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Publication number: BE655399A
Authority: BE

Description


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 EMI1.1 
 



  "NouVI&8 ant:1.'b1ot1que.. 
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  La présente inventiez a pour objet de nouveaux an%ibio%1- z""¯. 



  ' ques et, plus particulièrement, de nouveaux antibiotiques déri- vant de la mitoaycine C. 



  ...¯- La ia3,tanyaine 0 est un antibiotique bien connu r6pondsat à la formule... .... . ' ;' i',J 
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 : ;et elle cet ieolee du weuillon de culture du Btreptoayeee coupi- towM.?I mitomydina . C Mrce un excellent effet, saie elle pré- 

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 sente également un inconvénient du fait de son effet toxique. 



    O'eot   pourquoi, l'emploi de la mitonycine C est   restreint.Afin   d'obtenir des   dérivée   de mitomycine C moins toxiques, de nom- breuses recherchée   est   été entreprises et l'on a trouvé, par exemple la monométhyl-mitonyoine C, ses   dérivés   substitués on position 6,7 et la, etc. 



   Suivant la. présente invention, on a   effectué   des   recherchée   dans ce domaine et   l'on   a trouvé plusieurs   typée   de dérivés* 
Dans la Demande de Brevet Canadien N    904.353,   la. Demanderesse a décrit une   classe   de dérivés de mitomycine C répondant à la formule   générale:   
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 o R représente un radical alcoyle. 



   Dans la présente description. le terme   *alcoyle*   désigne non seulement un radical "alcoyle", amis également un radical *alcoyle substitué". 



   Plusieurs   dérivé$   spécifiques sont donnés à titre d'exemple dans la présente description. On effectue la   synthèse   des déri-   vis   ci-dessus en faisant réagir un réactif comportant un groupe alcancoyle, comme par exemple un chlorure   d'acyle   et un anhydri- de d'acide carbonique,, avec de la mitomycine C. 



   Suivant la présente invention, on a effectue des études plus poussées sur la   synthèse   des dérivés de mitomycine C et   l'on   a   trouva 3   dérivés spécifiques appartenant à la   classe     précitée*   De plus, suivant la présente invention, on a   trouvé   de nouveaux types de dérivés;   l'un   est   obtenu   en traitant de la mitomycine C 

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 avec un acide et l'autre est le dérivé .e.suigoli.4ue, obtenu en faisant réagir l'asent de sulfonation avec de la aîtoiveim 0. 



   Un objet de la présente invention est de prévoir de nouveaux   dérivés   de   mitomyoine   C et un autre objet est de prévoir un pro- ' cédé de synthèse de ces dérive*.   'Un   autre objet encore de l'in-   vention   est    le   prévoir des dérivés moine toxiques de mitomycine C et d'autres objets ressortiront aisément de la   description   ci- après. 



   Suivant la   présente   invention, les trois dérivée spécifi- ques appartenant aux dérivés la-acyliques sont liai   dérivé*     la.-   
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 acétyiiques, la-chloroaoètyliques et la-phtaloyl-glutam'liques de la mit M Cino 0, que l'on synthétise en faisant réagir l'anly-   dride     diacide   carbonique ou le chlorure d'acyle correspondant avec de la mitomycine C, de   préférence,   dans un solvant tel que 
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 l'eau, le méthanol, l'acétone, la pyridine, le t'trah1droturane. la cU.m6th1l-tormamide, etc., en présence de substances de dêstoi- 41.t1cationt comme par exemple des alcalis inorganiques, dee bases organiques (pyridine, tri4th,.lamino).

   Lorsqu'il n'y a aucune aub- stance de d6sao1d1.tication dans le mélange rdactionnelq la aito- myoine C est décompoode par l'acide formé et le rendement en déri- vé la-aoylique est réduit. Toutefois, ce phénomène ae rapporte à un   des   nouveaux dérivés de la présente invention, à savoir la 
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 mitomycàno 0 dèoomponde par un acide. En ce qui concerne la propriété chimique de la mitomyeine 0, on aait que cette   demi...   re est aisément décomposée par un acide, maie que cependant le produit de décomposition n'est ni réalisé, ni isolé.

   Suivant la présente invention, on a   étudié   cette décomposition et on a en- auite   isolé   le produit   identifié.   La décomposition   est   représen- tée par la formule suivante: 
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 Toutefois, le dérivé (I) ne 4'oompOa.

   4&.....t8l5a oonoe out$ 1 
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 (I) 
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 C'est pourquoi, afin d'obtenir le dérivé (I) (1-hyd&oXy-2 ,?- d1am1nom1to.ne) avec des readeraenta élevas, il est nécessaire de choisir les conditions favorables aux points de vue acidité et durée   réactionnelle.   Par exemple, lorsque la concentration en   eaide   chlorhydrique est de 0,1N, la durée réactionnelle   favora-   ble sera de 10 à 15 minutes tandis que, lorsque la concentration est de 0,005N, la durée   réactionnelle   favorable aera d'environ 20 heures.

   En ce qui concerne l'acide utilisé dans la réaction de   décomposition$   on peut employer un acide inorganique,   coame   par exemple les   acides   chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, etc., de zozo qu'un acide organiques comme par exemple les acides acétique, citrique, etc. La réaction de décomposition s'effectue, de préférence,   dana   un solvant approprié tel que l'eau, le métha- 
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 no1. l'acétone et le t6tturanl.

   On effectue avantageuse- Mnt la récupération du produit en appliquant la. méthode ehrcaa- tosr&ph1quo commo décrit dans les .x.mp1.à ci-après* Une autre classe de dérivet de la présente invention comprend les 4'r1v6. la-aulfonyliquea de la mitoaycine 0. que l'on aynthé- tiae en   lainant   réagir un réactif de sulfonation avec de la   alto.   
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  JO'C1DI 0, de préférence, dana un solvant du type précité, en pré- nonce de subatancea de déaacidification, afin d'eapecher la. dé- composition par un acide. les dérivée la-8ultonyliquoo répondent à la   formule   suivante: 

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      oâ R est un radical alceyle (y compris un radical alcoyle   subeti-.'   
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 tu6 comme indiqué oi-twaaua) ou un -oladical aryle. 



  Lorsqu<on ortectu la la-sultonation, comme réactita de au1- ;n,' fonation, on emploie avutnmeu4nt des anhydrides et des chlo- rures d'aoides evGltori3,tad aromatiques et aliphatiques. 



  Les exemples auivaata sont donnes uniquement à titre d'illua- tration et ils ne limitent nullement la présente   invention.   



   Exemple 1 
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 la.ncétyl-m.tomyeisa 0 
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   On   a dissous 1 g de Mitomycine 0 dans 10 ml de pyridine et, tout en agitant, on a ajouté 2 ml   d'anhydride   acétique. En lais- sent reposer pendant   30   minutes à la température ambiante, on a   concentra   le mélange récationnel sous vide. On a dissous le con- contrat   pâteux   obtenu dans du chloroforme et   l'on   effectué le 
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 traitement chromatographique en utilisant de l'alumine.

   On a dé- veloppé la bande   supérieure   et on   l'a   élude avec du chloroforme   contenant 5 %   de   méth@@El.   On a concentre l'éluat sous vide et 

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   l'on   a dissous le   concentrât   obtenu   dans   de l'acétone. En ajoutant de l'éther de pétrole, on a obtenu un précipité amorphe 
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 pourpre b1"\U1O.trtt de 1a-acétyl-nitonyoine 0. Rendement. 800 zg. ,:' Analyses calculd pour tlixo3P,co 09 54e25-b Et 51361 I#' 140891 OH,000 11,6 , Trouvé a 0, 53t70; Et 5,34; N, 13,60; CE3909 12,14. 



  L'adsorption ultraviolette dans de l'éthanol est   illustrés     1 la   figure 1 et 
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 02E e 1 215 mp Emax 24300) et 258 'I4/u . - 19800). Le spectre infra-rouge dans du nujol est représenté à la fige 2. 



  Exemple2 
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 18,-monoohloro-ao6tfl-mi tom;rc1ne 0 
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 Par le même procédé que celui décrit à l'exemple 1, on a 
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 traité 1 g de mitoayoine cl avec 330 me de chlorure de monoehioro- aoétyle. On a obtenu z00 mg d'une poudre amorphe de monoohioro** ' 4toétyl-mitorzmine C. y ' Analyse: Cttioulé pour Cl'¯j9tNC.s ot 49,69; Et 4,66; N, 13;6.. ,   Trouât  C,  49,10;   H, 5,02;N,   13,80.   



    L'adsorption   ultraviolette dans de l'éthanol est   illustrée   à la figure 3, 
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 À µfit 1 214 m l u ((¯ . 24500) et 358 ap (Emx. a 18500) Le   spectre   infra-rouge   dans   du   nujol   est représenté à la   figure   4, 

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 ' la-pht@loyl-gIntatyl-mi%6myoin* .... ¯ ,,< .' #"". 
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  On a dissout 1 zig de m1tooin. 0 et Ob8 8 d'anhydride 4'AC!- de phtmloy.-glutamiqus dans 20 MI de pyridine. En laissant re- poser pendant 4 jours à la température ambiante, on a   concentre   le   mélange   réactionnel   .ou.   vide et l'on a   dissous   le concentrat 
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 obtenu earia meoils OR01, (la'). On a effectué le traitement chro- Mtograph1que en utilisant de lucide silicique et on a obtenu liS es d'une poudre amorphe brunâtre de la-phtalo11-s1utUO'l- mitomycine C. 

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  Analyse: Calculé pour C2.8701aN5: C, 56.66. K, 4,59; X, 11,80 Trouvât 0, 55,66; H. 5,22; N, 11,01. r..'a410rpt1on ultraviolette dan do 1 "thanOl tatr repoeéaentéo à 3. figure 5, \. 0 B OB 21s L Àfµ± * 218 w /u .M. ' 86à*) ot 357 (± . 3300). 



  :r,. 8pectN 1ntra-rouge dan8 du nujol est reprisent' " la liS- 6. a le la-m6thane-auUozql-m1t01!Q'81a. 0 
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 On a dissous 1 g de mitomycine C dans 20 ml de pyridine et 
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 on a ajouté 400 mg de tri6t10Jl1n.. Tout on agitant et en 1'8t o:1,- dissant, à cette solution, on a   ajout'   goutte   à   goutte 350 mg de chlorure de méthane-sulfonyle dans 5 ml de benzène. On a poursuivi   l'agitation   pendant 20 minutée supplémentaires, on a filtré le chlorhydrate de triéthylamine précipité et on a concen- tré le filtrat. On a   dissous   le résidu pâteux obtenu dans de 
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 l'soétata d'éthyle. On a effectué le treiteaent ohrollatosraph1- que en utilisant de 1'acide silicique.

   On a développé la bande et on l'a 6luée par un mélange   t'acétone   et d'acétate d'éthyle (1:2), de façon à séparer le produit et la mitomycine C   n'ayant     pas   réagi. On a concentré le premier   éluat   et on y a ajouté de 
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 1*4ther de pétrole. On a .6par6 le précipité et on l'a 86ehd. On a obtenu 850 Ils d'une poudre uorphe pom'pre de 1a--'thane- sulfonyl-mitomycine C. 

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 Analysé: Calcula pour C16H20C4$s 0, 46959; Et 4,88; N, 11,16 "il','/ Trouvât 0, 46935; Et 5,C Nt 11,50.. 



  L'adeorpticn ultraviolette dans de l'éthanol est voprésentée à la figure 7, ¯¯llg : 
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 02"50E 215 m/u <Mx. - 22004 et 356 miu max. ' 1?43 ' Le spectre infra-rouge dans du   nujol   est représenté à la fig. 8 Exemple 5 
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 la-p-toluene-aulfoNyl-Bitomycine .,,l '      
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 On procédé de l'exegplo 4, aveo uette exuepcion que par le m8ma procédé quoi l'exemple 4, avec cette exception que l'on ' ¯ " a utilisé du chlorure diacide p-toluene-sulfonique au lieu de ¯"], chlorure de méthane-sulton7lep / /  ' ¯ analyse! Calculé pour ag224 48 C, 54,08; Hg 4,95 3 11,4? Trouvé: C, 53,85; Et 4,86; N, 11$07è ...

   L'adeorption ultraviolette dans de l'éthanol est repréaentée a. la figure   9,   
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 . %3  2216 mp (±¯ . 24000) et 3fui4 m/u (&¯ . 21000). ,     , Le   spectre   infra-rouge   dans du   aujol   est représenté à la fig. 10. 



   Exemple 6 
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 1-bydroxy-207-Uatinomîtosène 

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 On a dîssoUI3 1 8 de nitoEycin0 0 dans de l'acide chlorby- drique 0,1 N. Après avoir laissé reposer pendant 15 minutes à la température ambiante, on a   réglé   la solution pourpre rougeâtre 
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 à un pu de 9 en ajoutant de I*ammoniaque aqueuee.

   On a maintenu la   solution     dans   un réfrigérateur, on a   séparé   le précipité ob- tenu et   on   l'a lavé   avec     une   petite quantité   d'acétone.   On a ob- 
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 tenu 850 ag de 1-lqdroxy-2,7-diamînomitosène brut   On   a dissous le produit brut dans de l'acétons et on   l'a   adsorbé sur de l'acide silicique   dans   une colonneOn a   effectué   
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 le dévolopperaent en utilisant de l'acétone oosme solvant et l'on a observé   un   ohromatogramme à trois bandée.

   On a effectué   l'élu-   tion en utilisant   également   de l'acétone comme solvant et   l'on   a concentré le premier   éluat   sous   vide.   Il   a'cet   séparé des 
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 cristaux en aiguilles rouge torc6 de 2,'-dinm3noanito- séné. 



    Rendement     550   mg. 
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  Analyse! Calculé pour aâi,i4.! 4i 52#49t Et 5W'i St 17t49   Trouvé!   C,   52,35;   H, 5,20; N, 17,30. 
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  L'adsorption U1tmVi010%%8 dans de l'éthanol est représentée à la figure 11. 



  Max* 248 iiu Ç, m 19100) et 308 a/u , . 11800). 



  1* spectre infra-rouge dans du nujol est représenté à la 1 l2l 
Les activités antibactériannes et la   toxicité   des   dérivés     donnés   ci-dessus à titre d'exemple   sont   indiquées dans les ta- 
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 blemoe 1 et 2 reepoa%3àr mt. 

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 EMI11.1 
 
 EMI11.2 
 



  TàBI±KU 
 EMI11.3 
 TABLEAU 
 EMI11.4 
 .Activités ant1bactrlennes des dérivés de mitomxcine 
 EMI11.5 
 NR27 ¯¯¯1¯¯ 1##- ############ ###### ########### n CHCONB Y 0E3 - CE39- OEb - C"39- "r##j Antibiotiquos z CH37-Co- C1I!2C-CO- 0¯.0 N Ô à f3Cb   . ï###i#Ng Staphylococcus 0.39 0.195 3.12 25 bzz bzz aureus 209P ¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯.¯¯¯¯¯¯ -- ------ ---- .-..............or..- -<###. ##.... 



  1na lutea Per 0.39 0.195 3.12 6.25 1.56 1.56 1001 .L- ¯...-...-o- -----..J ¯ù¯,------ L- .¯ruz--- 13 sbtil1s 0.195" 0-M 3.12 25 25 3.12 ATCC6633 .-.vgv-- ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯.¯¯¯¯¯¯ -----.....- ... -.........- -.... T"-"--"""-""'''''' r"'''''-- 'SalmoMlla t7PI 1.56 O.:?9 25 >50 bzz 12.5 ¯¯¯¯ *Elgem"fle3meri 0.024 0.024 0.097 3.12 3.12 0.097 Za.3196 ....nô......... ¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯..¯¯ ¯--##### --r-r######- --... ---------- --- .....----------- =eà}ioPneu- 3.12 0.39 25 >50 >50 12.5 0/10 ¯¯¯ "'¯¯¯ ¯. ..-- ----------------------- 

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 EMI12.1 
 g.otcus z19 312 1.56 25 ?sud 50 25 Eschericha Coli 1.56 0.28 12.5 ] 50 50 25 8w12 Poudomonas 6.25 3.12 25 >50 > 50 50 aeruginosa 35 ¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯ ------ - ----- .¯.¯¯¯¯¯r¯. --- ¯.¯- --------. 



  :br10 cosa. 6.25 0.048 50 50 >50 1.56 
 EMI12.2 
 
<tb> 62
<tb> 
 
 EMI12.3 
 -.--.. -- ----- ------"- ----- ---W¯-¯¯..¯¯N¯¯¯- bzz1¯ :;:m6O'l 0.78 0.OS7 3.2 3.12 1.56 ov195 tuberculosis 607 -.--------.... -¯.............. "-¯"¯¯"-M¯¯"¯¯¯---- ¯¯"'11.l1li"¯¯¯"- .....--.,....--.........--v-----.................-......-------..-....- 8treptOCOCaus 0.057 0.097 1.6 6.25 3.12 1. 



  6tr#Ttoe<MCM 0.78 0.39 6.25 6.25 25 6.25 faocalle 5 .¯- ::81-19 0,?8 0.39 6.25 0.39 25 0.39 pnoumoniae 1-19 bzz n¯w¯tf#rrN¯ ww¯¯wwoww wwrw¯ wm.wrw.w¯¯ ¯¯w¯wiwwwwN¯.wa. 



  Corynobacteeux 0.097 0.024 0.76 0.78 6.25 0.78 diphtberiae 0-097 --':;24- --------;.;;--.- ----:;;-- 6625 0-78 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 1 
 EMI13.2 
 TABLEAU 2 
 EMI13.3 
 Toxicité des dérivés de m!1iomyc!ne 
 EMI13.4 
 
 EMI13.5 
 'N82.. 1g2.. ""'*" ""NHg NH2 NE2 '"*"' CH39- CH30. Ci30- , C"39- CH30- H2hT OCOIdH2 HOOC-(C1{2)2-VH-CO- ÏT"Sr---OH 
 EMI13.6 
 
<tb> Dérives
<tb> 
 
 EMI13.7 
 de CH3700- clx2c-co- 0 '00 113ç-802 83C--SQ2.- ###-NL nitomycine \ / mitomyclne ¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯ w¯¯rnws ¯w¯wwsw r..r¯snw¯ ¯¯¯¯¯ ¯¯w.w¯¯. -"--"'¯-¯±8""""-""""""---""'" 50 D50 IIg/kg 2? 2'.75 > 100 > 100 > 100 100 
 EMI13.8 
 
<tb> (souris)
<tb>

Claims

REVENDICATIONS 1) Composa chimique de formula EMI14.1 EMI14.2 (la-&o6tyl'-sd.tOBycina C).

2) Composé chimique de formule EMI14.3 EMI14.4 ' ,a.monohloro-aaxpmitonaaa 0) 3) Composa chimique de formule EMI14.5 EMI14.6 (la-phtaloyl-s1u t#ql-mi tocin. o) <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1 4) OoapGI' o1lJ.a1q- 4e tor=lê EMI15.2 EMI15.3 (la-.ul:tol-m1 to1Q'Cu. 0) où R est un membre choisi parmi le groupe comprenant le@ radi- caux alcoyles et aryles.

5) Composé chimique de formule EMI15.4 EMI15.5 1-mthaa:-SVC.inl-m3tdm"VCirii C) 6) OOmp08' chîzdque de tél'lW18 EMI15.6 EMI15.7 (l&-p-toluè-n1tol-m1t01q'C1ne c). <Desc/Clms Page number 16>

7) composé chimique de formule EMI16.1 EMI16.2 (1dror-2,-dinminoaitoino) 8) Procédé en vue de 81At'1..1' le aomposi de formule EMI16.3 EMI16.4 caractiried ¯en ce qu'on fait 1"8111' au moins un des produit* 0 - . prenant le chlorure dacétyle et 1'e*dSde acétique, avec de la mitomycine C.

9) Procède en vue de synthétiser la composé de formule EMI16.5 EMI16.6 (la -ohlo:z:o-ac't71-m1tozqos.a. ' <Desc/Clms Page number 17> caractérisé en ce qu'on fait r6agir au moins un des produits EMI17.1 comprenant le chlorure de Mnochloro-acétyle et l'anhydride d'aoide l1onoohloroa.c6t1qut. aV'6 40 la mito1ne O.

, ¯, , ',,., 10) Procédé en vuo de synthétiser le composé de formule EMI17.2 EMI17.3 (la-phbaloyl-glutanyl-nitonyoine C) caractérisé en ce qu'on fait réagir au moins un des produite comprenant le chlorure d'acide phtaloyl-glutamique et l'anhydride EMI17.4 d'acide phtalo9l..giutamique, avec de la mitomycine 06 11) Procédé en vue de synthétiser le composé de formule EMI17.5 EMI17.6 (la'-aulfonyl-mitomyoine C) où R est un radical choisi parmi les radicaux alcoyles et aryles, caractérisé en ce qu'en fait réagir au moins un membre choisi parmi le croupe comprenant les chlorurée d'acides alcoyl- et EMI17.7 aryl'-sulfoniquaa et les *Abolrides d'acides altoyl- et aryl- :

tulfoniquea, avec'de ltoayciae C T <Desc/Clms Page number 18> 12) Procéda.en vue de synthétiser le composé de formule EMI18.1 EMI18.2 ( la-méthane-suif onyl-attCoNyoine 0) caractérise en ce qu'on fait réagir au moins un des produits EMI18.3 comprenant le chlorure et l'anhydride d'acide l1éthant-su1:tozüqul. avec de la mitomycine C.

13) Procède en vue de synthétiser le compsé de formule EMI18.4 EMI18.5 (la-para-toluéne-sùlfonyl-mitomycme 0) in-para-tolu&ne-sultot,yl-mitomycins caractérisé en ce qu'on fait réagir au moine un des produite oom- EMI18.6 prenant le chlorure et l'anhydride d'acide -m-toluène-safonique, aooo do la nitonycme 0.

14) Procédé en vue de synthétiser le compote de formule <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1 EMI19.2 1"iâsQ,'y7-di.emiacrmitoene), . caraot'r1.' en ce qu'on fait réagir un aoide avec de la m1tOlÇ'- ; 'oinw.C.''..'". ..'"'.. ...

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