BE531615A - - Google Patents

Description

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   La présente invention a pour objet la préparation de composés de la pyridazone-(3)-substitués en position 4, de   formule :   
 EMI1.1 
 où R1 désigne un atome d'hydrogène, un reste phénylique ou un reste    alcoylique inférieur, R un groupe carboxylique libre ou estérifié, et où R3 et R4 désignent des restes phényliques oudes restes alcoyliques inférieurs, ou R3 un atome d'hydrogène ou un reste alcoylique inférieur et R4 un atom d'hydrogène.   



   L'invention se rapporte notamment à des composés de la py- ridazone-(3), de formule: 
 EMI1.2 
 où R1 désigne unreste phénylique ou unreste alcoylique inférieur et ou les symboles Ph représentent des restes phényliques. On peut citer en particulier la   2-méthyl-4-carboxy-5,6-diphénylpyridazone-(3),   de formule: 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 ainsi que la 4-oaz'boy-56-diphényl-pyridazone-(3) de formule: 
 EMI1.5 
 

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Dans les indications ci-dessus, un reste phénylique désigne un phényle non substitué ou un phényle substitué tel qu'un halogénophényle, un alcoxy-phényle ou un alcoylphényle.

   Un reste alcoylique inférieur désigne par exemple, un méthyle, éthyle, propyle, butyle , ou amyle; par groupe carboxylique estérifié, il y a lieu d'entendre en particulier un groupe carboxylique estérifié par un alcanol inférieur. 



   Ces nouveaux composés peuvent être utilisé comme produits intermédiaires pour la préparation de composés à action thérapeutique de la 4-cyano-pyridazone-(3), décrits dans la demande de brevet belge, No. 528.490 déposée par la demanderesse le 29 avril 1954 etayant pour titre "Procédé de préparation de composés pyridazoniques et nouveaux produits ainsi obtenus", le groupe carboxylique libre ou estérifié étant transformable, suivant des méthodes connues, en groupe ON, par exemple par transformation en groupe carbamylique en scission d'eau subséquenteo En outre, les nouveaux composés possèdent eux-mêmes de précieuses propriétés Ainsi, les composés de la   4-carboxy-5,6-di-   phényl-pyridazone-(3) sont des tiers-solvants, par exemple,

   pour les médicaments de la série pyrazolonique difficilement solubles ou inso- 
 EMI2.1 
 lubles dans l'eau, comme la 1-phényl-2.3-diméthyl-4-diméthylamino- pyrazolone. Ils ont en outre une action cholérétique, tandis que leurs esters possèdent des propriétés anesthésiques. Les composés de la 4-   carboxy-5,6-dialcoyl-pyridazone-(3)   et leurs esters ont une action an- ticonvulsive. Les nouveaux composés peuvent ainsi également être uti- lisés comme médicaments. 



   Les pyridazones indiquées sont obtenues suivant des métho- des connues en elles-mêmes. On peut ainsi par exemple, dans des com-   posés de la 2-R1-5-R3-6-R4-pyridazone- (3) qui portent en position 4 un substituant transformable en un groupe carboxylique libre ou esté-   rifié, transformer ledit substituant en un tel groupe. Ce substituant pourra être notamment le groupe ON, le groupe carbamylique, un groupe méthylique ou aussi, par exemple, un atome d'halogène. La transforma- tion est effectuée d'une manière connue en elle-même, directement ou en plusieurs   stadeso   Ainsi par exemple, le groupe ON ou le groupe carbamylique est transformé en groupe carboxylique libre par saponifi- cation tandis que le groupe méthylique est transformé par oxydation. 



  Un atome d'halogène est transformé en groupe carboxylique libre en plusieurs étapes, avec remplacement de l'halogène par un groupe CN. 



  Si les nouveaux composés renferment des groupes basiques ou acides, on peut préparer leurs sels, à la manière usuelle, avec des acides ou des bases. Si l'on obtient suivant le procédé des acides carboxyli- ques libres, ceux-ci peuvent être estérifiés à la manière connue, alors que les esters peuvent être saponifiés en acides libres. 



   On effectue ces réactions en l'absence ou de préférence en présence d'agents de dilution, à la température ambiante ou à chaud, à l'air libre ou en vase clos sous pression. On pourra utiliser par exemple comme agents de condensation, notamment des agents basiques tels des hydroxydes, des alcoolates, des hydrures, des amides ou des composés hydrocarbures, des métaux alcalins ou   alcalino-terreux,par   exemple du sodium ou du potassium, ou bien des bases organiques for- tes, comme des amines cycliques tertiaires ou des hydroxydes d'ammo- nium quaternaires, par exemple la triéthylamine ou l'hydroxyde de triméthylbenzyl-ammonium. 



   Les substances de départ sont connues ou peuvent être obte- nues suivant des méthodes connues en elles-mêmes. Les composés de la pyridazone- (3) qui portent un groupe ON en position 4 peuvent être ob- 

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 tenus suivant le procédé décrit dans la demande de brevet belge No. 



  528. 490 déposée par la demanderesse le 29 avril 1954 et ayant pour .. titre "Procédé de préparation de composés pyridazoniques et nouveaux produits ainsi obtenus". On utilise de préférence des substances de départ telles, qu'on obtienne les substances finales décrites plus haut qualifiées de particulièrement précieuses. Les substances,de départ peuvent aussi le cas échéant, être utilisées sous forme dedleurs sels. 



   Ces nouveaux composés peuvent être utilisé comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques les renfermant, en mélange avec un excipient pharmaceutique non toxique, organique ou inorganique, solide ou liquide, approprié à une   application   entérale ou parentérale. Pour le dit excipient, on envisage d'utiliser des substances, ne réagissant pas avec les nouveaux composés, comme l'eau, les gélatines, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoylèneglycols, des vaselines, la cholestérine ou d'autres supports de médicaments connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter par exemple sous forme de tablettes, de dragées, d'onguents, de crèmes, ou sous forme liquide, à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions.

   Elles sont le cas échéant stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires, telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent renfermer encore d'autres substances précieuses du point de vue thérapeutique. 



  Les préparations sont obtenues suivant des méthodes usuelles. 



   L'invention englobe également toutes les variantes du procédé dans lesquelles on part d'un composé pouvant être obtenu à l'état de produit intermédiaire   à   un stade quelconque du procédé, puis effectue les stades restants dudit procédé. 



   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume, il   y a le   même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades. 



  Exemple 1
On chauffe pendant 5 heures, dans un bain d'huile   à   90 , 
 EMI3.1 
 10,6 parties en poids d'acide,/3 , Y -diphényl- 0<' -carbéthoxy- Y..- oxocrotonique, avec 1,6 partie en poids d'hydrate d'hydrazine dans 100 parties en volume de benzène. On concentre alors sous vide à 50 parties en volume et laisse refroidir. Il se forme un précipité blanc que l'on recristallise dans le benzène bouillant.

   On obtient ainsi la 
 EMI3.2 
 4-canbéthoxy-5, Ùdiphényl-pynidazone-(3), de formule: 
 EMI3.3 
 sous forme de cristaux blancs fondant à 219-220 . 

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 Exemple 2 
 EMI4.1 
 A 16 parties en poids de -carbéthoxy-56-diphényl-pyrida- zone- (3) dissoutes dans un mélange de 50 parties en volume de solution normale d'hydroxyde de potassium et de 100 parties en volume de méthanol, on ajoute progressivement 5 parties en volume de sulfate de diméthyle, ce qui produit un léger échauffement de la solution. On chauffe ensuite cette dernière pendant 30 minutes à l'ébullition, évapore le solvant sous vide et agite le résidu avec de l'éther et de l'eau.

   Après séchage sur du carbonate de potassium et évaporation de l'éther,   on"re-   cristallise le résidu dans l'alcool et obtient la 2-méthyl-4-carbétho-   xy-5,6-diphényl-pyridazone-(3),   de formule : 
 EMI4.2 
 sous forme de cristaux blancs fondant à   146-147 .   



  Exemple 3. 



   On chauffe pendant 2 heures, dans un bain d'huile à 110 , 
 EMI4.3 
 3 parties en poids de 4-carbéthoxy-5,6-diphényl-pyridazone-(3) dans 100 parties en volume de solution   binormale   d'hydroxyde de sodium. 



  Après refroidissement, et tout en refroidissant bien, on rend la solution acide au rouge-congo à l'aide d'acide chlorhydrique décanormal. Il se forme un précipité blanc que l'on :ce cristallise dans un peu d'alcool éthylique bouillant. On obtient ainsi la 4-carboxy-5,6diphényl-pyridazone-(3), de formule: 
 EMI4.4 
 sous forme de cristaux blancs qui fondent (en se décarboxylant) à 243-244 . 



    EXEMPLE 4  
Dans un mélange de 120 parties en volume d'une solution demi-normale d'hydroxyde de sodium et de 240 parties en volume d'alcool, on fait bouillir trois heures à reflux, 18,4 parties en poids 
 EMI4.5 
 de 2-méthyl-5,6-dîphényl-4-canbéthoxy-pynidazone-(3)o Par refroidis- sement il se forme de superbes aiguilles. On évapore à sec, dissout le résidu dans de l'eau chaude et rend la solution rouge au congo à l'aide d'acide chlorhydrique. On recristallise dans l'alcool, la 2-   méthyl-4-carboxy-5,6-diphényl-pyridazone-(3)   de formule: 

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 EMI5.1 
 qui s'est séparée. Ce produit fond à 222 . 



   On peut l'utiliser comme tiers-solvant, par exemple comme suit: 
On chauffe, avec 80 parties en volume d'eau, 10 parties en 
 EMI5.2 
 poids de 1-phényl-2,3-diméthyl-q.-diméthylamino-pyraolone et 10 parties en poids de 2-méthyl-°-carboay-S,Ex-d.iphényl-pyridaone-(3). On obtient ainsi une solution qui reste limpide même après refroidissement. 



  Exemple
On chauffe pendant 12 heures à 150  (température extérieure), 32 parties en poids de 4-cyano-5,6-diméthylpyridazone-(3) dans 300 parties en volume d'acide sulfurique   à   90%. Après refroidissement, on ajoute à la solution réactionnelle 700 parties en poids de glace et, tout en refroidissant bien, ajuste le pH à 3 à l'aide d'une solution décanormale d'hydroxyde de sodium. On évapore alors à sec et extrait au chloroforme chaud, On recristallise dans un peu d'alcool éthylique le résidu laissé par évaporation de l'extrait chloro- 
 EMI5.3 
 formique et obtient ainsi la 4-carboxy-596-diméthyl-pyridazone-(3),de formule : 
 EMI5.4 
 sous forme de cristaux blancs fondant à 172-173 . 



  Exemple 6
On chauffe pendant 12 heures, dans un bain d'huile à 150 , 
 EMI5.5 
 20 parties en poids de q--cyano-256-triméthyl-pyridaone-(3) avec 200 parties en volume d'acide sulfurique à 90   %.   Après refroidissement, on verse sur 700 parties en poids de glace, ajuste, tout en refroidissant, au pH   3, évapore   à sec et extrait au chloroforme chaud. 



  On recristallise dans un peu d'alcool éthylique le résidu provenant 
 EMI5.6 
 de l'extrait chloroformique et obtient ainsi la °-earboxy-256-trïméthyl-pyridazone-(3) de formule: N II 3 C- N-CH H3C- =0 C00E 

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 sous forme de cristaux blancs fondant à 107-108 . 



   Conformément au procédé, on peut aussi préparer les composés suivants : 
 EMI6.1 
 La .-carbéthozy --2,5,6-triphényl-pyridazone(3, fondant à 184 , La 4-carbéthoxy-5,6-di-(p-chlorophényl-pyridaone-(3?, fondant à 235-   236 0   Exemple
On introduit 10 parties en poids de   4-carbéthoxy-2,5,6-   triphényl-pyridazone-(3,) dans 250 parties en volume d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et chauffe le tout pendant 12 heures à   l'ébullition.   On sépare, en essorant à chaud, la petite quantité du produit de départ non dissoute et concentre à 100 parties en vo-   lumeo   Il se forme un précipité blanc que l'on recristallise dans l'alcool éthylique 'bouillante On obtient ainsi le sel de sodium de la 4- 
 EMI6.2 
 carbox 2,5,6-triphényl-pyridaon.e-(3, de formule :

   
 EMI6.3 
 sous forme de cristaux blancs, fondant à 285-286 . En dissolvant le sel de sodium dans l'eau et en acidifiant par de l'acide chlorhydrique binormal, on précipite la   4-carboxy-2,5,6-triphényl-pyridazone-(3)   qui fond (en se décarboxylant) à   248 .   



  Exemple 8 
 EMI6.4 
 A 3,9 parties en poids de 5,6-bis-(p-chlorophényl)-4-car- béthoxy-pyridazone-(3), dissoutes dans 10 parties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de potassium et 20 parties en volume de méthanol, on ajoute à chaud, en agitant, 1 partie en volume de sulfate de diméthyle. On fait encore bouillir 30 minutes, évapore à sec, agite le résidu avec de l'éther et de l'eau, cristallise dans l'alcool le résidu provenant de l'extrait éthéré et obtient ainsi la 2-méthyl-5,6- 
 EMI6.5 
 bis-(p-chlorophênyï)-4-oarbéthoxy-pyridazone-(3)y de formule: 
 EMI6.6 
 sous forme de cristaux fondant à 169-170 . 



  Exemple 9
On fait bouillir pendant 6 heures, 17,6 parties en poids 

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 EMI7.1 
 de 5)6-bis-(p-ohlorophényl)-'4'-'car'béthoxy-pyridazone#(3), avec 300 par- ties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de sodium. On règle alors le pH de la solution à 3 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué et cristallise dans du dioxane à 50 % le précipité obtenu. La   5,6-bis-@is-   
 EMI7.2 
 (p-chlorophényl--carboy-pyridazone-(3 de formule : 
 EMI7.3 
 que l'on obtient ainsi, fond, en se décomposant, à   274 .   



  Exemple 10 
On fait bouillir à reflux pendant 2 heures, 10 parties en poids de   2-méthyl-5,6-bis-(p-chlorophényl)-4-carbéthoxy-pyridazone-   (3), avec 100   .parties   en volume de solution demi-normale d'hydroxyde de sodium et 100 parties en volume d'alcool. On évapore alors l'alcool sous vide; dilue le concentrat à l'eau chaude, clarifie la solution par filtration et tout en agitant, effectue la précipitation, lorsque la solution est encore chaude, avec de l'acide chlorhydrique dilué. On essore la   2-méthyl-5,6-bis-(p-chlorophényl)-4-carboxy-py-   ridazone-(3), de formule: 
 EMI7.4 
 et la recristallise dans de l'alcool dilué. Elle fond à   241-4.   



  Exemple 11
On chauffe pendant 8 heures à 140 , 12,1 parties en poids de 4-cyano-pyridazone-(3), dans 100 parties en volume d'acide sulfurique à   85%.   Après refroidissement, on verse   -La   solution réactionnelle sur 400 parties en poids de glace et, tout en refroidissant soigneusement, règle le pH à 3 à l'aide d'une solution décanormale d'hydroxyde de sodium. On évapore alors la solution à sec et extrait le résidu au chloroforme chaud. Après évaporation du chloroforme, on recristallise le produit résiduel dans un peu d'alcool éthylique bouillant et 
 EMI7.5 
 obtient ainsi la q.-carboy-pyrida2one-(3) de formule: 'NH Y=o C00E 

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 sous forme de cristaux blancs fondant à 199-200 . 



  Exemple 12 
On chauffe pendant 12 heures au bain d'huile à 150 , 20 parties en poids de   2-méthyl-4-cyano-pyridazone-(3),   avec 200 parties en volume d'acide sulfurique à 85%. Après refroidissement on verse le tout sur 700 parties en poids de glace, règle le pH à 3 tout en refroidissant, évapore à sec et extrait au chloroforme chaud. On recristallise le résidu chloroformique dans un peu d'alcool éthylique et obtient ainsi la   2-méthyl-4-carboxy-pyridazone-(3),   de formule : 
 EMI8.1 
 sous forme de cristaux blancs fondant à   125-126 .   



  Exemple 13
Dans une solution de 18 parties en volume d'acide sulfurique concentré dans 30 parties en volume d'alcool méthylique, on introduit 10 parties en poids de 4-carboxy-5,6-diméthyl-pyridazone- (3) et chauffe le tout pendant une heure au bain-marie bouillant. On verse alors le mélange réactionnel sur 360 parties en poids de glace et 51 parties en poids de carbonate de potassium, puis extrait au chloroforme. Après évaporation du chloroforme, on recristallise le résidu dans l'alcool méthylique. On obtient ainsi la 5,6-diméthyl-4carbométhoxy-pyridazone-(3), de formule: 
 EMI8.2 
 sous forme de cristaux blancs fondant à   168-170 .   



  Exemple 14
Dans un tube fermé, on chauffe pendant 3 heures, à 130-140 , 27 parties en poids d'acide sulfurique concentré et 100 parties en volume d'alcool éthylique anhydre. On verse alors le mélange réactionnel sur 600 parties en poids de glace et 78 parties en poids de carbonate de potassium, puis essore le précipité formé. On recristallise ce dernier dans un peu d'alcool éthylique bouillant. On obtient ain- 
 EMI8.3 
 si la 5,6-diméthl-4-caxbéthogy-pyridazone-(3i de formule: 

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 EMI9.1 
 sous forme de cristaux blancs fondant à 173-175 . 



  Exemple 15
Dans un bain d'huile à 150 , on chauffe pendant 6 heures, 1 partie en poids de 5-méthyl-4-cyano-pyridazone-(3) et 20 parties en volume d'acide sulfurique à 85%. On verse alors sur de la glace, règle le pH à 2-3 à l'aide d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium, évapore sous vide jusqu'à dessication et extrait le résidu au chloroforme. Après évaporation du chloroforme, on recristallise dans le benzène l'acide résiduel. On obtient ainsi la   5-méthyl-4-carboxy-   pyridazone-(3), de formule : 
 EMI9.2 
 sous forme de cristaux blancs fondant à 193-194 . 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. L'invention est relative à un procédé de préparation de nouveaux composés de la pyridazone-(3), substitués en position 4, caractérisé notamment par le fait qu'on prépare, d'une manière connue en elle-même, des composés de là pyridazone-(3), de formule: EMI9.3 où R1 désigne un atome d'hydrogène, un reste phénylique ou un reste alcoylique inférieur, R2 un groupe carboxylique libre ou estérifié, et où R3 et R4 désignent des restes phényliques ou des restes alcoyli- ques inférieurs, ou R3 un atome d'hydrogène ou un reste alcoylique in- <Desc/Clms Page number 10> férieur et R4 un atome d'hydrogène.

   Le présent procédé peut également être caractérisé par les points suivants: a) Dans des composés de la 2-R1-5-R3-6-R4 pyridazone-(3) où R1, R3 et R4 ont la signification donnée plus haut et qui portent en position 4 un substituant transformable en un groupe carboxylique libre ou estérifié, on transforme ledit substituant en un tel groupe, ou bien l'on condense, directement ou en plusieurs stades, avec des hydrazines de formule R1-NH-NH2, en formant ainsi le noyau de la pyri- dazone- (3), des acides ss-R3- Y -R4- Y -oxobutyriques portant en posi- tion [alpha] un groupe carboxylique libre ou estérifié et dont le groupe oxo est libre ou fonctionnellement modifié, ou encore des acides correspondants non-saturés en [alpha],ss ou leurs dérivés réactifs fonctionnels d'acide, puis oxyde en composés de la pyridazone-(3)

   les composés de la 4,5-dihydro-pyridazone-(3) ainsi obtenus, et remplace le cas échéant dans les pyridazones formées, un atome d'hydrogène fixé sur un atome d'azote cyclique, par le reste organique R1. b) On prépare des composés de la pyridazone-(3) de formule: EMI10.1 où R1 désigne un reste phénylique ou un reste alcoylique inférieur et les symboles Ph des restes phényliques. EMI10.2 c) On prépare la 2-méthyl-4-carbox,7r-56-diphényl-pyridazo- ne-(3). EMI10.3 d) On prépare la 4-carboy-56-diphényl-pyridazone-(3. e) On prépare la 4-carboxy-5-méthyl-pyridazone-(3). f) On part d'un composé pouvant être obtenu à l'état de produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé, puis exécute les stades encore manquants dudit procédé.