BE656016A

BE656016A -

Info

Publication number: BE656016A
Authority: BE
Priority date: 1963-11-28
Filing date: 1964-11-20
Publication date: 1965-03-16

Description


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  Procédé de préparation de pyrazolobenz1m1dazol.. 



  L'invention se rapporte à un procède de préparation de 
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 pyrazolobonzimidazola de formule générale 1 
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 Dans cette formule les R représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant   1 à 4   atomes de carbone et les R' un atome d'hydrogène, un groupe   alcoyle   ayant 1 è 4   atomes   de carbone ou un reste aryle, X et T peuvent être   identiquee   ou différents et représentent de l'hydrogène, des groupes alcoyle 

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 ayant 1 à 4 atomes de carbone, de* groupes alooxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, de l'halogène, des groupes tr1fluorom4tblo, nitro, amino, oarboxy, oarbalooxy, carboxamido ou aultonamido. 
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 Pour la préparation des produite du procède on part de.

   
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 2-hydrazino-bonzimidacole de formule générale s 
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 ua l'on fait réagir avée don composée 193-dicarbonylée de formule générale 1 
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 ou des dérivas fonctionnels de ces composée 1,3diaaarbon,yléeo En tant que 2-hydrazino-benzimidazolo convenables on citera par exemple 1 2-hy.drazino-benzimidazol, 1-méthyl-2-hydroatino-bontimidazolp 
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 2-hydrazino-5-néthyl-benzinidaiol, 2-hydratino-5-ohloro-bonsimii 
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 ducolp 2-hydrazino-5-nitro-bonzinidaol et 2-hydrazino-5- méthoxy-benz1midazol. 



  Comme composés 1,$-dioarbonyléo libres réactifs on men- tionnera l'acétylacétonet la propionylaoétone, la butyrylacé- tons, la 3-méthyl-pentane dione-(l,4) et la 3phényl-pentane 
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 dione-(2,4). 
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  Des dérives fonctionnels de ces composés 1,$-dioarbonylés sont par exemple les tétra-aoétals de malonodialdéhyde, de mema que le bis-diéthylacétal de malonodialdébyde et le l,l,'-tr1- mêthoxy-3-éthoxy-propane ainsi que le diméthylaoétal de (3 - oétobutyraldéhyde. Par dérivés de oompoeés 193-dicarbonyléo on doit entendre également les dérivés des formes énoliquee de 
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 composés 1,3-dicarbonylés à la condition que, dans la mise en 
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 oeuvre procédé conforme à l'invention, ils se comportent 
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 comme les composés libres. 

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  Comme tels on mentionnera par exemple s la f3-chloro- / orotonaldéhydo, les (:3-chloroTinyl-alCOYle6tonel et le sel d'Arnold , (CH;)2N-ORaCH-OH.iccn,>2 ci- Les hydrazino-benz1midazols sont de préférence nis À réagir en solution aqueuse d'un acide minéral dans l'intervalle de température compris entre la température ordinaire et 100 C 
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 .avec les composés 193-dicarbonylée ou leurs dérivés. Ici le plus souvent la cyclisation en pyrazolobeuz1midazols ne fait aveo une très grande facilité. Lorsque les produits du   procède   n'ont pas un caractère basique ou seulement un caractère fai- blement basique, ils se présentent ordinairement sous forme de composés solides Insolubles.

   Dans d'autres cas ils se séparent sous forme de sels d'acides minéraux ou, pour autant   qu'il*   soient aisément solubles, on peut obtenir les bases libres par 
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 aloalïnioation, Eventuellement les pyrazolobenzimidazole sont méthylés 
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 sur l'atome Nl avec des agents de m4thylation comme l'iodure de méthyle ou le sulfate de   diméthyle.   Les groupes présente dans le noyau benzénique des pyrazolobenzimidazols peuvent être modifiés ultérieurement; par exemple on peut réduire les groupes nitrés en groupes aminés ou saponifier les groupes   carbalcoxy   ou oarboxamido en groupes carboxyle. 



   Les produits du procédé sont des produits pharmaceutiques vétérinaires précieux et servent à combattre les vers de l'es- tomao et de l'intestin chez les animaux de grande taille. 



  Exemple 1. 
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  On réunit tout en agitant 3,5 litres d'eau, 372 g d'aoide 

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 sulfurique concentré et 560 g (3,8 moles) de 2-hydraz3ao  benzimidazol. On introduit goutte à goutte a 40-50"C 'i50 g de 1,1,5-triméthoxy-5-é%hoxy-propùne. Les cristaux entrent en solution. On agite ensuite pendant 1 heure à 80 C, on laisse refroidir et on filtre avec succion la matière déposée. On agite le résidu avec de l'eau, on neutralise avec de la Boude caustique et on isole le produit solide (I). 



   On neutralise également le filtrat avec de la soude   oaus.   tique et on filtre avec succion le produit (II) qui précipite. 



   On réunit I et II et on recristallise   à   partir d'éthanol. 
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  On obtient 495 g de 2(ll)-pyrazolobenziraidazol de point de fusion 234 C. 



  Exemple¯2. 
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  À partir de 2-hydrazino-5-né%hyl-benzimidazol on obtient comme à l'exemple ^1 le 5-mé%hél-2(1')-pyrazolo-benzimidazol, Il.?. 194*0 (après recristallîsation à partir d'un mélange   alcool/eau).   



  Exemple 3. 



    @   
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A 37 g de 2-hydrazinobenzimidazol dans 200 om3 d'eau on ajoute 25 om3 d'acide sulfurique. On y ajoute lentement du'' 
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 diméthylacétal de (3-cétobutyralddhyde et l'on chauffe pendant 1 heure à 80 0. Après filtration aveo succion on recrietal11ee le 2-(lt)-31'm'éthylpyrazolobenzimidazol à partir d'alcool par addition d'une solution de carbonate de sodium. P.F. 218 0. 

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 Exeocle 4. 
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  A une solution de 1,782 g (0,01 mole) de 2-hydraEino-5- methoxy-bonziaidezol dans 22 cals d'acide chlorhydrique normal on ajoute à 40-45'C en une foie 2,136 g (0#012 mois) de 1,1,3- trisdthoxy-3-thoxy-prapane et l'on chauffe le mélange devenu homogène pendant 1 1/2 heures à 8000  Enculte on clarifie 
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 encore 4 chaud avec du charbon actif et on latent cristalliser 
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 à 000* Le chlorhydrate de 5-a6thoxy-2(1')-pyrazolobanziaidaiol précipité cet filtré avec aucolong lavé avec du SOI normal refroidi k la glaco et recristallisai à partir du meae oolvont. On ache en exsiocatour à vide tout d'abord sur du chlorure de 
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 calcium et de la coude caustique et finalement sur du pentoxyde' de phosphore.

   Le composé et décompose à 250-251*0 et il *et coluble dans l'eau à la température ambiante* Rendement t 195 si Exop2le -50 
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 On dissout 1,782 g (0,01 mole) de 2-hydraEino'-5-aethoxy- j benzimidazol dans 22 c3 d'acide chlorhydrique normal, on sajou- te à 40-4500 en une fois 1,2' um3 (0,012 sole) dtac't11aoitone et l'on chauffe pendant ? heures à 60'0. Le précipite depoxe est le chlorhydrate du impose désiré; on l'1eole à 0009 on le lave avec du n-HOl à 090 et on le reoriotallise à partir de B01 0,5 n avec addition de charbon actif. Pour la conversion en la base libre on met le sel de HCl en suspension dans de l'eau et on alcalinise avec une solution de carbonate de sodi- um. On filtre avec succion le produit insoluble dans l'eau, 

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 on le lave et le reoriatalli.. partir d'alcool.

   Le point de fusion du 5-tadthox-2-(1' - ,5'-diadthlprxaolobenaim.dsol est de 1,&-lfi6 et il ne se modifie plus par une nouvelle rcoriutall18atlon. Rendement 1,6 g. 



  Exemple 6. 
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  On dissout 91,25 g (0,5 mole) de 2-hydra mo-5-ohloPO- bcnz1mld.ol dans 1,1 litres d'acide chlorhydrique normal, on ajoute à 40-45'C en une fois 106,8 g (0,6 mole) de 1#le3-tri. méthoxy-3-athoxy-propane et l'on chauffe pendant 1,5 heures à 80 C. ?au après le commencement du chauffage il se forme un   précipité   que   l'on   filtre avec succion   après     refroidissement   et lave à l'eau. Le produit brut séché à l'air   (116   g) est dissous à chaud dans 580 cm3 de méthanol; on clarifie avec du charbon actif et on y ajoute avec précaution 580 cm3 d'eau 
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 chaude. Le 5-ohloro-2-(11)-pyrazolobentimidazol pur précipite rapidement; on l'isole à 0 C et on le lave avec un mélange   méthanol-eau     (1:2)   refroidi.

   Après séchage à 100 C on obtient 
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 92,P 6 de produit fondant à 198-199.0. 



  Exemple 7. 
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  On dissout 91,25 g (0,5 mole) de 2"hydrazino-5-3hlorobenzimidazol dans 1,1 litres d'acide chlorhydrique normal et on ajoute à 40-4500 en une fois 61,5 cm3 (0,6 mole) d f'.Loétl1ao'- tone. Après déclin de la réaotion on chauffe encore pendant 
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 1 1/2 heures à 8090* On filtre avec succion à ±roid le 5-chlo- ro-2-(' j-3,5-diméthylpyrazolobenximidaol dipos6j on la 

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 lave à l'eau et on le fait sécher. Pour la purification   on   fait cristalliser le   composé   brut (130,8 g) à partir de 15 fois la quantité d'alcool à 80%, on sèche à 100 C jusqu'à poids constant et l'on obtient 109 g de produit pur fondant à    162-164*0.   



  Exemple 8, 
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On dissout 96,5 g (0,5 mole) de 2-hydrazino-5-nitro- benzimidazol dans 1,1 litres d'acide chlorhydrique normal et on ajoute goutte à goutte à 35-40 C en l'espace d'une heure 97,9 g (0,55 mole) de 1,1,3-triméthoxy-3-éthoxy-propane. On obtient un précipité jaune poisseux. On chauffe pendant 3 heu- res à 90-95 C et ainsi il devient uniformément solide et aug- mente. Pour pouvoir mieux agiter on ajoute en l'espace de 3 heures encore 500 cm3 d'eau. On filtre avec succion à froid, on lave à l'eau et on sèche   à   100 C jusqu'à poids constant; on obtient 110 g de produit brut fondant à 253-254 C. Par re- cristallisation à partir de 23 fois la quantité de n-butanol avec addition de charbon actif, on obtient 91 g de 5-nitro-2-   (l')-pyrazolobenzimidazol   pur fondant à   255-256 0.   



  Exemple 9, 
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On dissout 96,5 g (0,5 mole) de 2-hydrazino-5-nitro- benzimidazol dans 1,1 litres d'acide chlorhydrique normal et   l'on   introduit goutte à goutte en 40 minutes 60 g (0,6 mole) d'acéthylacétone. Peu après le début de l'essai on obtient un précipité jaune et la température s'élève à 35 C. Quand   l'addi-   

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 tion goutta à goutte est terminée, on chauffe pendant encore 2 heures à 80-90 C. On filtre à froid avec   succion,   on lave à l'eau et on sèche à 100 C jusqu'à poids constant 1 on obtient 
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 122 g de produit brut fondant â'-237-24000.

   Pour lapuritiaa-      tion on fait cristalliser   à   partir de 8 fois la quantité d'acide acétique glacial et on sèche le produit jaune à gros grains à   100*0   jusqu'à élimination complète de l'acide acétique 
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 glacial en cristaux. On obtient 116,5 g de 5-nitro-2-(I.. 3fp5l-dimdthylpyrazolobenzimidazol pur fondant à 240-242'0,   Exemple   10. 
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 A une solution de 81,0 g (0,5 mole) de 1-méthyl-2-hydra- zino-benzimidazol dans 450 cm3 d'acide chlorhydrique contenant   1,1   moles de HC1 on ajoute goutte   à   goutte à 35-40 C en 1 1/2 
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 heures 97,9 g (0,55 mole) de 1,1,3-triméthoxy-3-éthoxyrwpropane. 



  On obtient un mélange pâteux que l'on   chauffe   pendant 1 heure à 90-95 C et l'on a ainsi de nouveau une solution. Après refroi.   dissement   on clarifie avec du charbon actif, on précipite le composé désiré avec de l'ammoniaque dilué, on filtre avec succion et on laisse sécher. Pour la purification on recristal- lise le produit brut (79,7 g) à partir d'essence légère avec addition de charbon actif (refroidissement   à   -20 C). On obtient 
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 67,7 g de 1-méthyl-2-(11)-pyrazolobenzimidazol purp point de fusion 84-86 C.

Claims

EMI9.1 h 3 V % Y b I O à T 1 0 Y .

Procédé de pr'paration de prazolobenzim1dasol., camot4 rial en ce qu'en fait réagir des 2-hydrazinob*n imiàaxol* ào eormule orale EMI9.2 EMI9.3 dan3 laquelle X et T repràutntent de l'hydrogène, des group** alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone,, des groupe. aloozy oyaa 1 à 4 atomes de carbone, de l'halogène, des Eroupen tr1tuo m6thyle, n1 tro, aminc, carbalcoxy, carboxy, oarboX8JÚ40 ou sulfoEjBido et R de Ilbydro6ène ou des eroupas alcoyle ayant 1 à 4 atomes de oarbone, avec des compo 4* 1#3-dîoarb=114e de formule eénral.: - C - CH - 0 .

0 ' dans laquelle R a le signifioation donnée plue haut et R' représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant 1 à 4 t" , mec de carbone ou un groupe aryle,, ou avec des composée qui réagissent comme ces composée l,'-d1oarbon1'., en et qu'on alcoyle éventuellement l'atome Il et réduit ou .aon1t1' éven- tuellement les groupes nitro, carbaloozy ou oarb0xam140 pré- EMI9.4 sente.