cas on rait agir de l'acide formique sur les Inotoîd#4 ou peptides, en pristnoe d'anhydride
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acétique.
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Dans le est oh dea groupe* amine protégés par des radicaux formule ainsi que par des radicaux c&rbobenzox, sont prêtent*
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dans la molécule , une séparation élective peut être obtenu* en
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ce que, par exemple, seul lea groupes o.tobonzox1 sont né- parés par hydrogénation catalytique ou par l'action d'un *41*Ago d'aoide brow\1dr1que et d'acide acétique, les groupes forayle ni étant pea affectés par ces réactions. On peut cependant aut l séparer sélectivement les groupée t0Mlf11., par exemple, à l'aide d'acides minéraux, à froid, lea groupes oarbobenzoxy n'étant pas affectés par cette réaction. De cette #an1, 11 est igelxcaet. possible de n'introduire les radicaux N.,looxyca.'bon11 ou n-a1- C'nlloXJoar",11 longue chaîne qu'après la oond.n..t1or.
P.;t1- disque, par *.temple par l'action de ohlot"1.1N1 oori"IPMd'TIU, tel que le chlor4re de céiyloxyoarborgrl*.
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Quoique formée d'wx4cuti du procédé suivant la présente invention seront décrites davantage 4&ns là suite '' ,xa du présent odmotte.
Procédé * la carbodiimldet Ce procède peut être appliqué loMQu' on utilise un composé de formule Il dans lequel YC7t, oéoâ-do un acide amino oarboxylique ou un dipaptide ou un tripeptide tk groupe carboxyle terminal libre. Ce procédé ootaiate ' exécuter la condensation des deux parties formant le peptide et répondant aux formules 11 et 111 en présence d'un agent de condensation,
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tel qu'un carbodilmide, comme le dicyolohmloarbodiîmîde, ou de oarbonyldiimidazol. La réaction t'opère avantageusement a basse température, au sein d'un solvant, tel que le chloroforme, la dimthyltoricamide, l'ester acétique, l'urée formée étant séparée par filtration, tandis que le peptide rente en solution et. peut ensuite être isolé du filtrat.
@ Procédé à 1'azxide Dans ce procédé la liaison peptidique est ob-
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tenue par re#placepent d'un azide d'acide (ymN3) par un groupa amino. On obtient l'azide par l'action d'acide nitreux sur 1'hydra zide d'aoide 'correspondant. La réaction s'effectue avantageusement en solution, par exemple dans de l'ester acétique, du diméthyl-
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formarolde, etc., le eau échéant, en présence d'acide acétique, basse température. tefflii.'M ! fl PI erur f ,Alli 4f ' Ce procédé consiste à obtenir la. U" sinon peptidique par réaction d'un ohlopuft d'acide {y"Cl) avec un groupe mine.
Il est# dans ce cait, avantageux de partir de
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,ohlom"u 4'.'14.. oarbot.ntcx,A81n'. ûbt<nu< t l'&1d. de ahaHrurs as tn10ft11., QUI 4ont opu14. avec un ester dotent .01d. (X'w<tK<my) en pr4.o. d'un* bI.l, tout '1'1 r.tro1dl'.&n.
Iln.nlt'l'u'Yfv-'9' .fl *.*"**? fo nfly*, 1 Cette <yRthtM 000* <t<ttw uttllaer, lors 4* la 5cr,ii*fuuuon# U fonetirn 4*.t"b.
.11..CO't t0lC"''' i Ilats"" :.pt111qt $ou terme d'un 1t1" hjrdridt mitto avte un <ei4" crigniq'je ou alnét tl, oouran'4 dana
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. la chiait des popttd*4. On pro:a:s. an,nhtUAtM1lt rtn trêitânt un Qo.poa4 der 1'atw,tlr Il 4 a laquelle Y-<M <!<M un solvant 1ntrt., toi que le t'trlh7otyran. *y#* une bat*$ tell. qu 1. tr1'thI1aMln., puis en faituit réagir un ester d'afide 4blorocarboniqu. , bU". t p4r*tur aur le ,,1 .1tll tor- .t *ri ta1.ant r4 lr l'anhydride tàlxt* obtenu# aga& isolemto tvt un C08PO" dt format 111, par exotple avec un estoi- d'aoide &81no'lbox,ltqu. lx%-alo*xy) ou i-. 9 le sol de va d'un boldo ..U.o1trboqUqtA <X'*0!<< COM8 ttttrt <*â9td$ sh;
oraboiqsi on tut, par exespl-es utiliser 1 #stars 04WIlquoo ithyl%q" ou t.rt.t111q. four obtenir des ann,4r14" r'l4tst., Oh peut utiliser notamnt l'anh7dr14t .",1turSque 4&n8 le dl84th71tOt8&- .1d. ainsi que le ehlM'optto phtt< 4e dl'tnrlt Ii4trOfxC ou il P1roho.pnlt. de t'tra'th,11 Ï(OM,0f-0'.f{OOtHth!. x 'Yf tl"\ ',.e ,r J'" P t4, Cttte synth4s,e 0irtrtr utiliset la fonoticn ..-al"OOX111q"..COY 4u onmpoê4 de tonlUle Il sous fora* 1"t*trr dit activé, par sxtwpls sous fonat 4'..tlr p.n1trophfn1111. Cet l'tir peut ttre obtenu , parti .* d'un *aiàr aa1nocarboKI11 q\ll prot4', *n pria.ne. 4e pyr1dlM ). l'aida
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du sulfite de 41-p-nltroph'ft11, <MO<-C,H<-SO.C,H<0,; et la liaison poptidique est obtenue par réaction avec un aster d'..1no-aold.
(Xt dans formule 111 m alooxy) à température aeiantet - Le produit de la réaction paut être orlatallî 4* Cotes* tottra aotivd4 on peut, par exemple, utiliser l'*iter p-nitrophényliquet l'ester ',5-dl-nltroph'D111Que ou l'e'ter thloghény3iqu*, Le* produits obtenu. par procédé décrit plus haut ne caractérisent par leur activité anti-bact4rtence, tant Ytl-'-'1. des bactérie pathogènes et non ptthogbnes r.paitrr que i'..Y1' des blo'r1" patiottnet et non pathogènes gr >n4f*6|ytf ainsi que par leur activité vis-à-vis des levures. et# composés .ont très peu toxiques. Ils 1. décomposent sous ila4tion d'en* 1"" pt'01'Qli*, en sorte qu'il go forât des produits de lotl.1on qui ne pO.I'4tn\ plus tuoune activité an\1.blot,pl,an.. tes ocaposit Peuvent, par conséquent, Itrt utilité eeMM agents de oonltrvat1on et de dl.1nttotlcn.
Dans les exemple suivants les abréviations suivante* sont t111.4"1 #À
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1 Z " oarbotxnxttqr # G"1COCO pab " a,1'd! .aairiobutyrrle -mc..ca-co- (CH,). J(1J"
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L,' lxs7ll: .tfH-CH.CO- (à )4 Orn a omithylo NH..0. màt $ 1 y
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Exemple 1
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Mtt-oétylo3fyffarbonyl (ft 2|;i?-|fyp (Hg |-L Lvi QCH 18.3 g (33,3 moles) de *c<tyloxycbOtnyl.(K*.Z).L.!w<.
OH sont dissous dans 150 mi 44 t4trah1droturanne absolu et additionnée dt 5,4 g (33,3 molte) de oll'bon11d11111dalole , -10 , Le mélange est remué pendant encore 20 1Dutel , 0 , Insulte, on ajoute 9,8 a (33#3 m#ol..) de H-(-2)-L-Ï<-OCH$ dans 50 ai 4t tdtrahfdroturanne absolu et remue encore 4 heures à 14 te.p4rature ambiante. On concentre le mélange de réaction dans le vide et re- prend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, La solution d'aadtate d'éthyle est lavé* 3 r01a avec de l'a014, chlorhydrique 1#* 2 fois avec de l'eau et 1 toit avec une solution .atur4e de chlorffl 44 go, dlW11, séché*, au moyen de sulfate do 1041\111 et Concentrât 4ti%t le vide. 26 1 de résidu obtenu donnent, après r.orl.ta1118.t1on dAn. un mélange d'ac4tatt d'éthyle et d'éther de étroit, 1',1 . dit H(I",olft11oXtcarbOnyl..(NC..Z,.,...x.,..(N(.Zl.r,.t.r..COH tondant' 93- 101 .
Par r.or1.tal11Iatlon ut4r1.ure,on fait ponter le point de fusion à 105-106oi taï * <-10 (0 ab leo dam le aMthano1J.
:ÇH>'JJ9uarD.Yl.L:.Lu..:.ft-LY'.OOH* . 2Jm 1501 a (18,2 Mccl ) de .olt,loX1oarbon11.(N..Z).L-trl.
(Ne 2)-L*Lys*0CH| sont hydroginclysée dans 200 *1 d'acide &c4tlQUt
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glacial en présence de 3,5 g de charbon palladlé à 5 .
Après l'absorption de 930 ml d'hydrogène, l'absorption cesse et le mélange est filtré. Après concentration dana le vide, il rente un résidu, hydrosoluble, qui est dissous dans 22 ml d'un
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mélange acide chlorhydrique 2,3N/méthanol et ensuite concentré à elcoitit te résidu solide donne, après 2 recristallisation** 6,9 g de N (1 -o6tyloxycarbonyl-t-Lya-L-LyI-OCH.. 2HC1 tondt , 190-192 ta, 4. *13 (o a 0,99 dans le méthanol).
Le .0'tI10X1oarbOnJl-(Ne-Z)-t-tra-OH utilisé ooame subatana de départ peut être obtenu de la manière suivante.121 g (0,5 mole) d'alcool cétylique sont dissous dans 1000 ml de benzène. Tout en remuant, on élimine le benzène par distillation jusque ce que plus aucune eau ne passe avec Après avoir abaissé la température à 55-600. on distille 70 ml (99 g - 1 mole) de phosgène condensé* qu'on introduit continuellement dans le mélange, ce qui dure environ 6 heures, Ensuite, on élimine la moitié du benzène par distillation, un léger courant d'azote étant pansé sur la solution,
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Le résidu libre de phol'ne et d'acide chlorhydrique est libère eoffipltttffltnt du b4nsbne dans le vide,
et on obtient environ 150 < de chlorure de oetyloxyoarbonyle.
2880 a (0,1 Mole) de (H*-2}-L-Lyµ-0H tant vernis nous forme finement pulvérisée dans 120 ml de soude eau* tique et 50 ml
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d'acétone, A ce Mélange, on ajoute goutte a goutte, a environ , et en remuant, simultanément '0,' g (0,1 le).de chlorure de oétyloxycarbonyle et 100 al de soude caustique 1K, t qui prend environ 35 minutes Le mélange est alors remué pendant 20 minutes,
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aoidifü avec de l'aç1dl chlorhydrique 3M jusqu'à réaction acide au congo et extrait 2 fois avec de 'saitatt 4t'th11e.
L'extral' d'acétate d'ittr; est lavé 2 fois *v<9 de l'cida chlorhydrique 1M 2 fois avec de l'tau et 1 fe avec une lolu- tion de chlorure de sodium saturée. 44oh4 au moyen de sulfate de sodium et concentré dans le vide, fruit 1 t MX&nt oirttlürtnt InOON 17 4 substance contenant encore un pou d'alcool o",11q\le et fondant à 55-63** Par rtortatallisation dan* un mi* lande d'ithtr et dedthor dt pétrolt, on obtient le w#.a'tl1ox,- o&rbon11-(IfC-Z)-L-f.,JI.OH tonda.nt , '9-690 I[et) 1 . fil, 6 (e - 0, 9 4ana la eMorofoinMh tMP..2 ICI... 9U%19arYl'" fJt:.v.: L-OrQ..HH- 3.7 < (0,1 mit) dt (Jl6¯Z )..L-Orn-oca.. MI tinemnt PYIY4- risés sont nit en supention dans '00 al de benzène tt l1WI"4. de l'eau par distillation adotrop1Q\M. Au reflux et en l'4tIIU&Qt, on introduit ensuite du p3oaçàaa Jusqu'à at que tout soit en dissolu- tion ( environ 5 heures ).
Finalomnt, on dlîaît 2/3 de bonabno par distillation dans un courant d'azote et concentre le résidu dans le vide, On obtient ainsi 264 $ de etbonyltW -Z)--0ro- OCUs (Q.11007anato-6.carbon.lox1"lno-val'r1anat. 4t 84th11t) . nous forme huileuse.
De 100 ad de benzène, on en élimine 100 1 par distillation et ajoute au rixidu 1,. wl (96 8801..) de n-octanol* Ensuite# on ajoutt gouttt à goutte, en rtauant I 2 , 26,4 < (86 mol#4) de
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oarbon)'l-Uf 6 -Z)-L-Orn-OCIt. dans 50 ai de benzène absolu et zur laisse reposer 16 heures à la température ambIante. Après évaporation dans le vide, 11 reste 38,8 g de N a wootl10X1 oarbonl1-(N6.Z).x,..Om-OCH. tous forvt d'huit In001,,? nt cristal
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lisant pu.
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Cette huile ont dissout! dans 200 )tl dt r#tha,so, et addition- raode 8e5 fil (175 moles) d'hydratt d'h1iSraalnt. te mélange est laissé au repos pendant 20 heures la température aabiantt, puis concentré. .a résidu est recristallisé dans un ..lance d'aloool et d'eau. On obtient ainsi 32<2 $ de .a-oot,loxroarb0n71*(M6-Z).
L-Om-MH-M fondant % 110-12001 ta,25 -. -7,23 (1#03 dans le 114thanol).
. y Q' ooyl9yvfi|rbfnyl (N6 2)-UOrn- (H6 Zl>Orn' OCH 31#6 6 (72,3 moles) de l'hJcSral1cSe obtenu sont re8U41 dans 200 ml d'acide chlorhydrique 2N et 200 d'ao4tatt d'èthyle, puis mis en solution avec 15 ml d'solde aoétlqut glacial, A 5 et en
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remuant, on ajoute alors goutte % goutte autant de solution à
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5 % de nitrîte de sodium nécessaire pour qu'un papier d'iodurt de potassium amidonné ne st décolore plus après 5 minutes (environ 10 ail). La phase aqueuse est alors "par-de. La phase organique est lavé* avec de l'eau glacée et 2 fols avec un* 10- lution glacés 10 jet de bicarbonate de potassium, puis filtrat, séché* au moyen do sulfate dt sodium et ver.aéa dans urs solution de z g (72,3 =clos) de H-(N6¯Z)-L-Orn-OCH..
Lt mélange ,at laissé reposer pendant 18 heurta à la température ambiante, puis lavé 2 toit avec de l'acide chlorhydrique 3N, 2 foie avec dt l'eau
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et 1 fuit avec une solution latur4. de chlorure de sodium# après
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quoi on sèche et concentre dans le vide, Le résidu solide est
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reoristallisi dans un mélange de benzène et d'éther le pétrole.
On obtient ainsi 30 1 (61 %) de -MtylûxyoM'b<y"(H-2)-L- Orn-(H6.Z).L-Orn-OCHa du point de fusion 8j-93 | (Q)6 . -6t55* (o m 0,99 dans le méthanol).
-otyloxyorbonyY.L-Om-L-Om-OCH.. 2ftCl 21#9 8 (¯0,8 moles) de N<1..oct110X1oarbon)'1-Ul-..z).r"..orn", tH 6 -Z)-L-Orn.OCH..ont hydro&dnoly&é4 dans 200 4"0141 ao4tl,ul Il.0111 en prêtent@ de 5 g de oharbon paUad14 " 10 .. 1 IA,r'.
1 'absorption de 2,1 litres d 'h²4I'O,'nl, i'hydMt4nâtiea Nate stationnaire. te mélange d'hydrogénation est alors tiltilli t 1 filtrat concentré dans le vide. te r'lidu est dissous dau 100 al d'aolde ohlorhl4rlQut 84than11qu. 29 et la <9iutiM de nouveau concentrée dans le vide. Après r.o1.t.l11.atlon dans un *4\*n** do méthanol et d'éther, on obtient 9,2 9 de tyl<6t!'b0t"&* 4 Orn-t-Orn-OCH& . 2HOl tondant' 2060211 (ddo,)i 14J'. -16,4 (t 0#991 dans le méthanol).
Exe. pl,e, } )e. àt%uctigxycark2¯Ul- i Ë-Z) -DZD*-OH 28,7 g (O,15H mole) d'alcool laurylique sont dissous 4&n* 250 al de benzène et libérés de l'eau par distillation .14otr ' pique. Ensuite, on fait distiller 21,2 ml (0,3 .01.) de phosgln* liquéfié et l'introduit successivement dans le adimat, k 600 et en remuant, puis remue pendant encore 4 heures à la mt tempéra*
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turc. Sous azote, on élimine ensuite la moitié du benzène par distillation afin d'éliminer le phosgène et de l'acide chlor- hydrique en excès, puis concentre le rente dans le vide jusqu'à constance de poids, On obtient ainsi 36,2 g de chlorure de lauryloxyoarbonyle soue fonce d'un résidu huileux, qui n'est pas' purifie.
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36, 6 g (145 mole8) de H- 4 H'-x -D-Deb-OH dissous dans 160 ml d'hydroxyde de sodium,, puis on ajoute goutte goutte au mélange, daM 1,r GOur. de >5 minutes a èovtm,,5 0 et en remuante >0 ctl dlacitont simultanément avec )6s2 1 (145 moles) dot chlorure de et 14D ml a'hydï'ejty<te de -oeSium lN. te mélange est remué pendant encore 30 minutes, puis acidifie au moyen d'aoide chlorhydrique,3N et extrait 2 fois avec de l'acétate d'ethylt. La solution 4'IO'\a'l d"thll1 est lavé# 2 toi& avec @ de 1'acide chlorhydrique 1N et 2 fois avec de l'eau, après quoi on sâche au moyen de sulfate de sodium et concentre dans le vide.
Le résidu cristallise lorsqu'on triture avec de l'eau et il est
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1 roor1.1;a111.4 dans de l'hexane. On obtient ainsi 53,5 g de N#.laurY10xOarbonyl.(N-Z).D-Dab-OH fondant a 6-2ox tal 24 'j,88o (0 . 1,00 dans le méthanol).
Na-lauryloxyoarbonvl-(N<y-2) D- Dab-(N-Z)-D-Dab-OCHi 23 g (76 mmoles) de H(h'-2-DDa,b-OCHa . 2HC1 sont fine. ment pulvérisés et is en suspension dans 50 ml de chloroforme, puis ajoutée de 11,2 ml (76 mmoles0 de triéthylamine, secoués vigoureuaement et additionnée de 200 ml d'éther. On tient le mélange pendant 20 minutes au bain de glace et élimine par succion
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ohlorm de tr1'thll...on1u. peit4t 3$ ? (7$ 8801.., dt 1l.iaurlar0rtil,t'jtibi sont dissous dans 150 al de \4t.rahlc1rorur absolu. On rtfroi- dit la solution à 5-10 r, en r98U&nt, .JOU'- l' 1 (76 ..01'.' de d'bottid3ldxolr 95 z.
Après avoir rtaut1 Pendant 30 minutes$ on ajoute la solution obtenue au paragraphe pr4044tnt et laisse rtpottr le 8flane tendant 4 hturtt z, la toi4pérature ublanto. Appw concentration dans le vide, on reprend le ri814u dans de l'ac4t&tt dldthylt et lave la solution dotoitate d'éthylt 3 fois avec de litoide chlorhydrique 1* et 1 fois avec de l'eau Cadc11t1ONI4. d'un pu do "01 pour une meilleure séparation des phases),, Enauitt, on sèche au moyen de lu1tlU de sodium et eonotntro dans le vide,, Par r.or18tall1.lt1oc dans du oh10r0- ; tor..14ther de pétrole, en obtient 18,9 K de 1-1IurylOX1carbon11. (K<y-2)-D-î)*b-{M1r-ZJ-I>-Dab.0ÇH ' fondant à 107.1090J(a]' . ;18,7o(
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P#99 dans la 4thanoi).
CI 2HOI 17,' 9 I2 i 5 moles) de !-lurirloicyarborl, Z f 1-DD t''ZD-Dab-OCHs sont ait en solution dans 200 al d'acide aoi- tique glacial en chauffant l4c'r..ent. On hydroginolyst n pre sonço de 5 de oharbon palladié I 5 Jf Jusqu'à oo que 3.'hyde "nation soit ttminlt (apr'. lt..orp\1on do , li'''1 d'hydne ,an.). On élimine le catalyseur par t11tr.tlOft, tonO'Dtte 1. fil* trat dans la videz ajoute 60 et 4'1414. cMefhyqut "thano114 29 au résidu 1\",11,.... et concentre dé nouveau 04M un aflangt dt méthanol et d'4th..... 8#1 9 4# sularart6ltt
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OCM, . 2H01 obrOMatocraph1Qu...nt purs orl.,.111.,ntl point de tu4lon 14 a 's' o . 1,00 dans le 84,.1).
Exemple 4
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26" 1 de !f.tor811-(Nt.Z)-t,.Ly8.0H (J.Alter. ohtftu 800. at.
(1960) 37273 sont dissous dans 150 ml de t'trahldroturanne absolu et additionné* à -10 , en remuant, de 1,8 ! de oarbQnJl-d1181da.
&01.. Apr' 30 minutes, on ajoute une solution de 8-(be-Z)-L- tyaOCH (lbir4 de 28 1 de chlorhydrate au moyen de tri4thylo amine) dan 50 tai de tétrah1droturanne et remue pendant encore 4 heues à la température ambiante On concente le mélange deans le vide, reprend le résidu dans de l'aoûtat* d'éthyle et lave la
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solution d'ao6tate d'éthyle aveo une solution glacé* d'a01de tartrique 1 de l'eau glacé*, une solution à 10% de bicarbonate de potassium et une solution saturée de chlorure de sodium. En* suite,
la solution d'acétate d'éthyle est séché* au moyen de sul fate de sodium et concentrée dans le vide. Après cristallisation
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dans un mélange d'acétone et d'éther, la .tor=71.("-Z).tr..
Ne-Z).L1S-OCHI obtenu tond' 147-149*; ta) 22 m -16.9 Îa .
1,0 dans le méthanol),
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aIgh .... US.Z (U4¯ ¯0 1 d. sont dis- %*Va dans 150 111 de Mthano1. La solution tat 1'8"..141.. ""."N. turf am1ant., additionné d'environ '00 .1 4'a014. ohlorhtdr1quI
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méthanollque 4N et laissée reposer pendant 6 heures, Ensuite,
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la solution est concentrée k 44 0# le résidu dissous dans du méthanol et là solution de nouveau concentrées Cette opération ont répdtdoenoore 3 fois* On obtient tinaleunt un produit huileux pouvant ttrr élaboré directotunt, .Mxci 2X12Uo&rb2üXl- i g-Z -IC,Lyo- (M!-;
1-L-LYg-20A bzz du produit brut ainsi obtenu sont dissous dans envi- ron 200 mi de tdtrahydrofurame et additionné de 29 el de tri* ethyltuaine afin. de libérer la base* On élimine par lut0iât ,1 chlorhydrate de triéthylawine précipité. te filtrât est de noua veau traité avec 22 ml de trièthylmine et rotroidi k "10.
Tout refroidissant* on ajoute goutte à goutte une solution de 18,7 a de chlorure de myristyloxycarbonyle dans 20 mi de tetrthydMfu* rame, En remuant encore à environ 0 le mélange de réaction est concentré nous pression réduite, le résidu repris dans de 1'acétae d'éthyle et lavé avec de l'acide chlorhydrique 0,1N La solution
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Bêchée d'acétate d'éthyle est concentrée, la M -Myriotyloxycarbo* nyl-(Na-2)-L-Lys-(Ne-Z}-L-Iyo-0CH3 ce précipitant.
Apres récrie" tallisatio dans de l'acétate d'éthyle, cette substance fond 110-113
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Wq-mvrl8tyloxyoarbonyl-t-Lyn-I>I<VB-0CHi
16 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans 200 ml d'acide acétique glacial et hydrogénés en présence d'environ 2 g de charbon palladié, le catalyseur étant changé une fois afin d'ob tenir une hydrogénation complète. Ensuite, l'acétate d'éthyle est éliminé sous pression réduite et le résidu additionné d'acide
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chlorhydrique méthanolique afin de transformer l'acétate en le
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chlorhydrate.
On obtient ainsi le N-myristyloxycarbonyl-L-Lys-L- Lys-OCH,s . 2HOl fondant à 171-1730 (après recrietalliaation dans un mélange de mftnano1 et d'éther)) f t a 1 n1 16 (o " 1 dans l'eau).
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Avec 1 produit* de l'invention,, on Peut prépwtr par #x plt des solutions acueusrs, teinturr, ou or4utatt
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a) 191ut1on . 9.1 ou 1 substance active 0,1 ou 1 eau distill4o ad 100 al b) 1tlnturt 41hano11Q'J1
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<tb> substance <SEP> active
<tb>
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eau distillde 2 8 E thara a4 100 al o; il}u'Dl substanos MttV* 0,11 K<thM<l 4000 1,1 1 eau dl.ti11'. 100 ai