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Monsieur le Xinistre, Nous référant à de brevet Introduite le aoû Nous référant à la demand4,, a SANDOZ $,A* par notre conmettanto société dite : SANDOZ S,à. ptouveaux amposés htrcy.ques et leur pré ara%ion", avons l'honneur de vous nale que les rectification$ su.vantes devraint être apportes mémoire descriptif.déposé ette demande * , ... ',Ii ;, i 1 .. Cii 15 Î il-HDt- , y l, 4. 8 . ur ' z ¯ :.
R2-N au lieu do R , 5. ' , ' . ' 7. 13 f' , ' ,.. . ' (1) ty-M'N 2# t, , ' ,
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i Kons1eu le Mistre des Affaires ;:,.:: 6t de l'Energie. ge'r,ße.3e la Propriété Industrielle- 3ruxollus*
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".t.pgnëno 3.2-g7l-phyl-$aainopyrazoleW amide ; aU' 1 de, : ' .".. pég.éno", z-1phény.5am3,no¯P'az.en ; '' - ' page zip, ligner 21/22, 1re : -môthyl-5 ' -acé tamidopyra- l .
...régnéno 3.2-S71'-méthy1-S'-acétamidopyra. zl')lelf ! ..
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Page 23.r ligne 170 lire : i ' "f tf - ' (lOg ' .., 33 :r au lieu de 'f (loge 9 Page. 2Ë. . formule (I) 4,83) 4 't¯/ '[ < j ' ...
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au lieu de :
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Nous vous prions de bien valoir faire annexer la présente lettre rectificative au dossier de la demande de brevet
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pour valoir comrne de droit et pour q%"Iuae copie en soit jointe toute copie du brevet qui sera demandée.
Avec nos remerciements anticipes, veuillez agréer,
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Monsieur le Mnistre., 10assurance àa .hotre très haute considération
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Nouveaux composés hétérocyc11ques et leur préparation.
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La présente invention a pour 0,-;.Iet renouveaux conpo5ês stéralàoL 3.2-çarr.inp-pxazoliQues répondant à la fornulo gn6rale 1 i
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dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un
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groupe phényle éventuellement porteur d'nàlogënes ou de restes mathylos ou le groupe I-méthyl-4.pipéridye,
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R représenta deux atomes d'hydrogénb, un atome d'oxygène ou le , gfoupeient lox ' 1.OH R, représente le groupe hydroxyle 4u' un groupe acyloxy-aeétyrle renfermant de 4 à 6 atomes de carbone, et
R5 représente un atome d'hydrogènele groupe méthyle ou le groupe hydroxyle,
les symboles R4 et R ne pouvant pas être en même temps des groupes hydroxyles et le symbole R, devant nécessairement représenter le groupe hydroxyle lorsque R5est le groupe méthyle.
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L'invention concerne également un:procédé de préparation "de ces nouveaux composés hétérocycliques. La demanderesse a en effet trouvé que'l'on peut préparer les nouveaux composés stéroïdo'3.2-w 'aM1no-pyrazoliques de formule générale:!, composés qui peuvent égale..
*ment être nommés composés cyclopentaß'.phértanthro 2.3-amino- . pyrazoliques; en faisant réagir un 2A-cyano-sbéro±de répondant à la ; formule générale II
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dans laquelle R3 et R5ont les significations indiquées ci-dessus et
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R'4 représente le groupe hydroxyle ou tan groupe hydroxyacétyie céta- lisé, avec les conditions supplémentaires que :R" 4 a-t R 5 ne désignent ;
pas simultanément des groupes hydroxyles et que R'4 soit le groupe ' hydroxyle lorsque Re est le groupe méthyle, ou R forme, avec R'1,,' le groupement suivant
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avec une hydrazine répondant à la formule générale III
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Rz - NH - NH2 (III) dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, en acylant un composé aminopyrazole-stéroldîquo cétalisé dans le cas où l'on a obtenu un tel composée en éliminant du composé acylé le ou les groupes cétals et en acylant éventuellement le groupe hydroxyle occupant la position 21.
Comme corps de départ de formule II on peut envisager par
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exemple la 2-cyano-17 méthyl-I?-hydroxy-4-androstène 3-one (c'est- à-dire la 1?-néthyl-testostérone}. Si les corps de départ portent par exemple, en position 17. d'une part un,reste hydroxyacétyle et d'autre part un atome d'hydrogène ou un-groupe hydroxyle, on peut se servir des composés cétalisés correspondants. Les composés énumé rés ci-dessous sont des exemples de composés cétalisés de ce genre:
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2oi-cyano-llp-hydroxy-1?x.20;20.21-bis-méthylène-dioxy-4-prégnène,- . 3-one,
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2-cyano-l7oL.20;20.21-bis-éthylène-dioxy-4-prêgnène-3.I1-dione, 1 2ct.-cyano-l7oL.20;20.23-bis-méthylène-dioxy--prégnène-3-one, 2cL-cyano-20-éthylène-dioxyil-hydro:y--prégnène-3-one.
On peut envisager, comme hydrazines mono-substituées répondant à la formule III, les hydrazines de la série aliphatique, aromatique ou hétérocyclique, comme par exemple les méthyl-, éthyl-,
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propyl-, isopropyl- et n-butyl-hydrazines et les ohényl, chlorophénylbromophényl-, fluorophényï-' et méthylphénYl-hYdra7,ins. La (1-néthyl- 4-pipéridyl)-tiydrazine est/ne hydrazine de la série hétérocyclique qui convient parfaitement.
Le présent procédé peut être mis en pratique de la manière suivante: on fait réagir à la température ambiante ou à une tempéra-
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ture plus élevée un composé 2*-cyano-stàroidique répondant à la
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formule II, par exemple la 2R-cyano-17±- , ¯éthyl-17@-hydroxy-4anàroJténe-3-one ou un 2d-cyanostêroYde cétalisé, comme par exemple la .-cy'ario-3,-hydroxy17d.20;
20.21 bis-féthyLéne-dioxy-!-prégnène- 3-one ou la 2â-cyano-2Qéthylène-dioxy-21.-hydroxy-/-prégnène-3-one, et l'hydrazine voulue répondant à la formule III, comme par exemple la môthyl-hydrazine, ,la phényl-hydrazinej la (1-méthyl-l-.pipéridy.-
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hydrazine ou également l'hydrazine elle-méme, dans un solvant orga- nique,'par exemple dans un alcool aliphatique à bas poids moléculai-
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re"teLque le méthanol ou l'éthanol, ou dans l'acide acétique gla-
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cipal @Édans un mélange d'acide acétique glacial et de chloroforme, on isole par des.méthodes connues l*aminpyrazone-stérolde.formé et on le purifie par cristallisation et/ou par conversion en un sel approprié ou par chromatOgraphie'd'adsorption .
Si l'on utilise comme corps de:départ des 2ot-cyano"stéroMes cétalisés on acyle les composés obtenus, de préférence avec l'anhy-
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dride acétique on le chlorure de propionyle, dans la pyridine, à la température ambiante. Des produits d'cyiat10n formés, isolés et purifiés comme décrit ci-dessus, on élimine le ou les groupes cétals ,eh effectuant un traitement de manière connue avec des acides miné-
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. rsux dilués ou des acides organiques dilués, et, si le composé décé- : talisé obtenu porte un groupe hydroxyle en position 21, on l'acyle 'après l'avoir purifié par chromatographie.
Le produit final de for mule générale I, isolé du mélange réactionnel,est purifié par cris-
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tailiiation ou par chronatographie d'adà&rptiona <
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Les 2d-cyan-3téro!des de Qµrzùle II,]que l'on utilise coµ1 corps 4e départ, sont en partie connus. Ceux qui sont nouveaux peu] Iq vent !5tre prépares de manière connue, de la façon suivante:
i f Un A 4-3-céto.,..$térolde de formule IV dans laquelle Q re t. sente le reste de la partie stéroldique décrite plus haut, stér,o..<i -qui peut éventuellement être càtalsé dans la partie Q de sa mql, 04p. est mis à réagir dans un solvant organique inerte, par exemple du bensene, avec le -formiate d'éthyle ee l'hydrure de sodium, t,j à fait réa'glr.' le composé hydrcxy-méthylénique formé répondant à 1-ctle
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, V avec l'hydroxylamine dans un solvant organique, eosune par exemple la ;
méthanol, ise,,hanol ou l'acide acétique, à une température de 50 à 90 Oe de maniéxïf à obtenir:le composé isoxazolique répondant à la )) 'torzule VI
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et enfin on ouvre le cycle Isoxazole de ce dernier composé par tra3.- tement avec une base forte,.comme par exemple le méthylate de sodium,
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réaction qui conduit au 2p(-èyano-stérolde répondant à la formule II.
Les nouveaux composés stéroldo±3.2-i'amino-pyrazoliques qui font l'objet de la présente'invention possèdent de précieuses propriétés pharmacodynamiques.'C-lest ainsi que les composés de formule 1 dans lesquels R4 représente un groupe acyloxy-acétyle et R5 le groupe hydroxyle bu un atome d'hydrogène exercent une action antiphlogistique ou anti-inflammatoire prononcée ainsi qu'un puissant effet in-
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hibiteur vis-à-vis de la:soton1ne, tout en n'ayant qu'une faible toxicité. Ils ont en outre une action antirhumatismale spécifique.
Ces composés doivent donc être utilisés en thérapeutique comme médi-
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caments anti-inflammatoires, ou antirhumat1s!:laux.
Par contre, les- composés de formule I dans lesquels R4 représente le groupe hydroxyle et R5 le groupe néthyle se signalent par des propriétés androgènes et anabolisantes. Ils conviennent par.. exemple pour le traitement de phénomènes de sénescence physiques et
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psychiques urés d'ôriôine hormonale, dans le cas des mêtrorr =;j hagies ÎÉtÔ/, ou comne enàbolisants, par exemple pour hag1es et., ou comme anabolisants par exemple pour le traitement , "'ii
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des états d'6quisement physique d'étiologie quelconque.
Les nouveaux composes peuvent également servir comme produits intermédiaires pour la préparation de médicaments.
Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme médica-
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mets soit seuls soit sou.9 dés formes médicamenteuses appropriées
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pour l'administration entérale ou parentéale. Pour pr'âr''(é formesédieamenteuses appropriées on travaille ces,composés avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmaco- logque. Comme excipients on pourra envisager par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique,etc.., pour des préparations injectables: l'eau des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc.
: Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de
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dissolùion, des édulcorants, des colorants, des produits d'aromati- sation appropriés,etc.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les points de fusion sont donnés non - corrigés.
EXEMPLE :
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27d-.méthyl-17-.hydroxy-l-androténo U-.2--c75$-aminopyrazole.
On chauffe à reflux pendant 5 eures une solution de 1,0 g de 21=cyaro-17d-tnéthyl-17i--hydroxy-.-andostëne-.3-one et 0,5 ml
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d'hydrazine anhydre dans 20 ml d'êtha.nol Au refroidissement le 17ot-méthyl-17P-h,ydroxy-4-androstène,5.2-e5l-amJ,no-pyrazole cristal- lise partiellement. On le sépare par filtration, on le rince avec un peu d'éthanol et d'Éther et on obtient ainsi, après séchage à 60 sous pression réduite, le composé chercha. En évaporant la liqueur mère sous pression réduite et en faisant:cristalliser le résidu dans '
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du méthanol on obtient encore une fractipn supplémenaaire du composé.
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Après recristallisation dans de l'éthanol et sublimation à 200-220 sous vide poussé, la substance fond à 21-251 ..Spectre ultraviolet ,(dans l'éthanol): maximum à 257 mou (log = 4,03). ±---47,23 = +1180 (c = 0,98 dans la pyridine).
On prépare le chlorhydrate en ajoutant une solution méthano- lique d'acide chlorhydrique à une solution du composé dans du méthanol
Ce sel fond à 251-252 (avec décomposition) après avoir été recris- tallisé dans un.mélange d'éthanol et d'éther; -
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La ;bc-cyano-17o(-iné#yl-17p,-hydroxy-4-androstène-3-oe utilisée comme corps de départ peut être obtenue par deux procédés:
a) A'une suspension de 3,6 g de O.N-bis-(trifluoracétyl)- hydroxylamine dans 20 ml de benzène absolu on ajoute, tout en agitant
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une solution de 2>51 g de 2.-ydroxy-méthylène-:7oC-méthy3.-.17p-hydroxy- 4-androsténe-3-one (préparée/à partir de la 17<-méthyl-1?µ-hyàroxy- 4-andros%ène-j-one par trait6Rent avec du formiate d'éthyle et de l'hydrure de sodium) dans 55 al de benzène absolu, on ajoute ensuite 4,7 ml de pyridine absolue et on chauffe/à l'ébullition à reflux pen- dant 3 heures et demie la solution limpide et jaune qui s'est formée. Après refroidissement on lave la solution benzénique à deux reprises,
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dans l'ampoule à décantation, avec chaque fois 20 ml d'eau glacée, on la sèche sur sulfate de mas-i4si= et on l'évapore sous pression' réduite.
La substance ainsi obtenue est chromatographiëe sur alumine neutre: on élue ainsi la 2<-hYano-17<-né%hÔl-17p-hydroxy-4-andros%é-
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ne-3-one avec des mélanges Çe benzène et'dséther. Après récristalli- . sation dans un mélange de chlorure de méthylènep d'éther et d'éther de pétrole, le composa obterfu fond à 163-165. ±,c,-L-7 n23 +103, (c = 0,98 dans le chloroforme),
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b) A une salution;
de 880 mk de sodium dans 80 ml de méthanol on ajoute à la température ambiante, sous atmosphère d'azote,'
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1,.' g de l?atWmthyl-,7-hy,roxy ,.andrbstdino f,2.3-isaxazole (préparé à partir du composa hyàroxynéthylénique mentionné sous a par cyclisation avec l''ydrdxylamlne, on agite jusqu'à ce que tout soit passé en solution et on laisse reposer pendant 16 heures la
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solution limpide gy-jaune. in évapore ensuite la solution sous une pression de 15 mm de mercure, on reprend le résidu par de l'eau glacée, on filtre et on lave ben avec de l'eau glacée.
Après quoi on met la substance solide en suspension dans de l'acide chlorhydrique aqueux bi-normal refroidi par de la glace, on secoue bien, on filtre
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et on lave avec de l'acide 4hlorhydrique bl-normal glacé et avec de l'eau glacée. On filtre ensuite convenablement, on dissout dans de l'acétone la phase solide séparée par filtration et, après filtration,
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on évapore la solution. Après quoi on.dïssut le résidu dans du chlo-
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rure de méthylène, on sépare la solution chlorure de méthylène de
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.; l'eau résiduelle, on la sèche sur sulfate-de magnésium et on 1'évapore sous pression réduite. La 2.,-cyano-l7onuthyl-Z'3-hydroxyl-anx drosténe-3-one ainsi obtenue cristallise lorsqu'on la reprend par de ljêther.
On la sépare par filtration et ce la sèche à 60q anus pres- .sion réduite. Son point de fusion et de 1$3-165 .
EXEKPM 2! 17-méthyl-17p-hydroxy-4-androséno.3-c'.-Néthyl- '-am3.nopyraxole..
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On fait bouillir à reflux pendant 5 heures une solution
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de Z,0 g de U-CYano-llo(-Métllyl-179-hydroy-4-and-rostêne-3-one et i 2$0 g de méthyl-hydrazine dans 30 ml d'éthanol. Après évaporation
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du mélange réactionnel sous pression réduite on dissout le résidu dans un peu'de méthanol et on ajoute à la.! solution environ 4 fois
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sa quantité diléthire puis une quantité suffisante d?éther de -t pétrole pour qu'on attdene presque 1e -3biït d'apparition d'un trouble. Le 1'Ix-athyl-1.?-hydacy-.-androstéia""'3,?-.,c",71' mthyl-5'- aminopyrazole cristallise à froid. En eonëentrant la liqueur-mère ot.on,effectuant encore une cristallisation on obtient une fraction
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supplémentaire du composé.
Après recristallisation dans un mélange
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de méthanol et d'eau et sublimation va 200h220 sous vide poussé, la substance fond à 235-239". Spectre ultraviolet (dans l'éthanol) t maximum & 255,5 mju (long 4<14). 22 +709 (o = 1,12 dans la chloroformé).
BXSJPM 3: l'M-méthyl-17-hydroxy-4.-androsténo/3*.2-7l'- (l"-méthyl-4"-pipéridyl)'-5'-aninopyrazc.le. of
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On fait bouillir à reflux pendant 3 heures une solution
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de 649 ag de 2<-Cyano-17 -m6thyl-17fi-hydfoxy-4-androsténe-3-one et 775 Mg de 1-mthyl-.-p.péridyl-hyaraz.ne dans 15 ml d'éthanol.
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Après évaporation du mélange réactionnel,,sous pression réduite on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on extrait la
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. solution à 3 reprises avec de l'eau glacée, on la sèche sur sulfate de magnésium et on leévapot-sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur 15 Z da.umine :neutre: on élue alors le composé avec des mélanges de benzène etidj chlorure de méthylène, avec du chlorure
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de méthylène et principalement avec un mélange 9:1 de chlorure de méthylène et d'éthanol. Spectre ultraviolet (dans leéthanol)g maximum à 252 m/u (log ¯¯ .03j..
On prépare, coinmo 46rivéx le 17.17-diméthyl-18-nor-4.13androstadiéno±µ.2- fl1'-(1 rmÉthyl-4"-pipéridyl)-5'-aainopyrazole.
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On l'obtient de la manière suivante: en faisant passer un courant de gaz bromhydrique dans une solution éthanolique de la base on obtient
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le dibromhydrate du 11,l7idiÉéthyl-18-nàr-4,13-anàrostdiénoJ*2- fl1'- 2¯mëthy.-ln-p.péridyl)-'-m,nopyrâxrle qui, après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther, fond à 3110 avec décomposi- tion. Spectre ultraviolet ,çd.ns 7.'étM.ano2): maximum à 255 m/u ' (long 4,2).
EXEMPLE 4;' EX5>lPL5 llp-hydr6xy-l'.2020.M-bis-méthylène-dioxy-4--' I13-hydrr5xy-lioL 20;20.t:.-bis-mêthyléne-dicxy. .-. prégnéno/3'.2-s7i-méthy-5-aminopyrasole.
Cln mat 5Q0 ; .
On met 500 mg de 2-cyano-11A-liydroxy-17oc..20;20.21-bls méthylène-dioxy-4''prégnene-3*'one en suspension dans 8 ml d'éthanoi et 16 ml de chlorofortue et-, près addition de 535 mg de méthyl- hydrazine, on fait bouillie le mélange à reflux pendant la nuit, c'est-à-dire/durant 15 heumes. On évapore ensuite la solution lim-
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pide sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu dans un mélange de chlorure de.méthylène et de méthanol. Le point de
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fusion du composé obtenu istede 305-307 (avec décomposition). Les
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cristaux renferment une molécule de méthanol de cristallisation.
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Spectre ultraviolet (dans-184thanol) maximum à 256,5 m /u (log=4<16). ±ÉÉ7µ = 23, - c 0,92 dans le chloroforme). b) .l..hydraxy-2?ot f20.21-b.s..mëthylne-d.aay-.- 9régnéno±µ.,2-ù7Ù' méthyl.-5'-aoétamidopyrazole.
On ajoute 9 m7. d'anhydride acétique à une solution de
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894 Bg de ll-hydroxy-l7.20;20.21-bis-méthylene-dloxy-4-prugnéno - ,.-1"-néthy.-':.axtinopyrazo.e dans ld mil de pyridine et on lais- sa reposer le tout pendant la nuit (environ 16 heures) à la température ambiante. Après quoi on verse la solution limpide dans 180 ml d'une solution aqueuse à 10% d'acétate de sodium; solution qui est
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, refroidie par de la glace, et on extrait/le <- mélange à plusieurs reprises avec du chlorure de Méthylène, du laye l'es extraits de chlorure de méthylène avec une solut.on,'ï-ndrina.â -e soude caus- tique refroidie par de la glace,on réunit ces extraits, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore la solution sous pression
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réduite.
Le produit brut est purifié par'chromatpgraphie sur 20 fois sa quantité d'alumine basique (activité III): le¯composé est alors élue par du chlorure de méthylène et un Mélange 49:1 de chlorure de méthylène et d'éthanol. Après recristllisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, le dérivé acétylique fond à
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20Ô-21ù (avec décomposition). Spectre ultraviolet (dans 1i éthanol: maxx.muta ,â '6;5 mou (long ¯ .s13) ±44$µ = +300 (o = 0.,76 dans le chloroforme). c) .1i.1'o4-d.hydroxy-: Q-.oxo-.,acétoxy-l,-préônéno- /?.2'-l-méthyl-5-acéta)nidppyrazole.
On dissout 984 mg de .Ip-hydro-.foc,.2(;2.2.-bi.s-méhy3,è- ne-di4xy-.-prénêno",3'.?-1.-rncthyl-5'-atarido=royraale dans 30 ml d'acide fornique à z envolume et on laisse reposer la solution pendant 20 heures à la température ambiarite. Après quoi on dilue la solution en y ajoutant 18 ml d'eau et on la laisse reposer à la température ambiante pendant encore 20 heures. On évapore alors la solution sous pression réduite à une température.du bain de 20 , on .reprend le résidu par 15 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium$ solution qui est refroidie par dela glacer et on porte le pH du mélange à 7, tout en refroidissant, en y ajoutant goutte à goutte une lessive de soude caustique concentrée et pour
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finir,
une'solution saturse d'hydrogéno-darbonate de sodium. On sépare le précipité par filtration on le lave avec une solution saturée dehydrogêno-carbonate de sodium ât avec une solution saturée
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de chlorure de sodium, puid on le dissout, dans de 1$àthanôl, on fil- tre la solution pour. la. rendre limpide et on l'évapore sous pression. réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur 50 fois sa quantité de gel dé silice (Herck), chromatographie au cours de
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laquelle le ,Ilp.l?oC.21-tri'hydraxy-2t7..axo-!-prégnéna,.2-1'-méthyl- 5'-acétamidopyrazole est élue par de 1'acétone..
On dissout dans ml de pyridine 220 mg du 11fi.17<.21- . tri-hydroxy-20-oxo-l-prégnna(.ri-ç.'-rét:nyl-5'--acétamido-pyrazole amorphe purifié par chromatographie, on ajoute à la solution 2 ml d'anhydride acétique et on laisse reposer le tout pendant 16 heures à la température ambiante.. -Apres quoi on ajoute 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, refroidie par de la glace, on.extrait le mélange plusieurs fois avec du chlorure de méthylène;
on lave les extraits de chlorure de méthylène avec une solution saturée et
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glacée d'hydrQgéna-cart5onae désodium, on réunit les extraits et on évapore la solution sou? pression réduite après l'avoir-séchêe sur'sulfata de magnésium. te produit brut obtenu de cette manière est chromatographé sur 100 ß fo.s sa quantité de gel de silice (:Ierck: on élue alors le 11.I?a(-d.:ydroxy-20-oxo-21-acétaxy-.-prégnëno ±µ.2- fll'-méthyl-5'-acétaaido-pyrazole avec des mélanges 2:1 et 1:1 de chlorure de méthylène et d'acétone. Le composé est amorphe et il fond à 210-215 (avec décomposition). Spectre ultraviolet (dans
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l'éthanol); maximum à 262 fl/à/(lo5É = 4,la) , , C..,2 ' +1$6 . (c = 0,69 dans le chloroformé).
Spectre infrarouge (dans le chlorure de méthylène); entre autres, bandes à 1737 (4-acétyle), 1717 (cétone)
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. et 1695' (t1-acétyle) cin- La 2o(,-cyano-1l.hydaxy-l7ac.20;2U.21-iai3-méthyléne-dioxy..
4-prégnéne-3-onl utilisée comme corps de départ se prépare comme décrit ci-dessous. / ¯ ¯ 2-hydro yméthylé?e-11fi-hydroxy-17e.20y20.21-bis-méthy léne- ) dioxy-.-prégnène--3-one.
Un mélange de 1,61 g deune suspension dans 3.'huile à 50% d'hydrure de sodium, 4,5 g-de 11-hydzaxy-l7oC.C;20,21-bis-nthlâne.. liaxy-l-prégnâne..3..dne, 681 ml de benzène absolu et 9 ml de formiate
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d'éthyle, mélange auquel on a ajouté 2.:gouttes de méthanol, est agité pendant la nuit (15 à 20 heures) à la température ambiante sous atmosphère d'azote. On a joute au mélange réactionnel 1,35 ml de méthanol, on continue de l'agiter dans.les mêmes conditions pendant une demi-heure, puis on l'évaporé sous pression réduite.
On reprend
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19 résidu par du chlorure de méthylène<et on secoue dans.1'ampoule à décantation avec une solution aqueuse à 30% de dihydrogèno-phos- phate de sodium, solution qui est refroidie par de la glace . Après avoir extrait deux fois la phase aqueuse avec du chlorure de méthylè- 09-on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et . on évapore sous pression réduite. Le produit brut obtenu, analogue à une mousse,est suffisamment pur pour la réaction suivante*
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..-hydrcxy-17d.20;2t.21-bisméthylne-diaxy-!-prégnéno ./3*d7isoXMole.
;A une suspension de bzz3 g dé 2.hydrocy-nthy.éne-Il- bydroxy-l?e(..200.21-bis-méthylehe-dioxy-4-prégnene-3-one brute dans\45 ml'diacide acétique glacial pn;. ajoute un mélange de 136 g de chiarhydrate d'hydraxyaamine et 1,$5 g d'acétate de sodium .an- -hydre dans 45 ml d'acide acétique glacial, et on agite le mélange
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yéactionnel obtenu pendant 6 heures-à une température du bain de 60 On évapore ensuite le mélange sous pression réduite, on reprend le résidu par du chlorure de méthylène.et on le lave dans l'ampoule ' à décantation avec de l'eau glacée.
Après avoir extrait la phase
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queuse à deux reprises avec du chlorure de méthylène, zon sèche sulfate de magnésium les phases organiques réunies et on évapore sou pression réduite. Le produit bru, btenu da cette manière est -*< Chromatographié sur 20 fois sa quantité d'alumine neutre (ac*4 -OtvtdIl
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te composé isoxazolique est alors élue:avec des mélanges de benzènes et d'éther et avec de l'éther pur. Recristallisé dans un mélange de
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-chlorure de méthylène et d'éther 11 fond à 251-253 (avec décompo- z sition)..
Spectre ultraviolet (dans l'éthanol maximum à 285 m/u (10 , ;,9 . p' =.+3so c l,0i2 dansle chloroforme),
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2<-cyâno'-li-hydroxy-l<..2020.21bis-Béthylène-dioxy- ,-%,,l lé",¯E / 4-prégnénê23-onµ.
A une suspension de 1, 56 g de 1x-hydroxy-1.' 20;20.21- . bis-méthyJ.ène-dioxy-l-p;cénénoC.3-d""%ïsoxazola dans 25 ml de méthanoi et 10 ml de tétrahydr6turanne on ajoute une solution de 252 mg.
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de sodium dans 10 ml de m4thanol et on fait bouillir le mélange à
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reflux pendant 2 heures.s4us azote. Après quoi on évapore la sointion jaune et limpide soua pression réduite, on reprend le résidu par de l'eau glacée et on3ajoute à la suspension de l'hydrogéno-
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phosphate de sodium solide jusqu'à ce que le pH soit de 6-7 .On sépare le précipité blanc'par filtration et on le lave sur le fil*
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tre avec une solution aquouse placée à 30$ de dihydrogéno-phdsphate
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de sodium et avec de-leeaù glacée.
On dissout dans du chloroforme
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la phase solide séparée p4e filtration, on élimine l'eau restante dans l'ampoule à décantation, on sche la solutionchloroformique sur sulfate de magnésita ;t on l'évaporé, sous pression réduite.
Après recristallisation dans du clilorofornie le composé fond à 285-* 2860 (avec décomposition)t:/L7 +45 (c 1,28 dans la pyridine).
* à Spectre ultraviolet (dahsle dioxna- : maximurn à 239,5 m/u (log.17). ' - - <
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EXEMPLE 5:
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a) llp-hydroxy-. 2020.21-bis-mathylene-dioxy-4- préwnénof"3 .2-1'-pényl-5'-a:xinopyrazole.
A une suspension de ;? g de Zd-çyano-11-hydroxy-l'lac2; 24.21-bis anéthyléne-dioxy.-prégnne-3-one dans 75 ml d'acide acéti-
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que glacial on ajoute 224 g de phérylhydfazine e;,'on'chauffe le mélange pendant p7.usieus ßheures à une température du bain de 70 j
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jusqu'à ce que tout soit passé en solution. On laisse reposer la
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solution limpide pendant ia nuit (envron 15 heures) à la température ambiante., puis on évapore anus pression réduite. On reprend le r6si.- du. par du chlorure de t-afltjylàne et on secoue dans l'ampoule à dêcan.. tation avec une solution binoriaale d'hydroxyde de sodium refroidie par de la glace.
Aprs avdit extrait la phase aqueuse à deux reprises.
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avec du chlorure de méthylène on sécher sur sulfate de magnésium les phases organiques réunies et on évapore la solution sous pression réduite. On chromatographie le produit brut sur 30 fois sa quantité d'alumine neutre (degré d'activité II), opération au cours de laquelle
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.on élue le stérolde-pyrazole avec des Mélanges .:,1 et 2:1 de benzène et de chlorure de méthylène. On recristallise-le composé .dans un mélange de benzène et d'éther, Il fond à 275-1^.76OC(avec décomposition).
Spectre ultraviolet (dans l'éthanol)1 1"maxÉmuti à 282 m/u (log 436) .3 . 5Q (c = 0,92.dans le calorê6rme). b) 13.-hydroacy--l7at.2Ô;20.2.-is-mêtkzylne-dioxy.-h-prégnéno "3,?-1'-phênyl-5'-ac!aïdo-pyazole.
On dissout 2,55 g"de 113 ßdoxy-.1?ot.20;20.21-bts-nthy3.êne.. d.cxy-.-prénéno,,(,3.2-1'-phnyl-5 (-,t.no-Pyrazols dans 50 ml de pyridine absolue, on ajoute à la'solution. 25 ni d'anhydride acétique et on laisse reposer le mélangÉ'pend)nÉ la nuit (environ 15 heures) \-.-# à la température ambiante, Apres quoi on verse. la solution dans 400 ml
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d'une solution aqueuse à 10% ü'âctae'de sodium, refroidie par de la glace, et, après avoir laissé reposer le mélange pendant un court moment, on 7.'extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène.
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On lave- les extraits de chlorure àe ùéàhyléne "avec une solution bi- normale glacée d'hydroxyde de sodium, on les réunit, on sèche la solution obtenue sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous pres- sion réduite.-Le produit brut est purifié par chromatographie sur 20 fois sa quantité d'alumine basique :(degré d'activité Il); le
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dérivé acétylé est alors' élue avec dés[mélangés 2:1 et 1:2 de benzène et de chlorure de méthylène, avec du clorurede méthylène et avec un ,néiange 49:1 de chlorure de mêthylne t deetlfanol.
On élimine un .mélange .9:1 chlorure méthylène élimine un produit secondaire; contenu dans fractions, en soumet- tant encore ces fractions à une chromatographie sur alumine ou sur gel de silice. Si lon utilise du gel de silice on élue avec un
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'mélange 9il de chlorure de méthylène=et d'acétone. Le composé acétylé est huileux. Spectre ultraviolet (dars ;:l'dthanol) : maximum à 25,5m,z (lag ¯ .,?0. Spectre infrarouge (chlirure de¯ méthylène) : entre autres,bandes à,17Q0 em7 (acétyle) et"à 1095 ëm- (groupes cétals),
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c) 11#,17 -dihffroxy-20-oxo-21-acétoxy-4-prégnéno f, .2-1'-pYényl-'-ac étamidopyrazole.
On dissout à le-température ambiante 3,51 g de 11-hydraxyl'T. 20 ;20.21-bis-méthylènë-dioxy-4.-prégnéno/3'.2-7l'-phényl-5 '-acé- tamidopyrazole dans 100 ml d'acide fornique à 80% en volume. Après l'avoir laissé reposer pendant 20 heures on dilue la solution par 60 ml d'eau et on la laisse reposer pendant encore 20 heures à la température ambiante. Apres quoi on évaporé la solution sous près*-
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slo réduite à une température du bain de 200, on reprend le résidu par 50 MI <fuae solution aqueuse saturée de chlorure de so4iwh et on porte lepll du mélange à 7, en refroidissant, par addition goutte à goutte d'une lessive de soude caustique concentrée.
On sépare le
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précipité par flltration.bn le lave avec une solution saturée d'hydro= géno-carbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on le dissout dans del'éthanol, on filtre la solution pour la rendre limpide et on l'évaporé sous pression réduite.
On chromatbgraphie le prdduitbrut sur 50 fois sa quantité de gel de silice, l'élution étant effectuée avec des mélanges 4:1, 2 :1 et 1:1 de chlorure de méthylène:et d'acétone et avec de l'acétone. Les éluats provenant du mélange 1:1 de chlorure de méthylène et d'acé-
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tone et les éluats provenant de l'acétone renfernent le 11(.1.7d.2. txihydroxy-20-oxo-h-prégzénô.?.-c"l'-phényl-5'-ucétam.dopyrazole amorphe. amorphe On dissout lp8Î 1 S1de lly 17,21-tr.hßdroxy-20-oxa-:
- prégnéno3.2-,c"T1'-phényl-5'-acétamidopyrazoleA dans 35 ml de pyridine absolue, on ajoute à'la iolution 4 ml d'anhydride acétique et on la laisse reposer à la température ambiante pendant environ 16 heures.. Après quoi on verse-'la solution dans 300 ml d'une solution aqueuse,
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saturée et b g1 acée, de chlarure de sodium, on extrait le mélange pu- j sieurs fois avec'du chlorure de méthylène, on lave les extraits d4 chlorure de méjmylène avec une solution saturée et glacée d':
ßdro. géno-oarbonatlde sodiumi on réunit les extraits, on sèche la solÉ= tion obtenue sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous pression
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réduite. te produit brut est chromatodrapué sur 100 fois sa quantité ,de gel-de silice, Le 11P.17a-dihydroxy-.DO-OXO-21-ad6toxy-4-prdgnéno ' ,I,.--phényl 5'Tacétam.dopyrazole est élué avec un mélange 4:1 de
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chlorure de méthylène et d'acétone. Ce composé est obtenu à l'état
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amorphe. Spectre ultraviolet (dans l'thanol) : maximum à 285 m/u (los =4,40). d"""%2 +146" (c is42 dans le chloroforme). Spectre
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infrarouge (dans le chlorure de méthylène): entre autres, bandes
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1743 cm-' (0-acétyle), 1723 cm-' (cétane) et 1692 em7l (N-acétyle).
ZXRiPl% 6t 1 a) 1,.'kydrxy.l'%t.l.2ib.a-at3,e..di3i.prn ,',2, ,a .,ir..méthyl-.,..,pâr.dyl)-'-aminupyrao.e.
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On chauffe à reflux à douce/ébullition, pendant environ
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17 heures à uneiitempérature du bain e 800, un mélange de 1,97 g de Gyanl.-hydr4xy-.?o20;20.21-bis-mét hylne- 3ioxy-l-p égnène- 3-one et li77 sale 1-mèthyl-plpérldyl-t4)-hydrazine dans 40 mil de chleroforae ' 40 ml d'acide acétiquelglaQia1. Après quoi on évapore la eolutloh jaune et limpide sous prejssion réduite, on dissout le résidu dans du chlorure de méthy2éne,,; on lave la solution deux fois avec une lessive binornale de souda caustique refroidie par de la glace# on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous
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pression réduite.
Le produit brut peut être purifié par dissolution
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.dans du chlorure de méthylène,, filtration de la solution de chlorure de cadtylbne sur 20 fois sa quantité d'aluMine basique (activité IV), évaporation du filtrat et-recristall:Lsation de la substance obtenue dans d0 .$'éthanol. Son point de fusion est de 292-2940 Spectre ultraviolet (dans l'éthanol) : maximum à 257'm/u (log= 4,19). bj il-hydroxy-1?of.20;24.21-bis-.raéthylène.-dioxy-l- prégnêno".2-I'-(Iu-mthyl-1-pipéridylj-5'-
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acétamidopyrazole..
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A la tepérature,b.ante on ajoute 4 ml d'anhydride acétique à une solution de 2]27 g de-113--hydraxy-17o(.24;24.21-bis- ¯ méthylëne-'dioxy-4-pregnëno'.2-s7l'-(l"-méthyl-4"-pipérldyl)-5'- . ' ar,topyraale dans 36 ni de pyridine.absolue, et on laisse reposer ' : 1t
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le tout;dart en-Vi-ron 15 heures.
Après quoi on verse la solution 4i(.;?; réaGtiâ"'le dans 200 mµ d'une solution 10% d'acétate de scdiua, .;0'" \.\.,. solution qui est refroidie par de la glace, on laisse reposer le mé- lange pendant un court moment, puis on l'extrait plusieurs fois aven du chloroforme, on lave les phases organiques avec une solution bi- normale glacée de soude caustique, on les réunit, on sèche-la solu- tion résultante sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous pres-
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sion réduite, On chromatographie le produit brut sur 30 fois sa quantité de gel de silice et l'on élue ainai le composé acétylé avaé,des mélanges 4!l< 2:1 et 1:1 àe chlorure de méthylène et de méthane!.
Après recristallisation d)ns l'acétone le composé fond à 285-2874.
Spectre ultraviolet (dans" l'éthanol) : maximum à 263 m/u (,log'3,). a-7D4 m + 23Q (0 = 1,39 lans le chloroforme). c) 11.17d-dihyEilroxy-0-oxo-21-acétoxy=h-prégnéna ,3 .2-l'. (1.-.méthyl-l.K-pipéridyl) -' .-acëtamidopyrazole.
A la température ambiante' on dissout 1,0 g de 11fi+hydrowyl'k(.20zQ.'1-bis-méthyln-diaxy-.--prégnêno ,3.-;",1'-(1-méthyl-lpipéridyl)-5'acé'taidopyrazole dans 30 ml d'acide foraique à 80%.en volume. Apres avoir laissa reposer le tout pendant environ 20 heures
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on dilue la solution avec'>18 mil d'eau et on la laisse reposer pendant encore 20 heures à la température ambiance. Après quoi on évapore
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la solution sous pressipn réduite à une température du bain de 204* on reprend le résidu par 15 ml d'une solution aqueuse saturée de '
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chlorure de sodium, on'porte le pH du mélange à 8, en refroidissaht, par addition goutte à goutte d'une lessive de soude caustique contentrée, on sépare le précipité par filtration,
on le lave avec une
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solution aqueuse saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le dissout dans l'éthanol, on filtre la solution pour la rendre limpide et on l'évaporé sous
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pression réduite. Le produit brut est chromatographiésur 50 fois #a quantitide gel dt flilioô.-0n élue alors de 11P17, #21-trihydro%y 90-
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Ô xc-4-prégnénoU.2-¯c7lJ'-(ltt-méthyl-4"-pipéridy'l)-5-9-acétamîdopyrazole amorphe avec des mélanges 4:1, 2:1 et ;1:1 de chlorure de méthylène et
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de méthanol.
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On ajoute 1 ml d'anhydride acétique"à une solution de 500 mg de ..1..1'a.21-tr.hydroxy-20Ï,CO-,-iégnêno.2-1'-(1 mthy-ln.- pipéridyl)-5-acétamidopyraoie dans iùl de pyridine absolue et
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on laisse reposer le mélange à la température-ambiante pendant environ
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z .15 heures, On ajoute ensuite à la solution 1,5 ml d'eau et on I'4va-
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pore à-slocité sous pression réduite une température du bain de 20 ., On reprend,' il'r6sidu par 10 ml d'une ,aqueuse saturée de ahl,r,re,.de sodium et, tout en ¯ Jon porte le pH du mélange."à 8 en lui ajoutant goutte à gouttoeune lessive de soude caustique concentrée.
On sépare par filtration 1 substânce qui a précipité, on la lave avec une solution saturée dhydrogéno-carbonate de sodium, on la dissout dans de leéthanol, on filtre la"solution 6thanolique de manière à la rendre limpide et on sous pression réduite,
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Le produit brut est chromatographié sur 50 fois sa quantité de gel
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de silice. Le 11P.17o.dohydrocy-20-oxot2l-acétoxy-,4-prégnénoU.2-¯e7lJ- (iéthxl-4n-pipêridyl)-5'-acEtaaidoprazo3.e.est alors élue avec des mélanges 411 et 2:1 de chlorure dej méthylène et de méthanol.
Il se décompose à environ 1950. Spectre ultraviolet (dans I$éthanol)f maximum 263 mu (log É =4,06), fi±7ÉÔ à +136 (c 1,04 dans le
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chloroforme).
EXEMPLE 7 :
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a) 2"-éthylêne-dioxy-21-hdrlaxy-l-prégnéno ,3.2-1'utéthyl-5'-aminopyrazole.
A une suspension de 940 mg de Z/-ayano-20-éthyléne-dioxy-
EMI21.12
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21-hydroxy-4-prégnéne-3-one dans 40 ml.d'éthanol on ajoute 1,0 g de méthylhydrazine et on fait bouillir.le mélange à reflux pendant
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la nuit (environ 16 heures). On évapora ensuite la solution jaune
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' ot limpide sous prs3or réduite et or rearrllis le réitdu dans du ohlômwo.4é ahylMt Le oompé9é o$tMu tand à %40.±43 .8po4%rs ultraviolet (éth&nol); Maximum 256 m/U (14flÉ" 44 ). Zo-4 2 * +9, (c a 0,84 dans le chloroforme).
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b) 20-6thylène7 ioxy-21-aedtoxy-4-prégnénô,5.2-e¯7 1,p-!aéthyl-5eZac6tamidopyrazole.
On dissout 1,1 do> 20-±thyiène-dioxy-21-hydPoxy-4- , pégnéno ,,.2-1' méthyl-'-au.nopyra,zale dans 18 ml de pyridine abc solue. On ajoute à la solution 9 ml d'anhydride acétique et ola laisse reposer pendant la;'nuit (environ 17 heures)àla température ambiante. Après avoir ajouté 150 ml d'une'solution à 10% d'acétate de sodium refroidie par de la glace on extrait le mélange réactionnel plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On lave les phases organiques avec une lessive binormale de soude caustique qui est refroidie par de-la glacer on'mélange ces phases organiques, on sèche la solution obtenue'sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous pression réduite.
Le produit brut est chromatographié sur 50
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fois sa quantité de gel d si,lice (Herck): on élue alors le composé 1 cherché avec des mélanges 2:1 et 1:1 de chlorure de méthylène et d'acétone et avec de l'acétone. Après recristallisation dans un mélan-
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ge de chlorure de méthylehe et de méthanol le composé fond à 125 (avec décomposition). Les;;cristaux renferment une molécule de méthanol de cristallisation. Spectre ultraviolet (dans l'éthanol): maximum à
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263 m/u (log , 4eo)., 4µjfµ +900 (c = 1,38 dans le chloroforme). c) 20-axo-21-actoxy-l-pr.é5néno,.2-lf-méthyl-5n- acétamidopyr,zole.
On dissout à la'température ambiante 80? mg de 2 -6thylne. dio5cg-21.-acétaxy-h-prégnéo,,3.2-1'-méthyl-5'- acétamidopyrazole dans 30 ml d'acide,formique à 80% en volume et on laisse reposer la solution pendant 17 heures. On l'évaporé ensuite sous pression réduitl à une température du bain de 25 , on reprend le résidu par 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et refroidie par di la glace, et, tout en refroidissant,, on porte le pH du mélange à 6-7 en lui ajoutant goutta à goutte une lessive de soude caustique
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concentrée et, pour finira une solution saturée d'hydrogénoearbbnte de sodium.
On sépare le précipité par filtration et on le lave avàc une solution saturée d'hyragéno.-carïaanate de sodium et avec une
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Solution saturée de chlorure de on dissout dans du chlorure de méthylène la phase solide séparée filtration, on sèche la solu-
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tison sm* sulfate de magnésium et on l'évaporé sous pression réduite.
.Le produit obtenu est cristallisé dans du benzène. Le composé peut également être cristallisé dans de l'acétone. Son 'point de fusion-est
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de 236-237". Spectre ultraviolet (dansl'éthanol) : maximum à 261 M/u (icit g 4,18). ...7D' "19a (a 1*62 dans le chloroforme).
Spectre infrarouge (dans le chlorure ds méthylène): entre autres,
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bandes a 1745 em7l (0-acétyle), 1720 e4-1 (cétone), 1700 e M-1 (N-ac6tyle).
. La 2<-cyano-20-à%hyléne-dioxÙ-21=hydroxy-4-prégnéne-3-one utilisée comme corps de départ se prépare comme'décrit ci-dessous.
2-hy&ozyméthylène-20-éthylète-dioxy,-21-hydroxy,-4prégnéne-3-one.
A un mélange de z6 g de 24éthylne-d3oxy-21-hydroxy-.- 1 prégnéne-3-one èt 2$22 g d'une suspension dans l'huile à 50% d'h3re de sodium dans 130 ml de benzène absolu on ajoute J.2,1 g de formiate d'éthyle et 2 gouttes de methancl, et on agite le mélange pendant la. nuit (environ 16 heures), sous azote, à la température ambiante. Après avoir ajouté 1,87 ml dé méthanol on continue d'agiter pendant 15 minutes dans les mêmes conditions, puis on évapore le Mélange sous pression réduite, on reprend le résidu par du chlorure
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4< z4thy-lèné ot on le secoue dans l'ampoule à décantation avec une ,l solutien à 30% de dihydrogéndphosphate.de sodium redroidie par de la glace.
Après avoir extrait plusieurs fois la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène on sèche sur sulfate de magnésium les phases organiques réunies et on évapore sous pression réduite. Le produit brut n'est pas purifié davantage, il est utilisé directement pour la réaction suivante.
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20-éthyine.dioaGy-21-hydroxy .-prégnêno.-isox,zole.
A 7,05 g de 2-hydroxyméthylehe-20-éthylene-dioxy-21hyd/ôày-4..prégnéné-3-one dans 70 ml décide acétique glacial on ajoute un mélange de 2,59 g bêétate de obdium anhydre et 1,03 g- de
<Desc/Clms Page number 24>
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1 d chlorhydrate dahyd,r -1^ "'E. r . n,e dans 60 ml d'acide acétique glacial,, et '1
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lon agite le mélange réâct,onnel pendant 6 heures à une température du' bain de 60 . On évaporé ensuite sous pression réduite, on reprend le résidu par du chlorure de métjuylène et on extrait la solution par une solution glacée à 10% d'acètate de sodium. On extrait la phase aqueuse à trois reprises avec du chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de magnésium les phases organiques réunies et on évapore la
EMI24.3
solution sous pression réduite.
Le produit brut est chromatographié sur 20 fois sa quantité d'alumine neutre (activité Il); on élue alors le composé avec du benzène avec des mélanges de benzène et d'éther
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et avec de l'éther. Aprèe'rrecristallisation dans l'éther il fond a 187-1880. Spectre ultraviolet (dans 1$éthanoi): maximum à 285 al4 (log E- - 4,02). CcKj22 +128" (c 0,85'dans le chloroforme).
2s cyano-20-éthlne-dioxywl-hydroxr-I-prégnène-3-ons.
A une suspensiofi de 1,5 g de 20-ëthylènPd.oxy 2.-hydrdxy !-.prégnéno.3-isaxao'1e dans 45 il de méthanol on ajoute une solu- tion de 259 mg de sodium dans 15 ml de méthanol et on fait bouillir le mélange à reflux pendant une heure sous azote. Au cours de cette opération le sel sodique jaune du produit cristallise. On évapore alors le méthanol sous pression réduite, on reprend le résidu par de %'eau glacée et on ajoute du dihydrogénophosphate de sodium solide à la suspension jusqu'à ce que le pli soit égal à 6. On sépare le
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précipité par filtratioln,"on le lave avec une solution glacée à 30% de dihydrogénophosphatè de sodium, puis on le reprend par du chlorc- forme et on secoue dans l ampoule à décantation avec une solution
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glacée à bzz de dihydrogénophosphatë de sodium.
Après avoir extrait la phase aqueuse plusieurs fois avec du chloroforme on mèche sur sulfate de magnésium les phases organiques réunies et on évapore lasolution sous pression réduite. Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d*éther le composé fond à 207-209 .
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Spectre ultraviolet tdans ;.'éthano.) maximum à 242 M/U (1dg 417)* C%7µ; +128 (e a 1,01 i'âris le chloroforme).
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11 "EXEMPLE 8; si
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a) 20-thylne-diory-.2,-hyracy.-,-prgnno "l" 2..ça 1'-phényl-5'-aninopyrazÀle..
On laisse reposer a la températurej'ambiante pendant la nuit (environ 15 heures) une solution'de a20 g dé " àk-u;ano-20-éthyléne- diQxy. 21-hydraxyÉ..prégnène¯3¯ane qÉil,79 g de phényihydrazine dans .5'Q mi d'acide acétique glaciale pue$4',4n l'évaporé sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chlorure-dé méthylène, on lave la solution avec une lessive blirirle de soude caustique refroidie ' par de la glace, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapo- re sous pression-réduite. On re*rist4llise le produit brut dans un mélange de chlorure de méthylène et ta benze, Le comppsé obtenu fond à 216-217".
Spectre 1/méthanol) t maximum gaz z'8 m/u (109 .,33 ) . "J2 +,$ (c = 1,16 dans le chloroforme). b) 20-6thylenedioxy-21-actoxy-4'-prëgnëno/'.2'-i'- phenyl-5''-acétamidopyraole. ".' 2',08 - On ajoute 10 ml d$anhydrid4 acétique à une solution de 2,08 g de 20-éthylene-dioxy-2l-hydroy-'4-'PrgReno/3'.2-c7l-phenyl<.
5'-amL1opyrazole dans 30 ml de pyridine absolue et on laisse reposer le tout, à la température ambiante pen'dant environ 16 heures. Apres quoi on verse la solution dans 300 a$ d'une solution aqueuse glacée à 10% d'acétate de sodium, on .s.isé repoer .e mélange pendant un k court moment, on l'oxbralt lusleurs"&ois ; avec * , du chlorure ; id6 méthyle-.' ne, on lave les extraits de chlor'urade ath7,ène s.vea tn,e lessive binormale de soude caustique refroidie par di la glacer on mélange ces extraits, on sèche là solution résultante sur sulfata 4ë Magnésium et on l'évapore sous pression retiuite. Le produit bit est chroma; ' tographié sur 50 fois sa quantité de,'gel de silice (Herck) on élue ainsi le composé acétylé avec des méjuges 19tl et 9:1 de chlorure de j méthylène et d'acétone.
Après reoristallisation dans un mélange de ' chlorure de méthylène et de m6thanol, e composé'fond à 138 (avec décomposition). Les cristaux atnt.esnt du méthanol de àriBta11ija. tion* Spectre ultraviolet (dans ipé nol) ^max3.mum à 2 u (:L09 4,.40) '-.D2 *5 1 1,d9 dans le. arotcrmC, r,
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c) 0-axo-2l..acétpcy-,-prégr.no ,3.-Iphény3-g;
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acétamidopyrazole.
On dissout à la température ambiante 1,62 g de 20-dthylènediaxy-23.-acêtocy-..-prgréno,.2-I'-phnyl-5'-ncétamidopyraaale dans
60 ml d'acide formique à 80% en volume.'On laisse reposer la solu- tion pendant 17 heures, puis on l'évapore sous pression réduite à une température du bain de 20 . On reprend le résidu dans 15 ml d'une solution aqueuse saturée de)chlorure de sodium, on porte le pH du mélange à 6, en refroidissait, par addition goutte à goutte d'une. lessive de soude cuustique concentrée, puis on l'extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène.
On lave les extraits de chlorure de méthylène avec une solution saturée et glacée d'hydrogénocarbonate de sodium, on réunit ces extraits, on sèche la solution sur sulfate ' de magnésium et on l'évaporé sous pression réduite. Le produit brut est recristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène, d'acétone et d'éther. Le composé obtenu fond à 220-222 . Spectre ultraviolet
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(chloroforcde)=: maximum à 287 m/u (log = 4,83. ..%n2 = +1+oO (c = 1,12 dans le chloroforme).
Spectre ultraviolet (chlorure de méthylène): entre autres, bandes à 17.7 cm-1 (0-acétyle), 1720 cm-1
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(cétone) et 1700 cm(N-ac4Éyie.) EXEMPLE 9: a) 20-êthylène-dixy-21-hydraxyh:-prdgnéna(-,3.2 ,'- (1-méthyi-ln..ipéridyl 5'-aninopyrazol,e. On chauffe à reflux pendant environ 17 heures, à une tem-
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pérature du bain de 800, une solution de 970 mg de 2o(-cyano-.?C- éthylène-dioxy-21-hydroxy 4.;.prégnène-3-one et 940 g de 1-méthyl- pipéridyl-(4)-hydrazine dan 20 ml de chloroforme et.20 ml d'acide acétique glacial.
On évapora ensuite la solution sous pression ré- duite, on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène., on lave la solution de chlorure de méthylène à deux reprises avec uno solu- tion aqueuse bi-normale et placée d'hydroxyde de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et,,on l'évapore sous pressionréduite. Le ¯ produit brut est soumis à l'opération suivante sars autre purification.
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b) 20-éthylëne-dioxy-21-acétoxy-4-prégnéno'.2-c7l'- . , ' (1"-éthyl-,."- pivridyl.) '$, acétàtf,dopyrazo.e.
On ajouta 9 ml d'anhydride à une solution de 1,7 g de 20-éthylènedioxy-2Z.-hdroxy ..prégnno.2-ç%I'-(.rr¯ méthyl-44-pipéridyl)-5'-aminopyràzoledns 27 ml de pyridine abso- lue et on laisse reposer le tout à la température ambiante pendant environ 16 heures. On verse ensuite la solution dans 150 ml d'une
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' section aqueuse, glacée, saturée dehye4,ogéno-carbonate de sodium et, après avoir laissé reposer le mélange pendant un court moment, on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Ensuite, tout en refroi- dissant, on porte le pH de la phase aqueuse à 8 en lui ajoutant goutte à goutte une lessive de soude caustique!concentrée et on 1,'extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène.
On lave les extraits. de chlorure de méthylène avec une solution saturée et glacée d'hydro-
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géno-carbonate de sodium, on mélange ce extraits, on sèche la , solution obtenue sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous pros-
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sion réduite. te produit brut est chiom,tograph3ë sur 40 fois sa quantité de gel de silice:on élue ainsi la composé diacétylé avec
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des mélanges 1:3. 2:1 et 1:1 de chloruré de méthylène et de méthanol.. Le composé obtenu est soumis à la réaction suivante sans autre purifi-
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cation. cation. oc) 20-oxo21-acétoxy-.4.-prégného/.3.2-c7l*-(l"-méthyl- .''-pipéridyl)-5'-acétamid<yrazole.
A la température ambiante on dissout 1,0 g de 20-éthylène-' ii'oaty21actoxy-,-prégnno,'3.2I'-(1"-IndthyZ-hrt-pipéridy7.)-'.. acétamidopyrazolo dans 30 ml d'acide fârrnique à 80% en volume. On laisse reposer la solution pendant environ 17 heures, puis on l'évapore sous pression réduite à une température du bain de 20 . On reprend le.résidu dans 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de
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sodium, on porte le pie du mélange à 8,,'tout en refroidissant, par ;b' addition goutte à goutte d'une solution concentrée d'hydroxyde de .sodium et on l'extrait plusieurs fois avec du' chloroforme.
On lave
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lefs extraits cnloroform1que avec une Solution acé.saturëe1 j','
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d'hydrogène-carbonate de sodium, on réunit ces extraits, on sèche la solution obtenue sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous près- , sion réduite, Le produit brut est recristallisé dans l'acétone. Le
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point de fusion du composé ' obtenu est de 1460. 22 z +165 (o - 1,03 dans le chloroforme). Spectre ultraviolet (dans l'éthanol)t maximum à 263 m/u (loge = 4,2).
Spectre infrarouge (dans-le chlorure ;
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de méthylène): entre autres, bandes à 1746 c 1 (0-acétyle), 1720 cat"* (cétone) et 1696 cm-' (N-aétyle). , > EXEMPLE 10 l7ac-méthyl-l'7 j3-hpdraxy--androstno3".2ç71'-phênyl-5'- aminopyrazole. ;
On prépare cc composé de la manière décrite à l'exemple
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8 a) par réaction de la 2ocyano-17o(-méthyl-17p-hydroxy--4-androsteïte- ; 3-one (pour la préparation de ce corps voir l'exemple 1) avec la phényl-hydrazine dans l'acide acétique glacial. Le produit brut est chromatographié sur 20 fois' sa quantité d'alumine neutre (activité II): on élueainsi le composé avec du benzène et avec un mélange 9:1 de benzène et d'éther. Le compose obtenu est huileux.
Spectre
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ultraviolet (éthanol):ma.simum à 280 m/u (log E = 4,29).